نظرة شاملة لدورة المناعة والسرطان (CIC) في سرطان عنق الرحم بوساطة فيروس الورم الحليمي البشري وآفاق الفرص العلاجية الناشئة الجزء 2

2.2. الالتقاط ومعالجة المستضد (الخطوة 2)

تتميز الخلايا العارضة للمستضد (APCs) بوجود مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) على السطح الخارجي لغشائها ، والتي لديها القدرة على التعرف على مجموعة واسعة من المستضدات الخارجية (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة - PAMPs) والمستضدات الذاتية (تلف - الأنماط الجزيئية المرتبطة- DAMPs) [68]. يؤدي ارتباط المستضد مع PRRs إلى مسارات إشارات تسمح بالاستيعاب والمعالجة والعرض اللاحق للخلايا المناعية التكيفية (CIC- الخطوة 2) [68]. كما لوحظت تعديلات في هذه الآليات أثناء تطوير CC. أظهرت الدراسات أن أحد الأسباب الرئيسية لاستمرار الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري هو قدرة الفيروس على تعطيل المستقبلات الحسية للمناعة الفطرية وبالتالي التهرب من الجهاز المناعي للمضيف.

في ضوء ذلك ، وجد أن المستقبل الشبيه بالرقم (TLR) 9 يلعب دورًا رئيسيًا في جهاز الاستجابة المناعي ضد عدوى فيروس الورم الحليمي البشري وأورام عنق الرحم [69]. أظهرت التحقيقات في المختبر وفي الجسم الحي أن التعبير المتغير لـ TLR9 مرتبط بالبيئة المكروية للورم في سرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري [69-73]. وجدت دراسات أخرى للتعبير الجيني انخفاضًا كبيرًا في TLR1 وزيادة في TLR3 من الخلايا الظهارية في سرطان عنق الرحم [74]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن وجود مستقبل TLR4 يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بحالة نقص الأكسجة في البيئة الدقيقة للورم ويكون لتوصيف هذه التغييرات بطريقة تتوافق مع المراحل والأنواع الفرعية المختلفة لـ CC وبالتالي تكون قادرة على تمييز وظائفها بشكل أكثر وضوحًا في الاستجابة المناعية المضادة للورم.

نتيجة للتفاعل بين ناقلات الجنود المدرعة والبيئة المكروية للورم ، قد يتم تقليل أعداد ناقلات الجنود المدرعة وتغيير وظائفها [76،77]. يحدث الانخفاض في عدد ناقلات الجنود المدرعة نتيجة لانخفاض عدد ناقلات الجنود المدرعة المقيمة والمهاجرة. في البداية ، تجدر الإشارة إلى أن الدورة المعدية لفيروس الورم الحليمي البشري هي في حد ذاتها آلية مراوغة للجهاز المناعي للمضيف لأن تكاثر الفيروس وإطلاق جزيئات فيروسية جديدة لا يتسببان في تحلل الخلية ، حيث تتم برمجة موت الخلايا الكيراتينية. وبالتالي ، هناك إما انخفاض أو نقص كامل في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات التي تنشط هجرة ناقلات الخلايا المدرعة [78]. في الواقع ، تم العثور على تغييرات في التعبير عن بعض السيتوكينات التي تحفز هجرة ناقلات الخلايا الجذعية إلى الورم. على سبيل المثال ، في خلايا CC ، يحدث انخفاض هجرة APCs إلى ظهارة عنق الرحم لامتصاص المستضد عن طريق تقليل تنظيم ليجند chemokine CC motif (CCL) 2 و CCL20 و chemokine (CXC motif) ligand (CXCL) 14 [79– 81]. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت الدراسات المخبرية والحيوية لـ CC دليلًا على تقليل تنظيم واسمات CD11b و CD207 من LCs ، والتي أثرت على التقاط المستضد وتقليل تمايز ونضج الخلايا المتغصنة (DCs) [79-81]. هناك دليل لإثبات أن هدف CCL20 لفيروس الورم الحليمي البشري هو مادة كيميائية لجذب الخلايا لخلايا لانجرهانز (LC) ، والتي تتداخل مع مسار NF-B [79]. ينظم هذا المسار التعبير عن الجينات المتعددة المشاركة في العمليات المحفزة والمضادة للالتهابات ، مثل الكيماويات ، السيتوكينات ، وجزيئات الالتصاق [82]. تتضمن استراتيجيات التهرب المناعي الأخرى التي يطبقها فيروس الورم الحليمي البشري لتثبيط مسار NF-B تفاعل البروتينات الورمية الفيروسية مع العامل المرتبط بـ P300 / CBP (PCAF) وتنظيم UCHL1 [83-85].

علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات أن البروتينات الورمية لفيروس الورم الحليمي البشري تتداخل مع التفاعل بين الخلايا الكيراتينية و LC من خلال جزيئات الالتصاق. تنشأ الكميات المنخفضة من LCs من انخفاض التعبير عن cadherin وبروتينات الالتصاق الموجودة في CC [77، 86]. ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة تضمنت استخدام نماذج في الجسم الحي أنه على الرغم من أن الانخفاض في E-cadherin قد غير شكل مورفولوجيا LCs ، إلا أنه لم يكن من الضروري ضمان بقائها في الظهارة [87]. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل البروتين الورمي HPV E5 على تقليل تنظيم معقد التوافق النسيجي الرئيسي لسطح الخلية (MHC) من الفئة الأولى عن طريق التداخل مع عرض المستضد وبالتالي التعرف على الخلايا المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا [88،89]. ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاستكشاف التغييرات التي تم الإبلاغ عنها في الآليات الداخلية لمعالجة المستضد في ناقلات المستضد ، بما في ذلك عوامل مثل التفاعل مع سلالات مختلفة من فيروس الورم الحليمي البشري ، وخصائص الأنسجة ، ومحفزات البيئة المكروية ، والمرحلة السريرية ، ولتحديد ما الطريقة التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على الاستجابة المناعية المضادة للورم.

يمكن أن تؤثر الاختلافات الجينية ، مثل تعدد الأشكال ، على جوانب مختلفة من جهاز المناعة ، بما في ذلك التقاط ومعالجة المستضدات. تعتمد الآثار الوظيفية لهذه الاختلافات الجينية على شكل وموضع الاختلافات في الجينوم ويمكن أن تتراوح من تغييرات طفيفة إلى تغييرات جوهرية في وظيفة الجين. كشف تحليل المعلوماتية الحيوية في مجال مستقبلات TLR أن تعدد الأشكال يمكن أن يؤثر على مواقع الربط لعوامل النسخ وتعطيل تنشيط مسارات إشارات TLR.

