كيفية إدارة مرض الكلى المزمن؟

الاتصال: أودري هوaudrey.hu@wecistanche.com

ليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز العدلات (NGAL) وتطور مرض الكلى المزمن

دافيد بولينيانو ، أنطونيو لاكوانيتي ، جوزيبي كوبولينو ، فالنتينا دوناتو ، سوزانا كامبو ، ماريا روزاريا فازيو ، جياكومو نيقوسيا ، وميشيل بويمي

الملخص

الخلفية والأهداف: فشل كلوي مزمنافترضت (CKD) مؤخرًا نسبة الوباء ، لتصبح سببًا ناشئًا مزعجًا للمرض ، خاصة إذا تقدم إلى المرحلة النهائية (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). يهدف المؤلفون إلى تقييم ما إذا كان الليبوكسين المرتبط بالجيلاتينيز (NGAL) ، وهو علامة بيولوجية جديدة محددة لإصابة الكلى الحادة ، يمكن أن يتنبأ بتطور CKD (فشل كلوي مزمن). التصميم والإعداد والمشاركين والقياسات:تم تقييم مستويات NGAL المصلية والبولية ، جنبًا إلى جنب مع سلسلة من عوامل التقدم المفترضة ، في مجموعة من 96 مريضًا (متوسط ​​العمر: 57 ± 16 عامًا) متأثرين بمرض الكلى المزمن غير الطرفي (فشل كلوي مزمن) (معدل eGFR أكبر من أو يساوي 15 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع من المسببات المختلفة. تطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)، الذي تم تقييمه على أنه مضاعفة الكرياتينين الأساسي في الدم و / أو بداية الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، تم تقييمه أثناء المتابعة.نتائج:في الأساس ، كان كل من NGAL المصل والبول عكسيًا ومستقلًا ومرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بـ eGFR. بعد متابعة متوسط ​​18.5 شهرًا (النطاق 1.01 إلى 20) ، وصل 31 مريضًا (32 بالمائة) إلى نقطة النهاية المركبة. في الأساس ، كان هؤلاء المرضى أكبر سناً بشكل ملحوظ وأظهروا زيادة في الكرياتينين في الدم ، ومنتج فوسفات الكالسيوم ، والبروتين التفاعلي C ، والفيبرينوجين ، والبيلة البروتينية اليومية ، ومستويات NGAL ، في حين كانت قيم eGFR أقل بكثير. أظهر المتغير أحادي المتغير متبوعًا بتحليل انحدار الخطر النسبي متعدد المتغيرات Cox أن NGAL البولي و sNGAL توقع CKD (فشل كلوي مزمن) التقدم بشكل مستقل عن عوامل الإرباك المحتملة الأخرى ، بما في ذلك معدل الترشيح الكبيبي والعمر.استنتاج:في مرضى الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)يعكس NGAL عن كثب كيان القصور الكلوي ويمثل علامة مخاطر قوية ومستقلة لتطور CKD (فشل كلوي مزمن).

مستخلص القسطرة والكيستانش: علاج أمراض الكلى

مقدمة

مهما كانت العملية المرضية الأولية ، فإن معدل تدهور وظائف الكلى يتأثر بصرامة بالعديد من المكونات الثانوية. ومع ذلك ، على الرغم من أن ارتفاع ضغط الدم ، والبيلة البروتينية ، وفرط شحميات الدم ، والالتهابات تمثل بعض عوامل الخطر المهمة القابلة للتعديل ، فإن هذه العناصر في حد ذاتها ليست كافية لتفسير النتائج الكلوية بشكل صحيح في المرضى المصابين بـفشل كلوي مزمن(كد) (1،2).

أشارت الملاحظات الأخيرة إلى الدور الحاسم للنبيبات الكلوية في نشأة وتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)؛ بصرف النظر عن المرض الأساسي والوجود النهائي لظروف ضارة متراكبة ، تتلاقى الآليات المسببة للأمراض التي تسبب التدمير الكلوي التدريجي في مسار نبيبي خلالي مشترك يتميز بضمور أنبوبي ونقص الأكسجة ، وإصابة الشعيرات الدموية حول الأنبوب ، والتليف الخلالي ، مما يفسر في النهاية التطور الذي لا رجعة فيه إلى التبول الطرفي. (3) وفقًا لوجهة النظر هذه ، من المقبول الآن على نطاق واسع في بعض CKD (فشل كلوي مزمن)ترتبط الأمراض المصاحبة ، مثل اعتلال الكلية السكري ، ومعدل التدهور في وظائف الكلى ، والنتيجة الكلوية الكلية على المدى الطويل ، بشكل أكثر دقة بدرجة ضعف الأنبوب الخلالي الكلوي مقارنة بشدة الآفات الكبيبية. في الواقع ، تم الإبلاغ عن مشاركة العديد من البروتينات الأنبوبية بشكل صارم في التسبب التجريبي للضرر الأنبوبي وتطوره إلى التليف النهائي ، مما يؤدي إلى التبول في الدم (4). لا تقل أهمية ، كما وصفها العديد من المؤلفين ، أن العديد من هذه العوامل ، مثل البروتين الرابط للأحماض الدهنية من نوع الناقل الخلوي للكبد (L-FABP) والبطين الداخلي -1 و -2 الغلوبولين الصغير و N - الأسيتيل - - الجلوكوزامينيداز (NAG) يمكن أن يكتسب تأثيرًا سريريًا مهمًا إذا تم اعتباره منبئات لشدة وتطور CKD معين (فشل كلوي مزمن)ذات الصلة (5-7).

