نموذج جديد قبل السريرية لاختبار العلاجات المضادة للشيخوخة

خلاصة

اختبار العقاقيرآثار مكافحة الشيخوخةتم إجراؤها تاريخيًا في دراسات حول عمر الفئران ، ولكنها مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً ، وأكثر من ذلكوالأهم من ذلك ، يصعب تلخيصه في البشر. فضلاً عن ذلك،دراسات مدى الحياةفي الفئران ليست مناسبة تمامًا لاختبار المخدراتالمجموعات التي تستهدفعوامل متعددة تشارك في الشيخوخة. هناك حاجة إلى نماذج إضافية لاختبار العلاجات التي تهدف إلى إبطاء الشيخوخة. نموذج جديد محددنظرًا لأن النظام الأساسي لتصنيف أمراض الشيخوخة (GGP) ، يعتمد على مجموعة موحدة من الإرشادات التي تم تطويرها لاكتشاف وجود أو عدم وجود تأثير منخفضالآفات النسيجية المرضية وتحديد مستوى شدة الآفات شديدة التأثير في الأعضاء من الفئران المسنة. يقوم GGP بإنشاء ملفالنتيجة العددية لكل آفة مرتبطة بالعمر في العضو ، تم جمعها لإجمالي الآفات ، ومتوسطها على فئران متعددة للحصول على آفة مركبةالنتيجة (CLS). تظهر الدراسات الأولية أن النظام الأساسي يولد CLSs التي تزداد مع تقدم عمر الفئران بطريقة تعتمد على الأعضاء. التعتبر CLSs حساسة بدرجة كافية لاكتشاف التغييرات الناتجة عن التدخلات التي تطيل عمر الماوس ، وبالتالي تساعد في التحقق من صحة GGP كأداة جديدةلقياس الشيخوخة البيولوجية. بينما تم تحسين GGP حاليًا للفئران ، يمكن تكييف GGP مع أي جهازنموذج الحيوان قبل السريرية. 

الكلمات الدالة:منصة تصنيف أمراض الشيخوخة - الشيخوخة -شيخوخة الآفات في الفئران- اختبار العقاقير قبل السريرية -علاجات مكافحة الشيخوخة

انقر هنا للتعرف على سيستانش Herba لمكافحة الشيخوخة

حاليا ، الاختبار السريري للتدخلات العلاجية لإبطاءيتم إجراء الشيخوخة إلى حد كبير عن طريق قياس العمر كنتيجة في الفئران.ومع ذلك ، فإن هذا مكلف نسبيًا ويستغرق وقتًا طويلاً. بالإضافة إلى،لا يمكن استخدام مدى الحياة كنقطة نهاية في التجارب السريرية البشرية ،لأن التكلفة تصبح باهظة. بالإضافة إلى دراسات مدى الحياةفي الفئران طويلة جدًا ومكلفة لاختبار تركيبات الأدوية بكفاءةالتي تستهدف مسارات الشيخوخة المتعددة. وبالتالي ، نهايات وأساليب جديدةضرورية للاختبار قبل السريري أو فحص العلاجاتتهدف إلى إبطاء الشيخوخة.لتلبية هذه الحاجة ، تم تحديد نموذج جديد باسممنصة تصنيف أمراض الشيخوخة (GGP) (1) ، تم تطويره مؤخرًامن قبل لجنة تصنيف أمراض الشيخوخة ، وهو مكون نشطمن شبكة أبحاث أمراض الأعصاب الممولة من NIAمنحة R24 (Warren Ladiges ، PI). تتكون اللجنة من رئيس(Warren Ladiges) وستة أطباء بيطريين معتمدين من مجلس الإدارة:ديني ليجيت ، DVM ، دكتوراه ، قسم الطب المقارن ،جامعة واشنطن ، سياتل ، واشنطن ؛ جيسيكا إم سنايدر ،DVM ، MS ، قسم الطب المقارن ، الجامعةواشنطن ، سياتل ، واشنطن ؛ تيم سنايدر ، DVM ، دكتوراه ،قسم علم الأمراض البيطري ، جامعة ولاية أوكلاهوما ،ستيلووتر ، أوكلاهوما ؛ إيربي ويلكينسون ، DVM ، دكتوراه ، قسمعلم الأمراض ، جامعة ميشيغان ، آن أربر ، ميشيغان ؛ دينيسإيماي ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، قسم علم الأمراض المقارن ،جامعة كاليفورنيا ، ديفيس ، ديفيس ، كاليفورنيا ؛ وسميثا ب.بيلاي ، DVM ، دكتوراه ، مركز فريد هاتشينسون لأبحاث السرطان ، سياتل ،واشنطن.