ومع ذلك ، فإن قدرة الاستدلال الوظيفي لهذه الأدوات محدودة والبحث الإضافي ضروري لفهم الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه التغييرات بشكل كامل [90]. وفي الوقت نفسه ، تم إجراء تحليل تلوي للتحقيق في تأثير الاختلافات الجينية السائدة TLR9 و TLR2 (TLR 9 1486 T / C ، TLR9 G2848A ، TLR2-196 إلى -174 del / ins) على حدوث CC. كشف التحليل أن تعدد الأشكال TLR9–1486T / C (rs187084) كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بالـ CC ، في حين لم يتم العثور على ارتباط مع TLR2-196 إلى −174 del / ins البديل [72،73]. وبالمثل ، أظهرت دراسة أخرى أنه لم يتم العثور على متغيرات IL -12 B rs3212227 و TLR9 rs352140 لزيادة احتمالية وجود CC بأي شكل من الأشكال. على العكس من ذلك ، تم ربط الاختلافات الجينية XRCC3 RS 861539 و TNF- rs1800629 و IL -6 rs1800795 [91]. كشف تحليل آخر لتعدد الأشكال الجيني أن النمط الجيني GG لـ rs311678 SNP في جين GMP-AMP (cGAMP) الدوري لمسار STING (محفز جينات الإنترفيرون) كان مرتبطًا بانخفاض خطر الإصابة بآفات عنق الرحم السرطانية. علاوة على ذلك ، وجدت نفس الدراسة أيضًا تفاعلًا عدائيًا كبيرًا بين عدوى فيروس الورم الحليمي البشري وتعدد الأشكال rs311678 على مقياس مضاف باستخدام نموذج التفاعل ثلاثي المواضع ، والذي يتضمن عدوى فيروس الورم الحليمي البشري ، والمدى العمري للحيض ، و rs311678 SNP في cGAS [92]. يمكن أن تؤثر تعدد الأشكال أيضًا على الجينات المسؤولة عن الوحدات الفرعية للبروتياز داخل MHC-I ، مما قد يؤثر على عرض المستضد. تم العثور على تعدد الأشكال rs2071543 مرتبطًا بارتفاع خطر الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري عندما يكون موجودًا على شكل أنماط وراثية T / T و T / G للوحدة الفرعية 8 proteasome beta و A / A و A / G للوحدة الفرعية 9 [93 ].

استكشف التحليل التلوي الذي تم إجراؤه مؤخرًا العلاقة بين تعدد الأشكال غير المشفر والآفات محتملة التسرطن و CC. فحصت الدراسة 48 تعدد الأشكال ووجدت 16 تعدد الأشكال (متعلق بالبروتينات المناعية ، بما في ذلك الإنترلوكينات ، والإنترفيرون ، والمستقبلات TLRs ، و TNF ، و CTLA ، والبروتينات المعدنية) ، والتي ارتبطت ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بالـ CC [94]. على هذا الأساس ، يمكن الافتراض أن تعدد الأشكال يتم ملاحظتها على نطاق واسع في الجينات المتعلقة بنظام الاستجابة المناعية ضد CC المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري وقد تمثل تكيفًا متطورًا مع بيئة ديناميكية. ومع ذلك ، قد تختلف نتائج دراسات تعدد الأشكال بين مختلف السكان والأعراق. هناك أيضًا بعض القيود على هذه الدراسات ، بما في ذلك: (أ) التفاوتات في الدراسات المشمولة في التحليل التلوي ، (ب) عدد قليل من الدراسات التي تفحص بعض الأشكال المتعددة ، و (ج) إمكانية تحيز النشر. ومع ذلك ، فإن إجراء التحقق التجريبي من الاختلافات الوظيفية بين الأشكال الجينية المتعددة المتعلقة بالتسرطن الناجم عن فيروس الورم الحليمي البشري يمكن أن يساعد في تطوير العلاجات المناعية المستهدفة لمجموعات معينة.

2.3 فتيلة وتنشيط الخلايا المناعية (الخطوة 3)

بعد التقاط ومعالجة المستضدات ، يتم بدء تشغيل الخلايا التائية وتفعيلها من الخلايا التائية الساذجة (الخطوة 3) (الشكل 1). هذا يتطلب من ناقلات الجنود المدرعة أن تهاجر إلى الغدد الليمفاوية. ومع ذلك ، لوحظ انخفاض قدرة الهجرة المرتبطة بالتعبير المنخفض لـ CCR7 ، وهو مستقبل مطلوب لخروج الخلايا التائية من الأنسجة المحيطية والدخول إلى العقد الليمفاوية ، في البلدان النامية المتسللة إلى الورم [95]. من بين الآليات المعنية ، كان هناك دليل على أن بروتينات E6 و E7 من فيروس الورم الحليمي البشري تقلل من تنظيم CCR7 عن طريق زيادة تنظيم IL -6 في خطوط خلايا سرطان عنق الرحم [96،97]. من ناحية أخرى ، أظهرت النماذج المختبرية أن LCs من CC التي تم تحفيزها بواسطة s-Poly-I: C تعبر عن CCR7 وتزيد من الترحيل إلى ترابطهم (CCL21) ، مما يؤكد أهمية تعبيرهم لترحيل LCs إلى الغدد الليمفاوية لتهيئة الخلايا التائية [98،99].

بمجرد أن تتسلل الـ APCs إلى العقد الليمفاوية ، فإنها تقابل الخلايا التائية الساذجة ، حيث تبدأ في التهيئة والتنشيط. في هذه المرحلة ، لوحظ أثناء التجارب في الجسم الحي لـ CC أن هناك خلايا LCs رئيسية CD8 بالإضافة إلى خلايا T ذات نشاط تكاثر معتدل ، وإنتاج منخفض من IFN ، ومستويات عالية من IL -10 [100] و إيل -17 أ [101]. في الحالة المحددة لـ IL -10 (السيتوكين المضاد للالتهاب) ، تجدر الإشارة إلى أن الخلايا الكيراتينية والضامة و LCs في الخلايا الكيراتينية لديها أيضًا زيادة في إنتاج IL -10 [102] ، ولاحظت إحدى الدراسات أن الخلايا Treg ، في المختبر ، من خلال تأثيرات IL -10 ، تقلل من قدرة التنشيط للخلايا التائية الساذجة ، والتي يمكن تفسيرها على أنها آلية تغذية مرتدة للاستجابة المناعية [102،103]. لقد تم إثبات أن الانخفاض في مستويات التعبير miR -155 قد يكون مرتبطًا بعدوى فيروس الورم الحليمي البشري ويخلق بيئة مكروية مواتية للتسرطن عن طريق تقليل تعبير IFN وزيادة التعبير عن IL -10 [104،105]. بالإضافة إلى ذلك ، في النماذج المجراة باستخدام الفئران K14E7 التي تعبر عن بروتين E7 HPV -16 ، أظهرت انخفاضًا في تحضير الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية بواسطة LCs [106] ، وهو عدد مخفض من خلايا Th1 التي تم تحضيرها بواسطة DCs ، وهو غلبة من فتيلة الخلايا التائية مع النمط الظاهري Foxp3 زائد ، والتعبير العالي عن CD73 ومستقبل الفولات 4 ، من CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة [107]. ومع ذلك ، وبشكل غير متوقع ، فإن دراسة أخرى استخدمت نموذجًا للفئران في الجسم الحي يعبر عن بروتين E7 HPV -16 ، على الرغم من الحصول على انخفاض في عدد وعلامات تنشيط LCs ؛ علاوة على ذلك ، فإن النقص في فتيلة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة كان مستقلاً عن LCs [108].