في دراسة حديثة (8) ، أشرنا إلى أن الأشخاص الذين يعانون من اعتلال الكلية الغشائي وضعف وظائف الكلى أظهروا زيادة كبيرة في مستويات خط الأساس من الليبوكالين المرتبط بالجيلاتي-الناز (NGAL) ، وهو بروتين صغير 25- كيلو دالتون يتم إطلاقه بشكل كبير من الكلى. الخلايا الأنبوبية بعد محفزات إصابة مختلفة. علاوة على ذلك ، أظهر الأشخاص الذين لديهم خط أساس أعلى من NGAL زيادة كبيرة في خطر تفاقم وظائف الكلى المتبقية في غضون سنة واحدة مقارنة مع أولئك الذين لديهم قيم NGAL الأساسية المنخفضة. يُعزى هذا إلى NGAL قيمة تنبؤية مثيرة للاهتمام ، على الرغم من اقتصارها على مجموعة صغيرة ومتجانسة من المرضى. بدءًا من هذه الافتراضات ، كان الهدف الرئيسي من الدراسة المستقبلية الحالية ، على العكس من ذلك ، فحص القيمة التنبؤية النهائية لمصل الدم وقياس NGAL البولي لتطور CKD (فشل كلوي مزمن)في مجموعة أوسع من المرضى غير المتقدمينفشل كلوي مزمنمن المسببات المختلفة.

المواد والأساليب

المرضى وبيانات خط الأساس

قمنا بفحص 96 مريضًا أوروبيًا من البيض بدرجات متفاوتة من القصور الكلوي المشار إليهم بمرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)العيادة الخارجية لقسم الطب الباطني في مستشفى جامعة ميسينا من يناير إلى مارس 2006. تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المحلية ، وقدم جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة. كانت معايير الاشتمال وجود CKD (فشل كلوي مزمن)من 2 إلى 4 وفقًا لتصنيف مؤسسة الكلى الوطنية ووظيفة الكلى المستقرة ، والتي تُعرّف على أنها عدم وجود أي مضاعفة مؤقتة أو دائمة في مستويات الكرياتينين في الدم لمدة 5 أشهر على الأقل قبل بدء الدراسة.

لتقليل عوامل الخلط المحتملة ، المرضى الذين يعانون من الكرياتينين في الدم أعلى من 6 ملغ / ديسيلتر و / أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3.5 جم / د) ، حالات التهابية ؛ تغييرات في عدد الكريات البيض أو الصيغة ؛ واستبعد العلاج بالستيرويدات أو مثبطات المناعة من الدراسة. كد (فشل كلوي مزمن) كان نتيجة التهاب كبيبات الكلى المؤكدة بالخزعة في 25 مريضًا (26 بالمائة) ، اعتلال الكلية السكري في 19 (20 بالمائة) ، تعدد الكيسات الجسديةمرض كلويفي 25 (26 بالمائة) ، أنواع أخرى منمرض كلويفي 21 (22 بالمائة) ، وغير معروف في الستة المتبقية. تم تسجيل تاريخ المرضى بعناية من خلال المقابلة والتأكد من خلال التحقق من سجلات المرضى ، وكذلك تسجيل وصفات الأدوية. تم إجراء الفحص السريري ، بما في ذلك تقييم مؤشر كتلة الجسم ونسبة الجلوكوز في الدم. تم قياس BP ثلاث مرات ، وتم النظر في متوسط ​​القيمة لتحليل البيانات.

القياسات المعملية

تم أخذ عينات الدم في الصباح قبل تناول أي طعام ، كما تم جمع عينة البول الثانية في اليوم. تم قياس المعلمات الكيميائية الحيوية الشائعة ، بما في ذلك اليوريا والكرياتينين وحمض البوليك ودهون المصل والشوارد والألبومين والهيموغلوبين والبيلة البروتينية والفيبرينوجين والبروتين التفاعلي سي (CRP) عند خط الأساس في جميع المرضى ، وفقًا للطرق القياسية في المختبر السريري الروتيني تم تقييم eGFR باستخدام صيغة تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى ، المعادلة 7 ، المشتقة من Levey et al. (9). تم وضع المزيد من عينات الدم على الفور في أنابيب مفرغة مبردة تحتوي على إيثيلين ديامينيتراسيتات البوتاسيوم ، وتم فصل البلازما على الفور في جهاز طرد مركزي مبرد. ثم تم تخزين العينات في -80 درجة مئوية حتى فحصها. تم خلط عشرة مليلتر من البول الطازج مع 1 مل من 1 0 ملي مولار من محلول تريس ، الرقم الهيدروجيني 8.6 ، مع 0. 05 بالمائة توين 20 و 0.01 بالمائة NaN3 تحتوي على مثبطات الأنزيم البروتيني (10 ملي بنزاميدين ، 10 ملي مولار حمض أمينوكابرويك ، 20 ملي إيثيلين ديامين تتراسيتات ، وأبروتينين). تم طرد هذا الخليط عند 3000 دورة في الدقيقة لمدة 8 دقائق وتخزينه عند درجة -80 حتى يعاير.