يعتمد GGP على مجموعة قياسية من الإرشادات التي تم تطويرها من أجل (1)الكشف عن الوجود النسيجي أو عدم وجود آفات منخفضة التأثير فيأجهزة متعددة و (2) قياس مستوى شدة التأثير العاليالآفات المتعلقة بالشيخوخة في الفئران (2,3). المنصة مصممة لإنشاء درجة عددية لكل آفة في عضو معين بحيثيتم الحصول على مجموع نقاط الآفة عن طريق إضافة كل درجة آفة لذلكجهاز لفأر واحد. يتم حساب متوسط ​​درجات الآفة الإجمالية بين الجميعالفئران في مجموعة محددة للحصول على درجة الآفة المركبة (CLS)لهذا العضو (4). يمكن بعد ذلك استخدام CLS لمقارنة الردودللعلاج من تعاطي المخدرات مع مرور الوقت ، تحديد تأثير التغيرات في الجيناتالتعبير ، أو التحقيق في تأثير التحديات البيئية فيمجموعة متنوعة من دراسات الشيخوخة قبل السريرية. تم استخدام هذه المنصة لمقارنة CLS في 8- و 16- و 24- و 32- شهر ذكر بعمر C57BL / 6nia(B6) و C57BL / 6nia × BALB / cnia F1 (CB6F1) سلالات الماوس. مثليمكن رؤيتها فيالشكل 1 أ، CLS في أربعة أعضاء ، القلب ، الرئتين ، الكلى، وزاد الكبد بالنسبة للفئران B6 بطريقة تعتمد على العمروتوقع. من الواضح أن أكبر معدل للزيادة في CLSكان بين 16 و 24 شهرًا. علاوة على ذلك ، كانت هناك اختلافاتفي معدل زيادة CLS بين الأعضاء الفردية. مشابهشوهد النمط أيضًا في الفئران CB6F1 (الشكل 1 ب) مشيرا إلى أنالزيادة المرتبطة بالعمر في CLS لم تكن معتمدة على الإجهاد.

إحدى مزايا برنامج GGP باعتباره مكافئًا جديدًا لاختبار الأدويةadigm هو أنه يمكن رؤية الاختلافات في CLS في الفئران في منتصف العمرعولج بعقار مضاد للشيخوخة في عدة أشهر فقط. من أجل الإختبارple ، تم استخدام النظام الأساسي لمقارنة CLS في الفئران B6 المعالجة بـرابامايسين لمدة شهرين ، يبدأ العلاج في عمر 24 شهرًا.تم تسليم رابامايسين مغلف في الكبسولات الدقيقة في العلف عند 42 جزء في المليون.كما يمكن رؤيته فيالشكل 1 ج، الفئران المعالجة بالراباميسين بشكل ملحوظانخفاض CLS في أعضاء متعددة مقارنة مع الفئران المعالجة بالغفل.قد تساعد التجارب مع الأدوية الإضافية المضادة للشيخوخة في تحقيق المزيدالتحقق من صحة هذه الملاحظات الأولية. ترتبط CLS أيضًا بشكل جيد مع الآخرينمقاييس التدهور المرتبط بالعمر كما هو موضح في مثال للقلبالشيخوخة فيالشكل 1 د. مؤشر كتلة البطين الأيسر ، محددًا كميًا بواسطة ECHO ،هو مقياس لأمراض القلب المزمنة والخلل الوظيفي.تغير قلب CLS بشكل كبير أكثر من البطين الأيسرمؤشر الكتلة خلال نفس الفترة من الحياة ، مما يشير إلى أن CLS قد يكون aمؤشر حساس للغاية لضعف القلب المرتبط بالعمر. ثانيةمثال على ذلك هو الزيادة المرتبطة بالعمر في آفات مفصل الرسغمع انخفاض مرتبط بالعمر في قوة قبضة الكف الأمامي(5). تساعد هذه الملاحظات في التحقق من صحة GGP كطريقة للقياسالشيخوخة البيولوجية. هذا أمر بالغ الأهمية ويسرع وتيرة الاختبارالعلاجات التي تستهدف الشيخوخة. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لمواءمة GGPمع دراسات مدى عمر الفأر ، ومقاييس أخرى للشيخوخة ، على سبيل المثال ،نقاط نهاية الضعف وعلم الأمراض الجزيئي التي تترجم بسهولة (6).