قد تكون الملاحظة الأخيرة مرتبطة بحقيقة أن هناك عدة أنواع فرعية من ناقلات الجنود المدرعة والتي بدورها تظهر مراحل متغيرة من النضج. دعماً لذلك ، قدمت الدراسات في المختبر دليلاً على أن النوع الفرعي الرئيسي لخلايا Langerin− DCs CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية لديها نشاط تكاثر مرتفع ، وإنتاج مرتفع من IFN- ، وانخفاض IL -10 [109]. ومع ذلك ، من الضروري إجراء مزيد من الدراسات التي تشارك فيها الأنواع الفرعية من APCs بشكل مباشر في تحضير وتفعيل كل نوع فرعي من الخلايا التائية ، اعتمادًا على النوع الفرعي CC. وهكذا ، على سبيل المثال ، عندما تمت مقارنة الأنواع الفرعية من الخلايا التائية في العقد الليمفاوية التي تستنزف الورم من سرطان غدي عنق الرحم (ADC) ، كان هناك وجود أكبر للخلايا التائية ، مع غلبة خلايا Tregs ، CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ذات الخلايا التائية الأعلى. ملف تعريف `` العادم '' ، ومستويات أعلى من CD8 بالإضافة إلى خلايا T للذاكرة المركزية (TMC CD27 plus CD45RA−) ، و CD8 بالإضافة إلى خلايا T للذاكرة المستجيبة (TEM CD27-CD45RA−) مما كان عليه الحال مع سرطان الخلايا الحرشفية العنقية (SCC) [110]. وبالتالي ، هناك اختلافات (من وجهة نظر فتيلة وتفعيل الخلايا التائية) بين الأنواع الفرعية النسيجية لـ CC التي يجب استكشافها.

2.4 هجرة الخلايا المناعية إلى الورم (الخطوة 4)

بعد ذلك ، يجب أن تهاجر الخلايا التائية المُنشَّطة والمُفعَّلة بواسطة ناقلات الخلايا المُقدِّمة للمستوطنات البشرية إلى الورم (الخطوة 4). كما لوحظ في الخطوات السابقة ، تم العثور على العديد من التشوهات. وبالتالي ، فقد ثبت أن وجود بعض الكيموكينات مهم بشكل خاص. على سبيل المثال ، زادت خلايا CC من إنتاج IL -6 ، والذي يحفز الخلايا الليفية السداسية على إنتاج CCL20 cytokine من خلال مسار إشارات CCAAT / بروتين ربط المحسن (C / EBP) ، والذي يرتبط بدوره بزيادة الورم تجنيد CD4 / IL17 / CCR6 بالإضافة إلى Th17 الخلايا المؤيدة للأورام [41101]. علاوة على ذلك ، أظهرت النماذج في الجسم الحي وفي المختبر أن البروتين الورمي HPV E7 يقلل من تنظيم تعبير CXCL14 عن طريق فرط الميثيل لمروج CXCL14. بهذه الطريقة ، يُسرع التعبير القسري لهذا الكيموكين في CC هجرة الخلايا القاتلة الطبيعية ، CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية إلى البيئة المحلية [111،112]. وبالمثل ، فقد ثبت أن التعبير المنخفض عن XCR1 في البلدان النامية مهم لأنه يقلل من الهجرة المباشرة للخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية من خلال تفاعل chemokine Ligand CXCL1 ، بالإضافة إلى تنشيطه وتفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية [113،114]. علاوة على ذلك ، في المختبر ، أدى انشقاق روابط مستقبلات الكيموكين CXCL9 و CXCL10 و CXCL11 بواسطة بروتين المصفوفة metallopeptidase 9 (MMP -9) إلى تقليل هجرة الخلايا التائية ؛ بالاتفاق مع النتائج السابقة ، أظهر تثبيط MMP9 زيادة في التعبير عن CXCL10 و IL -12 p70 و IL18 [115].

أظهرت بعض الدراسات أن التعديلات قد تختلف وفقًا للنوع الفرعي النسيجي لـ CC. وبالتالي ، فإن هجرة الخلايا التائية في ADC أقل منها في SCC ؛ ارتبطت هذه الميزة الفريدة بتعبير منخفض عن CXCL9 و CXCL10 و CXCL11 في ADC مقارنةً بميزة SCC ويُعتقد أن هذا قد يُعزى إلى وجود أكبر من النوع 1 DCs التقليدي (cDC1) في SCC بدلاً من في ADC ، المرتبط بزيادة إنتاج السيتوكينات التي تحفز هجرة CD8 السامة للخلايا بالإضافة إلى الخلايا التائية إلى الورم [110]. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على تعبير منخفض عن CCL4 و -Catenin ، وكذلك علاقة إيجابية بين مستوياته وتسلل الورم cDC1 [110]. وبالتالي ، فإن تباين المظهر الجانبي للجذب الكيميائي للسيتوكينات في الخلايا التائية يمكن أن يفسر جزئيًا عدم التجانس الذي لوحظ في عيوب الهجرة للخلايا المناعية في CC.

2.5 تسلل الخلايا المناعية إلى الورم (الخطوة 5)

بعد أن يتم تحضيرها وتنشيطها ، تتسلل الخلايا التائية إلى أنسجة الورم (الخطوة 5). في هذه الخطوة ، تتمتع خلايا CD4 بالإضافة إلى Th17 T-cells و Foxp3 plus T-cells بمعدلات تسلل أعلى من تلك الموجودة في الأنسجة الطبيعية. يُعتقد أن هذين النوعين الفرعيين من الخلايا يساهمان في تقدم الورم ، من خلال زيادة IL -6 ، IL -10 ، وتحويل عامل النمو (TGF-) [101،116]. علاوة على ذلك ، قامت إحدى الدراسات الكيميائية المناعية بالتحقيق في العلاقة بين مستويات STING و CD103 بالإضافة إلى تسلل الخلايا التائية والتشخيص بسرطان عنق الرحم. وجدت هذه الدراسة أن الجمع بين مستويات عالية من STING وارتفاع CD103 بالإضافة إلى تسلل الخلايا التائية هو وسيلة لتحقيق تشخيص أفضل في سرطان عنق الرحم. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الآليات الكامنة وراء هذه الارتباطات بشكل كامل وتحديد الإمكانات الدقيقة لتسلل STING و CD103 بالإضافة إلى تسلل الخلايا التائية ، كأهداف علاجية في سرطان عنق الرحم [117]. علاوة على ذلك ، تدعم الأدلة الرأي القائل بأن التغييرات في المصفوفة خارج الخلية الناتجة عن تطور وتطور الخلايا السرطانية تلعب دورًا مهمًا في تنظيم تسلل الخلايا المناعية. وهكذا ، على سبيل المثال ، تحفز الخلايا السرطانية تخليق مكونات المصفوفة بواسطة الخلايا الليفية ، عن طريق إنشاء هياكل أكثر كثافة تعيق تسلل الخلايا المناعية مثل CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [118]. من بين الأدلة على الآليات التي تسهل زيادة نمو الورم والانبثاث مع انخفاض تسلل الخلايا التائية إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية والمحفزات من خلال عوامل النمو والسيتوكينات [115 ، 119].