تم قياس NGAL في الدم والبول باستخدام مجموعة ELISA المتاحة تجاريًا (Antibody Shop ، Gentofte ، الدنمارك) ، وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة. تم تخفيف جميع العينات في كثير من الأحيان للحصول على تركيز للكثافة المثلى وفقًا لتعليمات مجموعة ELISA. كانت معاملات التباين (وفترات الثقة 95 بالمائة [CIs]) لمقايسات NGAL في الدم والبول 3. 0 بالمائة (1.2 إلى 4. 0) و 2.1 بالمائة (1.3 إلى 4. 0) ، على التوالي ، للاختلاف داخل المقايسة ، و 8.2 بالمائة (2.2 إلى 11.2) و 9.1 بالمائة (6.8 إلى 18.1) للمقايسة البينية الاختلاف. تم قياس التفاعلات الأنزيمية في مقياس ضوئي تلقائي للصفيحة الدقيقة. تم إجراء جميع القياسات بطريقة ثلاثية ومعمية. تم التعبير عن مستويات NGAL بالنانوجرام لكل مليلتر ؛ تم قياس NGAL أيضًا في مجموعة صغيرة من 14 شخصًا يتمتعون بصحة جيدة مع كرياتينين مصل طبيعي ، متطابق جيدًا مع CKD (فشل كلوي مزمن)المرضى من حيث العمر والجنس و BP (انظر الجدول 1).

النتائج المحتملة لواجهة المستخدم والنتيجة الكلوية

بعد التقييمات الأساسية ، تمت متابعة المرضى مستقبليًا حتى نهاية فترة المراقبة أو الوصول إلى نقطة نهاية الدراسة الأولية. تم تعريف هذا الأخير من خلال النتيجة المشتركة لمضاعفة الكرياتينين الأساسي في المصل ، وهو مؤشر بديل مقبول لمنحدر GFR (10) ، و / أو بداية مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). تم الاتصال بالمرضى شخصيًا في حالة فقدهم أي موعد وفي تاريخ انتهاء الدراسة ، لتجنب الخسارة النهائية أثناء المتابعة.

تحاليل احصائية

تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام NCSS لنظام التشغيل Windows (الإصدار 4. 0) ، وبرنامج MedCalc (الإصدار 8. 0) ، وحزمة GraphPad Prism (الإصدار 4. 0). تم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​± SD أو متوسط ​​(نطاق) أو نسبة تكرار ، حسب الاقتضاء. تم تحديد الاختلافات بين المجموعات من خلال اختبار t غير المقيد للقيم الموزعة بشكل طبيعي وتحليل Kruskal-Wallis متبوعًا باختبار Dunn للقيم اللامعلمية. تمت مقارنة القيم ثنائية التفرع باستخدام اختبار X. تم استخدام معاملات ارتباط بيرسون أو سبيرمان حسب الاقتضاء لاختبار الارتباطات بين eGFR والمتغيرات الأخرى. قبل اختبار الارتباطات ، تم تحويل جميع القيم غير الموزعة بشكل طبيعي إلى توزيعات عادية تقريبية بشكل أفضل. تم استبعاد Vari-ables المدمجة في تعديل النظام الغذائي في صيغة أمراض الكلى (9) من التحليل. تم استخدام تحليل خصائص تشغيل جهاز الاستقبال (ROC) لحساب المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) لـ NGAL و eGFR ولإيجاد أفضل قيم قطع NGAL لتحديد التقدم إلى نقطة النهاية الكلوية. تم إنشاء منحنيات Kaplan-Meier لتقييم بقاء الكلى في موضوعات ذات قيم NGAL في المصل والبول أعلى وأسفل مستويات القطع المثلى المشتقة من ROC. تم حساب تقديرات المخاطر المعدلة لنقطة نهاية التقدم باستخدام المتغير أحادي المتغير متبوعًا بتحليل انحدار الخطر النسبي متعدد المتغيرات كوكس. أشار التحليل البياني الاستكشافي واختبار الانتهاكات المحددة إلى عدم الخروج عن افتراض المخاطر النسبية. تم اعتبار جميع النتائج مهمة إذا كان P.<>

الجدول 1. البيانات الديموغرافية الأساسية والقياسية الجسدية والسريرية والمختبرية لمجتمع الدراسة

نتائج

خصائص المرضى الأساسية

تم تلخيص الخصائص الأساسية الرئيسية لمجموعة الدراسة في الجدول 1. كان متوسط ​​عمر المرضى 57 ± 16 عامًا وكان نصفهم بالضبط (ن=48) من الذكور. واحد وعشرون مريضا (22 في المئة) يعانون من مرض السكري. كان متوسط ​​الكرياتينين في الدم 2.83 ± 1.37 مجم / ديسيلتر ، بمتوسط ​​GFR يقدر بـ 41.8 ± 19.1 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع المدى 16.2 إلى 80.5）. كانت مستويات NGAL في الدم أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بتلك التي تم قياسها في الضوابط الصحية (515.4 [58. 9-1405. 5] مقابل 35.4 [18.9 إلى 46.5] نانوغرام / مل ، P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

ارتباطات تقدير معدل الترشيح الكبيبي (GFR)

في التحليل أحادي المتغير ، وجد أن معدل الترشيح الكبيبي المقدر يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالهيموجلوبين (R =0. 24، P =0. 02) ، بينما تم إثبات الارتباطات المعنوية العكسية باستخدام الفيبرينوجين (R=-0 .23 ، P=0. 03) ، منتج فوسفات الكالسيوم (R =-0. 26 ، P=0. 01) ، ضغط الدم الانقباضي (R=-0. 26، P=0. 02) ، وبشكل وثيق جدًا مع uNGAL (R =-0. 41، P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0 06). استخدام eGFR كمتغير تابع في نموذج الانحدار المتعدد بما في ذلك جميع الارتباطات أحادية المتغير التي تم الإبلاغ عنها سابقًا ، فقط الارتباطات مع مصل NGAL (sNGAL) (=-0. 31 ، P =0 .005) ، NGAL البولي (uNGAL) (=-0. 27 ، P=0. 01) والفايبرينوجين (= -0. 22 ، P=0. 003) هام. من الجدير بالملاحظة أن هذا النموذج أوضح حوالي 34 بالمائة من التباين الكلي لـ eGFR. يقدم الجدول 2 سيرة ذاتية لهذه التقارير.

الجدول 2. تحليل الانحدار أحادي المتغير ومتعدد من GFR المقدرة في الأساس

الشكل 1. الارتباطات الإحصائية الأساسية أحادية المتغير (معامل بيرسون) لتقدير GFR (صيغة MDRD).

تم إثبات وجود ارتباطات كبيرة مع الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز المرتبط بالمصل (A) ،

NGAL البولي (uNGAL) (B) ، ضغط الدم الانقباضي (C) ، الهيموغلوبين (D) ، الفيبرينوجين (E) ، و

منتج فوسفات الكالسيوم (F). تم العثور على sNGAL و uNGAL ليكونا أفضل ارتباطات eGFR بين جميع هذه المتغيرات.

نقطة نهاية التقدم خلال فترة المتابعة

خلال فترة المراقبة (متوسط ​​المتابعة 18.5 شهرًا ؛ النطاق 1.01 إلى 20) ، وصل 31 مريضًا (32 بالمائة) إلى نقطة النهاية الكلوية المركبة. على وجه الخصوص ، ضاعف 24 مريضًا مستويات الكرياتينين الأساسية ، بينما عانى سبعة مرضى من تدهور شديد في وظائف الكلى ، الأمر الذي تطلب علاجًا دياليًا قريبًا (الشكل 2) ؛ لم يختلف هؤلاء المرضى الأخيرون عن مرضى التطور الآخرين فيما يتعلق بالمعايير السريرية والمخبرية الأساسية الأساسية. لم يشهد أي من مرضى التطور انحدار كرياتينين المصل إلى قيم خط الأساس خلال فترة المراقبة. استبعد هذا احتمال تفسير ظهور إصابة الكلى الحادة (AKI) خطأً على أنه مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)تقدم.

الـ 65 مريضًا الباقون (68 بالمائة) الذين لم يعانوا من تطور في مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)أكملت فترة المراقبة بأكملها (20 شهرًا). في الأساس ، كان الأشخاص المتقدمون في التطور أكبر سناً بشكل ملحوظ وأظهروا زيادة في مستويات الكرياتينين في الدم وفوسفات المصل ، بالإضافة إلى منتج فوسفات الكالسيوم ، والبروتين التفاعلي C ، والفيبرينوجين ، والبروتينية اليومية. كما هو متوقع ، أظهروا أيضًا قيمًا أقل لـ eGFR. على النقيض من ذلك ، لم يلاحظ أي اختلاف بالنسبة للجنس والمعلمات الغذائية البديلة (ألبومين المصل ومؤشر كتلة الجسم أو دهون المصل (الدهون الثلاثية والكوليسترول) و BP. يعرض الجدول 1 البيانات الرئيسية والاختلافات الإحصائية بين المرضى الذين يعانون من تطور مرض الكلى المزمن أو بدونه أثناء المتابعة- فوق.

الشكل 2. الانخفاض الخطي لـ 1 / كرياتينين (مجم / ديسيلتر) في المرضى الذين عانوا من تطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)خلال فترة المتابعة.

NGAL وتطور CKD (فشل كلوي مزمن)

قدمت الموضوعات التقدمية زيادة كبيرة في قيم sNGAL و uNGAL في الأساس مقارنة مع nonprogressors. أظهر تحليل ROC قيمة AUC لـ eGFR و sNGAL و uNGAL لـ {{0}. 64 (95 بالمائة CI ، 0. 53 إلى 0. 73) ، {{1 { {12}}}}. 7 0 (95 بالمائة CI ، 0. 6 0 to0.79) ، و 0.78 (95 بالمائة CI ، 0.68 إلى 0.85) على التوالي. كانت كل من منطقتي sNGAL و uNGAL مختلفة إحصائيًا فيما يتعلق بتلك الخاصة بـ eGFR (P=0. 03). على العكس من ذلك ، كان الفرق بين منطقتي NGAL غير مهم (P =0. 25). بالنسبة إلى sNGAL ، وجد أن أفضل مستوى قطع هو 435 نانوغرام / مل (الحساسية 83.9 في المائة ، الخصوصية 53.8 في المائة) ، في حين أن UNGAL كان 231 نانوغرام / مل (الحساسية 80.6 في المائة ، الخصوصية 73.8 في المائة). يوضح الشكل 3 تقارير من تحليل ROC.

الشكل 3.منحنيات خصائص تشغيل جهاز الاستقبال لـ eGFR ، و lipocalin المرتبط بالجيلاتينيز (sNGAL) ، و NGAL البولي (uNGAL) مع الأخذ في الاعتبار تطور CKD (فشل كلوي مزمن)كمتغير حالة.

كانت المنطقة الواقعة تحت المنحنى لـ eGFR و sNGAL و uNGAL {{0}}. 64 (95 بالمائة CI ، 0. 53 إلى 0. 73) ، {{1 { {12}}}}. 7 0 (95 بالمائة CI ، 0. 6 0 إلى 0.79) ، و 0.78 (95 بالمائة CI ، 0.68 إلى 0.85) على التوالي.

كانت كل من منطقتي sNGAL و uNGAL مختلفة بشكل كبير عن تلك الخاصة بـ eGFR (P=0. 03). على العكس من ذلك ، كان الفرق بين منطقتي NGAL غير مهم (P =0. 25).

تمثل المربعات السوداء أفضل قيم القطع للتنبؤ بتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن).