وفقًا لذلك ، كان هناك زيادة في إنتاج بروتينات المصفوفة خارج الخلية مثل الفبرونيكتين 1 (FN1) و MMP1 و MMP9 في الحالات الالتهابية والورم المزمنة لعنق الرحم [51،119-122]. بالإضافة إلى ذلك ، اكتشف المؤلفون ارتباطًا إيجابيًا بين مستويات التعبير لديهم والزيادة في العمليات الالتهابية المزمنة ، والتقدم السريري ، والغزو ، والنقائل الورمية [119،120،122]. لهذا السبب ، تمت التوصية بالاستخدام المشترك لـ MMP9 مع علامات الورم الأخرى مثل CA -125 لتشخيص CC [121]. تم إجراء دراسات في المختبر باستخدام خلايا SiHa و HeLa و C -33 لتحليل هجرة هذه الخلايا ووجد أن حمض فينيل لاكتيك (PLA) الذي ينتج غالبًا بواسطة بكتيريا العصيات اللبنية يزيد من هجرة الخلايا وتعبير MMP9 [123124]. تم اقتراح أنه يجب أن تكون هناك زيادة في الانتقال النووي للعامل IκB و p65 بواسطة تحفيز PLA عن طريق تنشيط مسار إشارات NF-kB [124]. من بين الآليات المقترحة في تنظيم تعبير MMP9 زيادة في إنتاج IL -6 بواسطة خلايا ورم سرطان عنق الرحم [95]

أظهرت عملية تكوين الأوعية الدموية غير الطبيعية في سرطان عنق الرحم أنها لا تتعلق فقط بإمداد الدم للخلايا السرطانية ؛ كما أنه يساهم في إنشاء بيئة مناعة للورم. وذلك لأن تولد الأوعية يحدث بطريقة شاذة ويؤدي إلى تمايز الخلايا المثبطة للمناعة وتقليل قدرة التسلل ووظيفة الخلايا المناعية السامة للخلايا [125]. عندما تم استخدام تقنيات الكيمياء الهيستولوجية المناعية في سرطان الخلايا الحرشفية العنقية ، تم العثور على العامل المحرض بنقص الأكسجة -1 (HIF -1) ليكون منظمًا ، (ب) أدى إلى تشخيص أسوأ [126] ، و (ج) تم تحديده على أنه بروتين محتمل مشارك في هذه العملية. يُعتقد أن نقص الأكسجة الناتج عن البيئة المكروية للورم يحفز التعبير عن HIF -1 وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) بينما يتسبب في تكوين وعائي غير طبيعي وتغيير التعبير عن بعض جزيئات الالتصاق بين الخلايا (ICAMs) والتصاق الخلايا الوعائية جزيئات (VCAMs) [127].

عند مقارنة سلالات خلايا سرطان عنق الرحم المختلفة المصابة بأنواع مختلفة من فيروس الورم الحليمي البشري ، لوحظ أنه اعتمادًا على النسب ، هناك اختلافات في تسلل الخلايا المناعية. على سبيل المثال ، في الجسم الحي وباستخدام الفئران العارية ونماذج RAG1 ، أظهرت خلايا SiHa (HPV16 plus) وخلايا Hela (HPV18 plus) تسللًا أكبر للخلايا الالتهابية مقارنة بخلايا C33A (HPV−) [128]. علاوة على ذلك ، لوحظت مستويات عالية من عامل مثبط هجرة البلاعم (MIF) و CCL5 في جميع الخلايا. ومع ذلك ، فإن خلايا SiHa و HeLa فقط هي التي تنظم التعبير عن ICAM ، وتم تنظيم مثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI -1) بواسطة خلايا C33A وتم تنظيمه بواسطة خلايا SiHa و HeLa [128]. وبالتالي ، يوصى بأخذ أنواع مختلفة من فيروس الورم الحليمي البشري التي تصيب عنق الرحم بشكل مزمن ، بهدف توضيح الفروق الملحوظة في تسلل الخلايا المناعية في أورام سرطان عنق الرحم.

2.6. التعرف على الخلايا السرطانية بالخلايا المناعية (الخطوة 6)

بعد ذلك ، تتسلل الخلايا التائية إلى أنسجة الورم ، وهذا من شأنه أن يسمح لها بالتعرف على الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، كان هناك دليل على الخلايا السرطانية لسرطان عنق الرحم مع تقليل التنظيم للعديد من جينات معقد التوافق النسيجي الكبير ، مما يؤدي إلى تقليل التعرف على الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا التائية السامة للخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية [129،130]. من بين جينات MHC-I المنظمة التي تم العثور عليها في سرطان عنق الرحم مستضد كريات الدم البيضاء البشرية (HLA) A و HLAB و HLA-C و HLA-E و HLA g [131]. تم تقديم دليل على سرطان الرأس والعنق لتحديد آليات التنظيم المتضمنة ، بالإضافة إلى تقليل تنظيم تعبير CXCL14 الناجم عن عدوى فيروس الورم الحليمي البشري المزمنة وبالتالي تقليل تنظيم جينات MHC-I [112]. ويعتقد أن هذا قد يحدث بطريقة مماثلة في سرطان عنق الرحم [112]. ومن ثم ، تم إجراء فحوصات في الجسم الحي وفي المختبر لتقديم دليل على أن RNA الدائري الدائري يتم تنظيمه في الورم الغدي العنقي ولديه القدرة على التقاط miR -582-3 p upregating CXCL14 [132]. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت دراسات الميثيلوم ، باستخدام الخلايا الكيراتينية الخالدة ، أن عنصر المروج البعيد (CGI) لجين HLA-E يُظهر فرط ميثيل بواسطة E7 HPV oncoprotein ويرتبط بتقليل التنظيم [131]. ومع ذلك ، من الضروري إجراء المزيد من الدراسات اللاجينية بهدف فهم الآليات المحددة للتعرف المناعي على الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا التائية.

كانت جينات مركب MHC-II أيضًا هدفًا للتغييرات في تعبيرها. وهكذا ، في النماذج المجراة ، باستخدام الفئران K14.E7 ، أظهرت انخفاض تنظيم MHC-II في اختراق LCs للبشرة ، وانتفاخ الجينات المرتبطة بانخفاض الاستجابة المناعية ، مثل Indoelamina -2-3- ديوكسجيناز (IDO) 1 ، Arginase 1 و IL -12 / 23p40 و IL -6 [106]. علاوة على ذلك ، وجد في سرطان عنق الرحم أن خلايا Foxp3 بالإضافة إلى Treg ، في الانتظام في المختبر من E3 ubiquitin ligase RING-CH (MARCH) 1 ، و E3 ubiquitin ligase. تعمل هذه البروتينات على تحلل القرص المضغوط 86 و MHC-II للتيار المستمر ، والذي يتوسطه IL -10 الذي تنتجه خلايا Foxp3 بالإضافة إلى Treg [103]. يبدو أن البروتينات الموجودة في المطرق خارج الخلية تلعب أيضًا دورًا مهمًا في آليات التعرف على الخلايا السرطانية. في ضوء ذلك ، تم العثور على أدلة على أن بروتين الجالكتين (Gal) 3 يمنع التفاعل بين مستقبلات TCR و CD8 ، مما يتسبب في تعطيل النشاط المثبط للمناعة وتحريضه [133]. وبالتالي ، فإن التعرف على الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا المناعية قد يتغير على مستوى العالم وليس فقط من خلال المسار المعقد MHC-I.