بالنسبة لـ sNGAL ، تم العثور على هذه القيمة لتكون 435 نانوغرام / مل ، مع حساسية 83.9 (95 بالمائة CI ، 66.3 إلى 94.5) ونوعية 53.8 (95 بالمائة CI ، 41. 0 إلى 66.3) ،

بينما بالنسبة إلى uNGAL كان 231 نانوغرام / مل مع حساسية 8 0 .6 (95 بالمائة CI ، 62.5 إلى 92.5) وخصوصية 73.8 (95 بالمائة CI ، 61.5 إلى 84.0).

تم عرض منحنيات البقاء على قيد الحياة في كابلان ماير في المرضى الذين يعانون من مستويات سنغال وسينغال أعلى وأسفل من الحد الأمثل في الشكل 4 والشكل 5. وقد شهدت الموضوعات ذات القيم sNGAL أعلى من 435 نانوغرام / مل تطورًا أسرع بكثير إلى نقطة النهاية (P {{5} } .002) ، بمتوسط ​​وقت متابعة للتقدم 14.9 شهرًا (95 بالمائة CI ، 13.1 إلى 17.6) مقارنة بـ 18.9 شهرًا (95 بالمائة CI ، 17.8 إلى 19.6) لـ sNGAL أقل من الحد الفاصل. تم إثبات تقارير مماثلة ولكن أقوى إذا تم تصنيف الموضوعات وفقًا لقيم UNGAL. أظهرت الموضوعات ذات القيم غير الأساسية أعلى من 231 نانوغرام / مل تقدمًا أسرع بكثير إلى نقطة النهاية (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

الشكل 4. منحنيات البقاء على قيد الحياة في كابلان ماير لنقطة النهاية الكلوية في المرضى الذين يعانون من مستويات الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز (sNGAL) في مصل الدم أعلى وأدنى مستوى القطع الأمثل لخصائص التشغيل للمستقبل البالغ 435 نانوغرام / مل.

المرضى الذين يعانون من سنغال＞أظهر 435 نانوغرام / مل تقدمًا أسرع بشكل ملحوظ إلى نقطة النهاية (P=0. 002 ، اختبار ترتيب السجل) ، مع نسبة خطورة تبلغ 3.37 (95 بالمائة CI ، 1. 86 إلى 7.62). تم الإبلاغ عن عدد الأشخاص غير المتقدمين الذين لا يزالون في الدراسة في نقاط زمنية محددة.

الشكل 5. منحنيات بقاء كابلان ماير لنقطة النهاية الكلوية في المرضى الذين يعانون من مستويات ليبوكالين (uNGAL) المرتبطة بالجيلاتيناز المتعادلة البولية أعلى وأسفل مستوى قطع ROC الأمثل البالغ 231 نانوغرام / مل.

المرضى الذين يعانون من التهاب الحلق＞أظهر 231 نانوغرام / مل تقدمًا أسرع بشكل ملحوظ إلى نقطة النهاية (P ＜ 0. 0001 ، اختبار الترتيب اللوغاريتمي) ، مع نسبة خطورة تبلغ 7.45 (95 بالمائة CI ، 3.58 إلى 15.53). تم الإبلاغ عن عدد الأشخاص غير المتقدمين الذين لا يزالون في الدراسة في نقاط زمنية محددة.

باستخدام وسيط sNGAL (195 نانوغرام / مل) و uNGAL (515 نانوغرام / مل) بدلاً من أفضل قيمة حدية مشتقة من ROC ، لوحظ اتجاه مماثل في كلا منحني البقاء على قيد الحياة (البيانات غير معروضة).

UInioariate / تحليل انحدار كوكس المتعدد وتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن): لتحديد عوامل الخطر المفترضة المرتبطة بتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)، أجرينا تحليل انحدار كوكس ، وأدخلنا في النموذج جميع المتغيرات التي كانت مختلفة في الأساس في المرضى الذين وصلوا إلى نقطة النهاية خلال فترة المتابعة بأكملها (العمر ، منتج فوسفات الكالسيوم ، الفيبرينوجين ، بروتين سي التفاعلي ، والبيلة البروتينية) . أظهر التحليل أحادي المتغير أن eGFR فقط (HR 0. 78 ؛ 95 بالمائة CI ، 0. 63 إلى 0. 96 ؛ P =0. 02) ، سنغال (HR 1.02 : 95 بالمائة CI 1.01 إلى 1.03 ؛ P=0. 0003) ، و uNGAL (HR1.04 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.02 إلى 1.05 ؛ P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

الجدول 3. نموذج انحدار المخاطر النسبية أحادي المتغير كوكس لتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)

تم إنشاء انحدار كوكس متعدد ، مع إدخال جميع المتغيرات الموجودة في النموذج بشكل متزامن مع نقطة النهاية في التحليل أحادي المتغير (sNGAL ، و uNGAL ، و eGFR). بالإضافة إلى ذلك ، تم إدخال العمر أيضًا في هذا النموذج لأنه يمثل عادةً أحد أهم عوامل الخطر لمرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)التقدم ، على الرغم من أنه لم يتم العثور على أنه مرتبط إحصائيًا بنقطة النهاية الكلوية.

أشارت نتائج هذا التحليل إلى أن كلاً من سنغال وسينغال تنبأ بارتفاع مخاطر الإصابة بمرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)التقدم بشكل مستقل عن معدل الترشيح الكبيبي والعمر. بالتفصيل ، ارتبطت الزيادة البالغة 10 نانوغرام / مل من uNGAL بزيادة خطر التقدم بنسبة 3 بالمائة (HR1.03 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.02 إلى 1.04 ؛ P=0. 0005) ، في حين أن الزيادة بمقدار 10 أدت نانوغرام / مل من sNGAL إلى زيادة هذا الخطر بنسبة 2 بالمائة (HR 1.02 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.01 إلى 1.03 ؛ P=0. 04).

ظلت النتائج دون تغيير جوهري إذا كان مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)تم تعريف التقدم على أنه مضاعفة الكرياتينين فقط وتم مراقبة المرضى السبعة الذين بدأوا علاج الكلى. يلخص الجدول 4 البيانات من تحليل كوكس متعدد المتغيرات.

الجدول 4. نموذج انحدار المخاطر النسبية لكوكس متعدد المتغيرات لتطور مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)

مناقشة

تشير نتائج الدراسة الحالية بوضوح إلى أن NGAL يمثل علامة خطر جديدة لمرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)تقدم. إذا كانت القيمة التنبؤية لـ eGFR الأساسية تؤكد الاقتراح العام بأن وظيفة الكلى الضعيفة بالفعل هي عامل مهم للتطور اللاحق للضرر الكلوي ، بشكل ملحوظ ، أظهر كل من المسالك البولية و sNGAL قوة تنبؤية مثيرة للإعجاب في مثل هذه المسابقة حتى بعد التعديل لـ eGFR . يشير هذا إلى أن NGAL لن يكون مؤشرًا بديلاً بسيطًا لـ eGFR الأساسي ، ولكنه علامة من تلقاء نفسه ، ويتوقع تقدم CKD بما يتجاوز المعلومات المقدمة من تقدير GFR.

في السنوات الأخيرة ، مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)أصبح مشكلة صحية عامة خطيرة. تقرير البيانات السنوي لعام 2007 للولايات المتحدة. قدر نظام البيانات الكلوية حدوث زيادة كبيرة في معدل انتشار مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)(11) ، وخاصة للمراحل السابقة (12). علاوة على ذلك ، يصنف مرض الكلى المزمن اليوم كحالة خطر مستقلة لأمراض القلب والأوعية الدموية. يزداد هذا الخطر بالتوازي مع تدهور وظائف الكلى ويبلغ الحد الأقصى في المرحلة النهائية (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) (13). لهذه الأسباب ، فإن تحديد العوامل البيئية والوراثية والبيولوجية الجديدة المتضمنة في تطور مرض الكلى المزمن يمثل تحديًا مثيرًا للاهتمام ولكنه صعب ، وهو أمر حتمي نظرًا لأنه من المعروف على نطاق واسع أن عوامل الخطر التي تعتبر تقليديًا وحدها ، مثل ارتفاع ضغط الدم أو البيلة البروتينية ، ليست كذلك. يعد كافيًا لشرح التطورات المختلفة لهذا المرض والتنبؤ بها بشكل كامل.

في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في العديد من العوامل الأخرى القابلة للتعديل وغير القابلة للتعديل كظروف خطر مفترضة لـ CKD (فشل كلوي مزمن)تقدم. على سبيل المثال ، ربطت الدراسات المستقلة بين الجنسين الذكور مع تقدم أسرع بشكل ملحوظ إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (14) ، في حين أن هذا الارتباط نوقش من قبل مؤلفين آخرين لأنه بدا أنه مرتبك بشدة بعوامل أخرى (15). ارتبط ارتفاع فوسفات المصل ومنتج فوسفات الكالسيوم ، على عكس الكالسيوم في الدم ، بزيادة خطر الإصابة بالـ CKD التدريجي. (فشل كلوي مزمن)(16) ، بالإضافة إلى العديد من العوامل المتداولة مثل عامل نمو الخلايا الليفية 23 ، البروتين الشحمي A4 ، ثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل ، والببتيد الناتريوتريك من النوع B (17-20).

ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، أكدت دراسات مختلفة الدور الحاسم الذي تلعبه النبيبات الكلوية في تكوين النبيب الكلوي الحاد التقدمي وفشل كلوي مزمنوتطورها إلى المرحلة النهائية (3). إن البحث عن مواد مبكرة ومحددة قادرة على الكشف عن بداية إصابة الكلى الحادة قد كشف النقاب عن NGAL كواحد من أكثر المؤشرات الحيوية الواعدة في مستقبل أمراض الكلى السريرية (21). هذا البروتين الصغير 25- kD ، الذي ينتمي إلى فصيلة "lipocalins" الفائقة ، يتم إطلاقه بشكل كبير في الدم والبول من الخلايا الأنبوبية المصابة بعد حالات مختلفة من المحتمل أن تكون ضارة بالكلى في النماذج السريرية التجريبية والبشرية. لا يقل أهمية ، أن إطلاق NGAL من النبيبات الكلوية يحدث بعد التلف مباشرة ، ولا سيما قبل ارتفاع الكرياتينين في الدم ، وبالتالي السماح ببدء التدابير العلاجية الوقائية في الوقت المناسب.

على أساس هذه الخصائص الفريدة ، أثبتت الأعمال الحديثة صحة موثوقية NGAL كمؤشر محدد ومعقول ومبكر لـ AKI بعد جراحة القلب ، وإدارة التباين ، والصدمة الإنتانية ، وحتى زرع الكلى (22-26). في دراستنا ، تم قياس NGAL في مجموعة من المرضى المصابين بمرض الكلى المزمن غير المتقدم (فشل كلوي مزمن)مع وظيفة الكلى المستقرة. ومن المثير للاهتمام ، بصرف النظر عن القيمة التنبؤية التي تم الاستشهاد بها بالفعل ، تم وصف ارتباط صارم ومستقل وعكسي مع GFR التقديري لكل من sNGAL و uNGAL ، مما يشير إلى أنه في ظل هذه الظروف الخاصة قد يمثل هذا البروتين أيضًا مؤشرًا بديلاً لوظيفة الكلى المتبقية ، على غرار ما تم وصفه مسبقًا في مكان آخر (27-29).