2.7. تدمير الخلايا السرطانية (الخطوة 7)

أخيرًا ، بعد التعرف على الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا التائية ، يجب تشغيل الآليات التي تؤدي إلى تدمير الخلايا السرطانية (الخطوة 7). تشمل علامات العيوب التي تم الكشف عنها في هذه المرحلة زيادة تنظيم الجزيئات المثبطة المشتركة مثل يجند المحفز المشترك للخلايا التائية (ICOSLG) ، CD276 ، مثبط تنشيط الخلايا التائية المحتوي على مجال V (VTCN) ، و يجند بروتين موت الخلية المبرمج (PD-L) ، والذي ثبت أنه أحد الآليات المثبطة الرئيسية للاستجابة المناعية المضادة للورم [134،135]. في سرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري ، لوحظت مستويات عالية من PD-L1 وتعبير مستقبلات 16 (IFI16) المحفز للإنترفيرون ، وقد ارتبط هذا التعبير بتطور الورم. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن IFI16 يمكن أن تحفز التعبير عن PD-L1 من خلال مسار STING-TBK 1- NF-kB [136].

كشفت الدراسات التي تم إجراؤها مؤخرًا أن الخلايا التائية من مرضى سرطان عنق الرحم تظهر تعبيرًا مرتفعًا عن PD -1 ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج TGF- و IL -10 ، وانخفاض مستويات IFN- وضعف تكاثر الخلايا التائية ، وبالتالي إنشاء التحمل المناعي وتسهيل نمو الورم [135،137]. لتأكيد ذلك ، أظهرت الاختبارات في المختبر أن تثبيط تعبير PD-L1 في خلايا CaSki كان مرتبطًا بزيادة الانتشار والنشاط السام للخلايا لـ CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [138،139]. بالإضافة إلى ذلك ، بالإضافة إلى المستويات المرتفعة من تعبير PD -1 ، فإن خلايا CD8 بالإضافة إلى التسلل إلى الخلايا التائية في سرطان الخلايا الحرشفية لديها ملف تعريف "استنفاد" أعلى وتنظيم الغلوبولين المناعي للخلايا التائية ونطاق الميوسين الذي يحتوي على (TIM) 3 وجين تنشيط الخلايا الليمفاوية (LAG) 3 [110]. لقد وجد في الفحوصات المخبرية أن البروتين E2 من فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة يحد من تنظيم STING ، وهو جهاز استشعار لنظام الاستجابة المناعية الفطرية للأورام التي تساعد في إنتاج النوع الأول من الإنترفيرون [139].

لم يتم توضيح التعديلات الدقيقة في وظيفة STING في CC المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري بشكل كامل. ومع ذلك ، فقد أظهرت دراسة في المختبر أن بروتين HPV16 E7 يمكن أن يتفاعل مع NLRX1 ويزيد من معدل دوران مستشعر STING ، مما يؤدي إلى انخفاض استجابة مضاد للفيروسات وتطور وتطور سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC). قد يشير التفاعل بين بروتين HPV16 E7 و NLRX1 و STING الموجود في HNSCC إلى وجود آلية تنظيمية مماثلة لنظام الاستجابة المناعية للمضيف في CC [140]. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن أن بروتين HPV E7 قد يثبط تعبير STING من خلال آليات التخلق المتوالي [141]. نتيجة لذلك ، تم اقتراح أن مسار إشارات STING يمكن أن يعمل كوحدة تحكم حاسمة لـ CIC ، ليس فقط من خلال لعب دور في تدمير الخلايا السرطانية ولكن أيضًا تنشيط DCs ، وتعزيز عرض المستضد ، وتفعيل ، وتمييز نمو T - الخلايا ، وتحفيز تسلل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) وتثبيط تسلل الخلايا التائية التنظيمية المثبطة للمناعة [20].

فيما يتعلق بالسمية الخلوية لـ CD8 بالإضافة إلى T-cell ، تم العثور على انخفاض التعبير عن E-cadherin وكان هذا مرتبطًا بتشخيص أسوأ في سرطان عنق الرحم [142،143]. لقد ثبت أن E-cadherin مهم للاستقطاب وإطلاق الحبيبات السامة للخلايا المستخدمة من قبل CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا لقتل الخلايا السرطانية ، والتي يتم تحفيزها بالتفاعل بين الإنتجرين E (CD103) للخلايا التائية المتسللة للورم والخلايا. E-cadherin للخلايا السرطانية [144–148].

كما تمت دراسة تأثير بعض المستقلبات في الاستجابة المناعية الخلوية. وهكذا ، تم العثور على ارتباط إيجابي بين تركيزات مستقلبات التربتوفان التي تنتجها الخلايا السرطانية وتطور الورم ورم خبيث العقدي الليمفاوي في سرطان الخلايا الحرشفية العنقية [149]. من بين المستقلبات التي تمت دراستها الكينورينين ، بينما زادت نسبة الكينونرين / التربتوفان في سرطان عنق الرحم [150]. أظهرت دراسة في المختبر باستخدام سلالات مختلفة من سرطان عنق الرحم زيادة تنظيم إنزيم التريبتوفان المهين IDO1 ؛ ومع ذلك ، لم يظهر انخفاض التنظيم في المختبر أي اختلافات في نمو الخلايا السرطانية [151]. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام نماذج الفئران BALB / c nude و K14.E7 (التي تعبر عن جين E7 HPV) في الجسم الحي أن تقليل تنظيم IDO1 كان مرتبطًا بشكل كبير بزيادة عدد خلايا NK المتسللة وانخفاض نمو الورم [151،152]. تم تحديد الآليات المتضمنة في نماذج الفئران K14.E7 من خلال ملاحظة أن تنظيم IDO1 يرتبط بالإفراز المحلي لـ IFN وقمع CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [152].

في هذه المرحلة ، يبدو أن تنظيم الاستجابة المناعية بواسطة خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية مهم بشكل خاص. تشير الدلائل إلى أن هناك نسبة أعلى من الإصابة بسرطان عنق الرحم في المرضى الذين يعانون من كبت المناعة بسبب عدوى فيروس العوز المناعي البشري (HIV) [١٥٣،١٥٤]. لوحظ أن العدد المتزايد من CD4 المنتشر بالإضافة إلى NKG2D بالإضافة إلى الخلايا التائية والتعبير المنخفض عن مستقبلات CD28 للتكلفة في مرضى سرطان عنق الرحم مرتبط بتناقص تواتر العلامات السامة للخلايا وانخفاض إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهاب [155]. علاوة على ذلك ، كان هناك دليل على أن بروتين الجالكتين -1 (غال -1) يحث على تصفية CD4 بالإضافة إلى خلايا Th17 و Th1 ويحفز تكاثر خلايا Tregs [133].