في الآونة الأخيرة ، اقترح موري وناكاو (30) نظرية مثيرة للاهتمام قد تفسر العلاقة بين NGAL و GFR ، مما يشير إلى أن الزيادة في NGAL ليست مجرد نتيجة سلبية لانخفاض إزالة الكلى. هذه الفرضية ، التي تسمى "نظرية حرائق الغابات" ، تفترض أن الزيادة في NGAL فيفشل كلوي مزمن("حريق الغابة") هو نتيجة الإنتاج المستمر من قبل الخلايا الأنبوبية "الملتهبة" والحيوية ، في حين أن ارتفاع الكرياتينين في الدم وتعاقب GFR هما مجرد نتيجة سلبية لفقدان عام للخلايا الوظيفية أو النيفرون. من وجهة النظر هذه ، يمثل NGAL مؤشرًا في الوقت الفعلي لمدى تلف الكلى النشط الموجود في الحالة العامة للضعف الكلوي المزمن.

الاستنتاجات

لقد أظهرنا ذلك بوضوح في الموضوعات المتأثرة بمرض الكلى المزمن غير الطرفي (فشل كلوي مزمن)يمثل NGAL مؤشرا كلويا جديدا ومستقلا لمرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)التقدم الذي يوفر أيضًا انعكاسًا جيدًا لشدة مرض الكلى. ومع ذلك ، فإن الدراسة الحالية لديها بعض القيود التي ينبغي ذكرها.

أولاً ، كانت دراسة مركزية واحدة ، وكانت مجموعة المرضى صغيرة نسبيًا. لم تسمح لنا هذه القيود ، على سبيل المثال ، بتقييم تأثير الأمراض الأولية المختلفة على مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)التقدم والعلاقة النهائية مع مستويات NGAL المقابلة. التأكيد في مجموعات أوسع أمر لا غنى عنه لإسناد الصلاحية العامة لتقاريرنا. ثانيًا ، على الرغم من أن المرضى المسجلين أظهروا أمراضًا أولية متنوعة تسبب مرض الكلى المزمن (فشل كلوي مزمن)، لم يكن التوزيع النسبي الناتج لأمراض الكلى ممثلاً لمرض الكلى المزمن النموذجي (فشل كلوي مزمن)تعداد السكان.

أخيرًا ، تم اختيار مدة المتابعة لتكون قصيرة نسبيًا عن الغرض. على الرغم من ذلك ، تم الوصول إلى نقطة النهاية الأولية من قبل ثلث المشاركين ، وكان النموذج الإحصائي قويًا بما يكفي لإنشاء علاقات مستقلة بين NGAL وتطور CKD (فشل كلوي مزمن). يجب إجراء مزيد من الفحوصات المتعمقة للتحقق مما إذا كان يمكن تأكيد هذه النتائج في فترة مراقبة أطول ولتحديد ما إذا كانت التدابير العلاجية التي تستهدف توازن NGAL ستكون مفيدة في تأخير تقدم CKD (فشل كلوي مزمن).

علاج مرض الكلى المزمن

مراجع

1. Kent DM و Jafar TH و Hayward RA و Tighiouart H و Landa M و DeJong P و De Zeeuw D و Remuzzi G و Kamper AL و Levey AS: مخاطر التقدم وإفراز البروتين البولي وآثار العلاج لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في غير السكريمرض كلوي. J Am Soc Nephrol 18: 1959-1965 ، 2007

2. HunsickerLG، Adler S، Caggiula A، England BK، Greene T، Kusek W، Rogers NL، Teschan PE: المتنبئون بتطور مرض الكلى في دراسة تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى. Kidney Int 51: {{2} } ، 1997

3. إيدي إيه إيه ، نيلسون إيجي.فشل كلوي مزمنالتقدم: J Am Soc Nephrol 17: 2964-2966 ، 2006

4. Phillips AO: دور الخلايا الأنبوبية القريبة من الكلى في اعتلال الكلية السكري. Curr Diab Rep 3: 491-496 ، 2003

5. BruzziI ، Remuzzi G ، Benigni A: Endothelin: وسيط لتطور مرض الكلى. J Nephrol 10: 179-183 ، 1997

6. Hofstra JM و Deegens JK و Willems HL و Wetzels JF: يتفوق بيتا -2- ميكروغلوبولين على N-acetyl-beta-glucosamine-dasein الذي يتنبأ بالتنبؤ في اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. زرع الكلى 23: 2546-2551 ، 2008

7. Kamijo A، Sugaya T، Hikawa A، Yamanouchi M، Hirata Y، Ishimitsu T، Numabe A، Takagi M، Hayakawa H، Tabei F، Sugimoto T، Mise N، Kimura K: التقييم السريري لإفراز المسالك البولية من نوع الرافعة البروتين المرتبط بالأحماض الدهنية كعلامة لرصدفشل كلوي مزمن: تجربة متعددة المراكز. J Lab Clin Med 145: 125-133 ، 2005

8. Bolignano D ، Coppolino G ، Lacquaniti A ، Nicosia G ، Buemi M: القيمة المرضية والتنبؤية لمضاد الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز البولي (NGAL) في مرضى البروتين - البولي الكلي الذين يعانون من تدهور وظائف الكلى. ضغط الدم الكلوي الدقة 31: 274-279 ، 2008

9. Levey AS، Bosch JP، Lewis JB، Greene T، Rogers N، Roth D: طريقة أكثر دقة لتقدير معدل الترشيح الكبيبي من كرياتينين المصل: معادلة تنبؤ جديدة. تعديل النظام الغذائي في مجموعة دراسة أمراض الكلى. آن انترن ميد 130: 461-470 ، 1999

10. Rossing P: مضاعفة كرياتينين المصل: هل هي حساسة وذات صلة؟ Nephrol Dial Transplant 13: 244-246 ، 1998

11. نظام بيانات الكلى بالولايات المتحدة: التقرير السنوي لنظام بيانات الكلى بالولايات المتحدة 2007. المعهد الوطني للصحة ، المعهد الوطني لمرض السكري والجهاز الهضميأمراض الكلىبيثيسدا ، ماريلاند 2007

12. Coresh J، Selvin E، Stevens LA، Manzi J، Kusek JW، Eggers P، Van Lente F، Levey AS: انتشارفشل كلوي مزمنفي الولايات المتحدة الأمريكية. جاما 298: 2038-2047 ، 2007 13. Zoccali C: عبء أمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن وفي مرض الكلى في نهاية المرحلة. مساهمة Nephrol 161: 63-67 ، 2008

14. Neugarten J ، Acharya A ، Silbiger SR: تأثير الجنس على تطور مرض الكلى غير السكري: تحليل تلوي. J Am Soc Nephrol 11: 319-329. 2000

15. Jafar TH، Schmid CH، Stark PC، Toto R، Remuzzi G، Ruggenenti P، Marcantoni C، Becker G، Shahinfar S، De Jong PE، De Zeeuw D، Kamper AL، Strangaard S، Levey AS: معدل التقدم من أمراض الكلى قد لا تكون أبطأ عند النساء مقارنة بالرجال: تحليل تلوي على مستوى المريض. Nephrol Dial Transplant 18: 2047-2053 ، 2003

16. Schwarz S، Trivedi BK، Kalantar-Zadeh K، Kovesdy CP: ارتباط الاضطرابات في التمثيل الغذائي للمعادن مع تطورفشل كلوي مزمن. Clin J Am Soc Nephrol 1: 825-831 ، 2006

17. Fliser D، Kollerits B، Neyer U، Ankerst DP، Lhotta K، Lingenhel A، Ritz E، Kronenberg F؛ MMKD Study Group، Kuen E، König P، Kraatz G، Mann JF، Müller GA، Köhler H، Riegler P: عامل نمو الخلايا الليفية 23 (FGF23) يتوقع تطورفشل كلوي مزمن: خفيف إلى معتدلمرض كلوي(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18: 2600-2608 ، 2007

18. Boes E، Fliser D، RitzE، König P، Lhotta K، Mann F، Müller GA، Neyer U، Riegel W، Riegler P، Kronenberg F: Apoli-poprotein A-IV يتوقع تطورفشل كلوي مزمن: دراسة مرض الكلى الخفيف إلى المتوسط. J Am Soc Nephrol 17: 528-536 ، 2006

19. رافاني بي ، تريببي جي ، مالبرتي إف ، تيستا إس ، مالاماتشي إف ، زوكالي سي: ثنائي ميثيل أرجينين غير متماثل يتنبأ بالتقدم إلى غسيل الكلى والموت في المرضى الذين يعانون منفشل كلوي مزمن: نهج نمذجة المخاطر المتنافسة. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455 ، 2005

20. Fliser D ، Kronenberg F ، KielsteinJT ، Morath C ، Bode-Böger SM ، Haller H ، Ritz E: ثنائي ميثيلارجينين غير متماثل وتطورفشل كلوي مزمن: خفيف الى معتدلمرض كلوييذاكر. J Am Soc Nephrol 16: 2456-2461 ، 2005

21. Bolignano D، Donato V، Coppolino G، Campo C، Buemi A، Lacquaniti A، Buemi M: Neutrophil gelatinase-related lipocalin (NGAL)تلف الكلى. Am J Kidney Dis 52: 595-609 ، 2008

22. Mishra J، Dent C، Tarabishi R، Mitsnefes MM، Ma Q، Kelly C، Ruff SM، Zahedi K، Shao M، Bean J، Mori K، Barasch J، Devarajan P: Neutrophil gelatinase-related lipocalin (NGAL) as علامة بيولوجية لإصابة الكلى الحادة بعد جراحة القلب. Lancet 365: 1231-1238 ، 2005

23. Hirsch R، Dent C، Pfriem H، Allen J، Beekman RH3rd، Ma Q، Dastrala S، Bennett M، Mitsnefes M، Devarajan P: NGAL هي علامة بيولوجية تنبؤية مبكرة لاعتلال الكلية الناجم عن التباين عند الأطفال. Pediatr Nephrol 22: 2089-2095. 2007

24. Ling W و Zhaohui N و Ben H و Leyi G و Jianping L و Huili D و Jiaqi Q: Urinary I -18 و NGAL كمؤشرات حيوية تنبؤية مبكرة في اعتلال الكلية الناجم عن التباين بعد تصوير الأوعية التاجية. ج 176- c181 ، 2008

25. Wheeler DS، Devarajan P، Ma O، Harmon K، Monaco M، Cvijanovich N، Wong HR: Serum neutrophil gelatinase-libocalin (NGAL)إصابة في الكلىفي الأطفال المصابين بأمراض خطيرة مع الصدمة الإنتانية. Crit Care Med 36: 1297-1303 ، 2008

ملحوظة:ليست قائمة مرجعية كاملة