يمكن أن يؤثر التفاعل بين الأنواع الفرعية المختلفة للخلايا المناعية أيضًا على تدمير الخلايا السرطانية. وفقًا لذلك ، أظهرت نماذج الدراسة في المختبر أن LCs سرطان عنق الرحم المحفز بـ s-Poly-I: C له تعبير متزايد عن علامات نضج الخلية (CD40 و CD80 و CD83 و CD 86 و CCR7 و MHC1 و MHCII) ، تحسين الهجرة ، وزيادة إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المرتبطة بتحفيز [الاستجابة السامة للخلايا بوساطة الخلايا لخلايا CD8 plus (IL -1 beta ، IL -6 ، IL -12 p70 ، IP -10 و TNF-alpha و IFNalfa و MCP -1 و MIP -1 alfa و MIP -1 تجريبي و RANTES) [99]. ومع ذلك ، فقد وجدت التجارب في الجسم الحي باستخدام الفئران أن استنفاد LCs يزيد من نشاط الخلايا التائية السامة للخلايا [109]. في السنوات الأخيرة ، لوحظ أن الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية يمكن تمييزها إلى نوع فرعي بوظائف غير واضحة أو مثيرة للجدل ، مثل خلايا Th17 [156157]. وجدت الدراسات التي حللت سرطان عنق الرحم ككل أن وجود خلايا Th17 مرتبط بالتشخيص الجيد [158]. ومع ذلك ، أظهرت التحليلات التي شملت ADC فقط أن غلبة خلايا Th17 تحفز تطور الورم [159]. في الآونة الأخيرة ، تم العثور على عدد أكبر من خلايا PU.1 بالإضافة إلى الخلايا التائية في سرطان عنق الرحم بالمقارنة مع أنسجة عنق الرحم الطبيعية ، ولكن وظيفتها لا تزال غير معروفة [160]. حتى الآن ، عندما تم استخدام النماذج في الجسم الحي مع الفئران CH3 ، فقد ثبت أن لهذه الخلايا وظيفة مثبطة فعالة لنمو سرطان الخلايا الحرشفية عن طريق الفم ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج عن طريق تحفيز إنتاج IL -9 في الخلايا السرطانية [ 161]. ومع ذلك ، لا يزال من الضروري توضيح وظائفهم في سرطان عنق الرحم.

من بين الآليات الأخرى التي تمت دراستها والمتعلقة بقتل الخلايا السرطانية ، استقلاب أنواع الأكسجين التفاعلية. وهكذا ، في SCC ، هناك دليل على زيادة تنظيم جينات الأكسجيناز 1 (DUOX1) ، والأكسجيناز المزدوج 2 (DUOX2) ، و NADPH أوكسيديز 2 (NOX2). تم العثور على ارتباط مع زيادة في البقاء على قيد الحياة خالية من الأمراض ، على الأرجح من خلال الآليات التي تنطوي على إنترفيرون جاما (IFN-) ، وإنتاج ألفا إنترفيرون (IFN-) ، وتفعيل مسارات إشارات الخلايا القاتلة الطبيعية [162]. يوضح الجدول 1 كل خطوة CIC وتعديلاتها للأهداف غير المنظمة في سرطان عنق الرحم.

3. العلاج المناعي الذي يستهدف CIC في سرطان عنق الرحم

3.1. لقاحات الحمض النووي

بناءً على التعديلات الموجودة في إطلاق المستضدات (المرحلة 1) ، كانت هناك دراسات لبدائل لإدخال جزيئات مختلفة قد تنشط الاستجابة المناعية. ومن بين هذه اللقاحات العلاجية القائمة على الحاتمة. ومع ذلك ، فإن استحالة إنتاج الببتيدات الصغيرة استجابة مناعية قوية يمثل تحديًا لتطوير هذه الأنواع من اللقاحات [163]. ومن ثم ، فقد استخدمت بعض الدراسات حواتم E6 و E7 HPV المرتبطة بالمواد المساعدة ، لكن النتائج لا تزال في المرحلة الأولية [164]. تم توثيق التحصين الجيني كاستراتيجية فعالة لتحريض المناعة الخلطية والخلوية في عدد كبير من النماذج الحيوانية [165،166]. ومع ذلك ، تظهر بعض الدراسات انخفاض المناعة ، والذي يمكن تفسيره من خلال إدخال مادة وراثية في خلايا غير نوعية ، وعدم قدرتها على التكاثر أو الانتشار من خلال الخلايا المجاورة في الجسم الحي [167،168]. وبالتالي ، هناك العديد من الدراسات البحثية المصممة لتحفيز اللقاحات العلاجية للحمض النووي ، مثل تحسين أنظمة توصيل الحمض النووي إلى الخلايا ، من خلال الوسائل الفيزيائية (التثقيب الكهربائي ، المقذوفات الحيوية ، الوشم ، إلخ) والطرق الكيميائية (الجسيمات الشحمية ، الجسيمات النانوية ، الموجبة الموجبة) الببتيدات ، إلخ) [169 - 175]. بذلت محاولات لتحسين تسلسل الجين نفسه: تكيف الكودون للتعبير في الثدييات [176]. الاندماج مع البروتينات الأخرى التي تفضل وجود مستضد اللقاح [177-179] ؛ وإدماج جزيئات التحفيز المشترك مثل السيتوكينات والكيموكينات [180-182]. ومع ذلك ، فإن نتائج هذه اللقاحات لا تزال غير كافية للسماح باستخدامها كعلاج وتبقى في مراحل الدراسة قبل السريرية [171].

3.2 اللقاحات القائمة على البلدان النامية

نتيجة للتغييرات التي تم تحديدها في عرض المستضد (الخطوتين 2 و 3) ، ظهرت اللقاحات العلاجية باستخدام DC كخيار علاجي واعد في السنوات الأخيرة [183]. يعتمد استخدام وحدات التحكم في تطوير اللقاحات العلاجية ضد السرطان على قدرتها على تقديم المستضدات والحث على استجابة مناعية فعالة ، من خلال تحضير وتحفيز تكاثر الخلايا التائية وتنشيطها [184]. حاليًا ، تتضمن التجارب مع اللقاحات العلاجية ضد السرطان المستندة إلى DCs تعرضها لمستضدات فيروس الورم الحليمي البشري ، وأنواع أخرى من البروتينات المستضدية ، والببتيدات أو محلول الورم خارج الجسم الحي ، والعدوى أو تعداء DCs مع مستضدات DNA أو RNA المشفرة لـ HPV ، والتسليم اللاحق للـ DCs للمرضى [183185-187]. أثبتت بعض الدراسات فعاليتها في علاج سرطان عنق الرحم في المراحل قبل السريرية.

على سبيل المثال ، النبضات DCs ببروتين اندماج يتكون من الببتيد الوظيفي لبروتين الصدمة الحرارية المتفطرة السلية (MTBHsp70) المدمج مع المجال خارج الخلية لمستقبلات الببتيد الفورميل 1 (FPR1) ، أظهر النضج المتزايد للـ DCs ، وكذلك القدرة على زيادة إنتاج IL -12 p70 و IL -1 و TNF- وتعزيز التأثيرات السامة للخلايا للخلايا التائية السامة للخلايا (CTLs) في الفئران [187]. في الواقع ، في دراسة حديثة ، تم استخدام exosomes مشتقة من DC محملة بالببتيد E7 و poly (I: C) ، في النماذج المختبرية والحيوية ، مما أدى إلى توليد وانتشار CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا ، جنبًا إلى جنب مع زيادة في إفراز IL -2 و IFN- وانخفاض في إفراز IL -10 [186]. علاوة على ذلك ، في الدراسات المختبرية ، باستخدام التركيبة البيولوجية RIX -2 (مكونة من: IL -1 ، IL -2 ، IL -6 ، IL -8 ، TNF ، GM-CSF و IFN) في خلايا LC ، زيادة تنظيم علامات النضج ، وارتفاع إنتاج IL -12 p70 ، و CXCL10 ، و CCL2 ، وزيادة التعبير عن CCR7 وترحيل الخلايا ، فضلاً عن زيادة الانتشار والتفعيل من CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا [188]. ومع ذلك ، هناك عدد من القضايا الخطيرة التي تحتاج إلى توضيح لزيادة فعالية هذه اللقاحات وتحسين التسلل والاحتفاظ بالخلايا التائية المستجيبة ، بما في ذلك تحديد مستقبلات الغشاء ومنشطات DC ، وتحديد الأنواع الفرعية المحددة من DCs التي يمكن المشاركة في هذه العملية من أجل تنشيط وتنشيط الخلايا التائية بشكل فعال [189].

3.3 لقاحات الخلايا التائية

أدت التعديلات التي لوحظت في الخطوات من 4 إلى 7 من CIC إلى ظهور استراتيجيات علاجية تركز على تحسين وظائف الخلايا التائية. وهكذا ، هناك دليل على أنه يمكن إنتاج خلايا CD4 plus و CD8 plus T الخاصة بحلقة فيروس الورم الحليمي البشري E6 و E7 في المختبر ، باستخدام الخلايا الليمفاوية المستخرجة من العقد الليمفاوية لمرضى سرطان عنق الرحم [190]. علاوة على ذلك ، التجارب السريرية للمرحلة الثانية في المرضى الذين يعانون من سرطان عنق الرحم النقيلي ، باستخدام حقن الخلايا التائية المعالجة خارج الجسم الحي واختيارها على أنها تفاعلية ضد E6 و E7 ؛ لوحظ في بعض الحالات أن هناك تراجع كلي أو جزئي للسرطان [191]. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، تم تسجيل معدل نجاعة يقارب 30 بالمائة ، جنبًا إلى جنب مع تطور المقاومة العلاجية [191-193]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تفسير الاستجابة المتغيرة لهذا النوع من العلاج من خلال التباين الجيني الفردي وعدم تجانس الخلايا السرطانية. لتأكيد ذلك ، لوحظت طفرات في إنترفيرون جاما 1 ومستقبلات HLAA [194]. علاوة على ذلك ، كان هناك دليل على أن تفاعل الخلايا التائية ضد فيروس الورم الحليمي البشري 16- المصابة بأورام سرطان عنق الرحم يختلف عن التفاعل الذي لوحظ في 18- الأورام المصابة [195]. وبالتالي ، قبل أن يتم استخدامه لتحسين فعالية هذا العلاج ، يتطلب تصميم هذا النوع من العلاج دراسة أكثر تعمقًا لعلم الوراثة لكل فرد وخصائص الورم قبل إدارة العلاج خارج الجسم الحي إلى الخلايا التائية.

3.4. العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبي غير المشفر

وقد وجدت الدراسات حول مقاومة العلاج المناعي أن الحمض النووي الريبي غير المشفر يمكنه تعديل هذه العمليات [196]. من بين microRNAs التي تمت دراستها في سرطان عنق الرحم ، وجد أن التعبير عن PD-L1 يمكن تقليله عن طريق التحفيز باستخدام miR140 / 142/340/383 وقمع miR -18 a [197]. هذه الإستراتيجية ذات قيمة كبيرة لأن استخدام الأجسام المضادة لـ PD-L1 / PD-L1 في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية من التجارب السريرية في سرطان عنق الرحم أظهرت فعالية منخفضة ومقاومة للعلاج [198،199]. أظهرت دراسة أخرى أن إعطاء miR -34 a و sPD -1 ، باستخدام فقاعات دهنية كاتيونية تحت الجلد في الفئران ، أدى إلى زيادة إنتاج IFN- المرتبط بزيادة الاستجابة المناعية المضادة للأورام [200]. في الآونة الأخيرة ، أوصت دراسات أخرى قبل السريرية لسرطان عنق الرحم بإحداث تعبير عن E-cadherin عن طريق تحفيز التعبير عن miR -185-5 p [201] ، باستخدام miR -126 لتحريض السمية الخلوية بوساطة TNF- و FasL [ 202] وباستخدام lncRNA HOX (HOTAIR - مضاد تحسس لنسخة RNA HOX طويلة غير مشفرة) ، والذي يعمل بشكل تنافسي ضد miR -148 a وقد أظهر القدرة على المشاركة في تنظيم تعبير HLA-G [203]. ومع ذلك ، تشير الأدلة إلى أنه لا يزال من الضروري تحسين هذه الاستراتيجيات.

3.5 كريسبر / كاس 9 تحرير الجينات

أداة جديدة للتخلص من التعبير عن البروتينات الورمية لفيروس الورم الحليمي البشري ، E6 و E7 ، هي أداة تحرير الجينات CRISPR / Cas9. أظهر Inturi و Jemth [204] أن الضربة القاضية لهذه البروتينات المسرطنة بواسطة CRISPR / Cas9 مكنت من استعادة مسارات إشارات p53 / p21 و pRb / p21 ، مما تسبب في شيخوخة هذه الخلايا. فيما يتعلق بقدرة نظام CRISPR / Cas على تثبيط نمو خلايا ورم عنق الرحم في الفئران العارية ، فقد لوحظ أن حجم الورم كان أصغر بشكل ملحوظ في الماوس الذي خضع لانقسام E6 / E7 mRNAs بواسطة نظام CRISPR / Cas منه مع المجموعة الضابطة [205206]. أظهرت دراسة أخرى أن تعطيل الجينات المسرطنة لفيروس الورم الحليمي البشري بواسطة CRISPR / Cas9 في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي البلعومي الإيجابي لفيروس الورم الحليمي البشري (OPSCC) يؤدي إلى استعادة مسار cGAS-STING. توفر هذه النتيجة رؤى جديدة حول العلاج المطلوب لاستهداف عدوى فيروس الورم الحليمي البشري ، وكذلك سرطان عنق الرحم ، حيث تم اعتبار اللدغة هدفًا جديدًا للعلاج المناعي لسرطان عنق الرحم [207،208].

في دراسة حديثة استخدمت فئران SCID متوافقة مع خلايا SiHa المتوافقة مع البشر ، تم تحليل عرقلة مسار PD -1 عبر CRISPR / Cas9 جنبًا إلى جنب مع الضربة القاضية للجينات المسرطنة لفيروس الورم الحليمي البشري. أظهرت النتائج أن وظيفة الخلايا الليمفاوية قد تمت استعادتها مع زيادة عدد خلايا CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وكذلك الخلايا المتغصنة [209]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسة التي أجراها Zhen وزملاؤه [210] أن توصيل الجسيمات الشحمية CRISPR / cas9 ، في الجسم الحي ، يمكن أن يقضي على فيروس الورم الحليمي البشري ، مما يؤدي إلى زيادة عدد الخلايا التائية CD8 والتعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. كما لوحظ انخفاض في عدد الخلايا التائية والخلايا الكابتة للنخاع العظمي.

تمثل الأشكال المبتكرة لإيصال نظام CRISPR / Cas تقدمًا كبيرًا لأنه يسمح باعتماد أساليب سريرية جديدة لعلاج فيروس الورم الحليمي البشري وسرطان عنق الرحم ، وقد ثبت أن فعاليته ملحوظة في كل من الجسم الحي وفي المختبر. أظهر تسليم مكونات CRISPR / Cas ، التي تم حقنها داخل الورم ، انخفاضًا ملحوظًا في معدل نمو الورم والورم ، بالإضافة إلى الحفاظ على الهياكل المجاورة والتأكد من أن التكنولوجيا تتمتع بظروف أمان جيدة للخلايا الطبيعية. تم أيضًا تسجيل التسليم المنهجي لـ CRISPR / Cas في الأدبيات وفتح تطبيقات علاجية جديدة ومحتملة لا تقتصر على موقع التطبيق [211].

4 - نتائج

بناءً على نتائج الدراسات المذكورة أعلاه ، من الواضح أن درجة عالية من التعقيد تشارك عند دراسة الاستجابة المناعية المضادة للورم نظرًا لوجود العديد من الانحرافات في جميع مراحل الاستجابة المناعية التكيفية الخلوية ضد سرطان عنق الرحم [212]. وبالمثل ، تلعب الخلايا التائية CD8 السامة للخلايا دورًا رئيسيًا في تدمير الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، تشير الدلائل إلى أن هذه وحدها ليست كافية لتحقيق استجابة مناعية فعالة ضد الأورام. وبالتالي ، من الضروري فحص الدراسة بالاقتران مع أنواع الخلايا الأخرى المشاركة في CIC. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤثر وظائف أنواع فرعية مختلفة من APC على كل من تهيئة الخلايا التائية وتفعيلها ، فضلاً عن قدرتها على الترحيل والمستجيب. يجب أيضًا مراعاة الوظيفة المثبطة للمناعة للخلايا Treg نظرًا لوجود تفاعل مستمر وديناميكي بين الأنواع المختلفة من الخلايا المناعية والخلايا السرطانية. علاوة على ذلك ، نظرًا لأن العديد من الدراسات تجري تحليلًا شاملًا لسرطان عنق الرحم ، فهناك بعض النتائج المتناقضة بين الأنواع الفرعية لسرطان عنق الرحم مثل ADC و SCC. ومن ثم ، فإن فصل الدراسات وفقًا لنوعها الفرعي النسيجي يمكن أن يساعد في توضيح الآليات المشاركة في الاستجابة المناعية بطريقة أكثر فعالية.

حاليًا ، الاستراتيجيات المعتمدة لمكافحة هذه التغييرات ليست فعالة بما فيه الكفاية وقد استفادت فقط مجموعة صغيرة من المرضى [196،213]. قد يكون هذا ناتجًا عن حقيقة أن معظم الأهداف العلاجية المحددة كانت نتيجة التحليلات الاختزالية التي ساهمت بشكل كبير في فهم أفضل لآليات الاستجابة المناعية. ومع ذلك ، فإن الاستجابة المناعية متكاملة للغاية وتتطلب علاجات تصل إلى أهداف متعددة ، بينما تمنع آليات التعويض من توليد مقاومة للعلاج. وبالمثل ، يجب أن يكون للنُهج العلاجية المستقبلية نظرة أكثر تخصيصًا. على سبيل المثال ، يجب استكشاف الاختلافات في الاستجابة المناعية ضد سرطان عنق الرحم الناتجة عن متغيرات مثل الأنواع الفرعية للأنسجة وسلالات فيروس الورم الحليمي البشري والعمر والمرحلة السريرية.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، JPA و ECC ؛ البحث الأدبي ، JPA و ECC ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، JPA ؛ الكتابة - المراجعة والتحرير ، BMC و ECC ؛ الإشراف و ECC و BMC قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم تمويل هذه الدراسة جزئيًا من قبل Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - رمز التمويل 001.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

مراجع

سونغ ، هـ. فيرلاي ، ياء ؛ سيجل ، RL ؛ لافرسان ، م. Soerjomataram ، أنا ؛ جمال ، أ. Bray، F. إحصائيات السرطان العالمية 2020: تقديرات GLOBOCAN للإصابة والوفيات في جميع أنحاء العالم لـ 36 سرطانًا في 185 دولة. CA السرطان J. كلين. 2021 ، 71 ، 209-249. [CrossRef]

2. ستيلزل ، د. تاناكا ، LF ؛ لي ، ك. إبراهيم خليل ، أ. بوسانو ، أنا. شاه ، ASV ؛ مكاليستر ، دا ؛ جوتليب ، سي. كلوج ، SJ ؛ وينكلر ، أ. وآخرون. تقديرات العبء العالمي لسرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية. لانسيت جلوب. الصحة 2021، 9، e161 –169. [CrossRef]

3 - بهاتلا ، إن. أوكي ، د. شارما ، DN ؛ سانكارانارايانان ، ر. سرطان عنق الرحم: تحديث 2021. كثافة العمليات J. جينيكول. Obstet. 2021 ، 155 (ملحق S1) ، 28-44. [CrossRef]

4. ويمان ، ب. ؛ Starnes وسموم CO Coley وعامل نخر الورم وأبحاث السرطان: منظور تاريخي. فارماكول. هناك. 1994 ، 64 ، 529-564. [CrossRef] [PubMed]

5. مكارثي ، إي أف سموم ويليام بي كولي وعلاج أورام العظام والأنسجة الرخوة. آيوا أورثوب. 2006، 26، 154-158.

6. Guo، ZS تذهب جائزة نوبل في الطب لعام 2018 إلى العلاج المناعي للسرطان. BMC Cancer 2018، 18، 1086. [CrossRef]

7. رواد العلاج المناعي للسرطان يفوزون بجائزة نوبل في الطب. متاح على الإنترنت: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (تم الوصول إليه في 16 ديسمبر 2022).

8. فرهود ، ب. النجفي ، م. Mortezaee ، K. CD8 بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا في العلاج المناعي للسرطان: مراجعة. J. الخلية. فيسيول. 2019 ، 234 ، 8509-8521. [CrossRef] [PubMed]

9- ماسكى ، إن. ماسكى ، ن. ثابا ، ن. ثابا ، ن. مهرجان ، م. مهرجان ، م. شريسثا ، ج. شريسثا ، ج. مهرجان ، ن. مهرجان ، ن. وآخرون. تسلل الخلايا الليمفاوية CD4 و CD8 في بيئة عنق الرحم المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري. إدارة السرطان. الدقة. 2019 ، 11 ، 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10- بورست ، ياء ؛ Ahrends ، T. ؛ B abała ، N. ؛ Melief ، CJM ؛ Kastenmüller، W. CD4 plus T cell تساعد في مناعة السرطان والعلاج المناعي. نات. القس إمونول. 2018 ، 18 ، 635-647. [CrossRef]

11. النجفي ، محمد. فرهود ، ب. مرتضعي ، ك. مساهمة الخلايا التائية التنظيمية في السرطان: مراجعة. J. الخلية. فيسيول. 2018 ، 234 ، 7983-7993. [CrossRef]

12. موينيهان ، د. ايرفين ، دي جي أدوار للمناعة الفطرية في العلاجات المناعية المركبة. الدقة السرطان. 2017 ، 77 ، 5215-5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria، O .؛ كورنين ، إس. دايرون ، م. موريل ، واي. ميدجيتوف ، ر. فيفييه ، إي.تسخير المناعة الفطرية في علاج السرطان. Nature 2019، 574، 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani، Y .؛ مياموتو ، أ. سيكي ، ت. إيتو ، ر. هابو ، س. توكودا ، واي.أهمية نماذج الفئران المتوافقة مع البشر لتقييم الاستجابة المناعية الخلطية ضد لقاحات السرطان. بيرس. ميد. جامعة. 2018 ، 7 ، 13-18. [CrossRef]

15. Varn، FS؛ مولينز ، دويتشه فيله ؛ أرياس بوليدو ، هـ. فيرينج ، إس. تشنغ ، سي برامج المناعة التكيفية في سرطان الثدي. علم المناعة 2016 ، 150 ، 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com