لذلك يمكن استخدام المنصة بطريقة سريعة وحساسةلسهولة اختبار ليس فقط الأدوية الفردية ولكن تركيبات الأدوية ذلكاستهداف المسارات الجزيئية المختلفة المرتبطة بالشيخوخة. برنامج GGPيكشف أيضًا عن الأعضاء الأكثر تأثراً بتدخل معين. يمكن أن يساعد ذلك في توجيه التجارب السريرية المستقبلية وما هي نقاط النهايةيجب أن تقاس. سيتم توسيع GGP إلى أجهزة إضافيةومجموعات الأنسجة بما في ذلك العضلات والهيكل العظمي ، والقدم الأمامية تتكون من المفاصلوالعظم يتكون الرأس من تجويف الأنف والأسنان والعينين والأذنين والدماغ وجذع الدماغ والأعضاء التناسلية. لجنة GGP تعمللوضع اللمسات الأخيرة على إرشادات الدرجات لمجموعات الأعضاء هذه في المستقبل القريب.

شكل 1.تتغير درجات الآفات المركبة التي تم إنشاؤها بواسطة منصة تصنيف أمراض الشيخوخة في الفئران بطريقة تعتمد على العمر والمخدرات. (A) آفة مركبةالدرجات في أربع فئات عمرية من الفئران الذكور C57BL / 6N تزداد مع تقدم العمر وبطريقة تعتمد على الأعضاء ،N= 12 / مجموعة. (B) عشرات الآفة المركبة فيتزداد أربع فئات عمرية من ذكور الفئران CB6F1 مع تقدم العمر وبطريقة تعتمد على الأعضاء ،N= 12 / مجموعة. (C) يتم قمع درجات الآفة المركبةفي 24- فئران C57BL / 6 عمرها شهر بعد شهرين من تناول الراباميسين الفموي ، 42 جزء في المليون ،N= 6 - 7 / مجموعة ،pأقل من أو يساوي .05. (Dتزيد درجات الآفة المركبة في القلب في المحاذاةمع مؤشر كتلة البطين الأيسر (LVMI) ووزن العضو كمقاييس لتطور التدهور القلبي مع زيادة العمر في الفئران C57BL / 6N ،N= 12 / مجموعة.

التمويلتم دعم هذا العمل بواسطة NIA R24 AG047115 (WL ، PI) ، NIA R01AG031764 (PR ، PI) ، NIA P01 AG043376 (LN) ، والمقدمة فيورشة عمل حول أمراض الشيخوخة بالتزامن مع الاجتماع السنوي لجمعيةالرابطة الأمريكية للشيخوخة في سياتل ، واشنطن ، يونيو 2016.

تضارب المصالحيذكر المؤلفون أنه ليس لديهم تضارب في المصالح لإعلانه.

مراجع

1. Ladiges W ، Ikeno Y ، Niedernhofer L ، et al. أبحاث أمراض الأعصابالشبكة: نهج متعدد التخصصات لدمج علم الأمراض فيالبحث عن الشيخوخة.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. دوى: 10.1093 / جيرونا / glv079

2. Treuting PM ، Linford NJ ، Knoblaugh SE ، وآخرون. إنقاص عمر المرتبطينated علم الأمراض في الفئران القديمة عن طريق الإفراط في التعبير عن الكاتلاز في الميتوكوندريا.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 ؛ 63: 813-822. PMID: 18772461

3. Ladiges W ، Ikeno Y ، Liggitt D ، Treuting PM. علم الأمراض هو جانب حاسممن دراسات الشيخوخة قبل السريرية.الشيخوخة باثوبيول ديس. 2013;3:22451. دوى: 1 0. 3402 / pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. تقييم علم الأمراض ضروري للتحقق من صحة الترجمةنقاط النهاية في دراسات الشيخوخة قبل السريرية.الشيخوخة باثوبيول ديس. 2016 ؛ 6: 31478. دوى: 10.3402 / pba.v6.31478

5. Ge X، Cho A، Ciol MA، Pettan-Brewer C، Rabinovitch P، Ladiges W.من المحتمل أن تكون قوة القبضة مؤشرًا مبكرًا على الانخفاض المرتبط بالعمر فيالفئران.الشيخوخة باثوبيول ديس. 2016 ؛ 6: 32981. دوى: 10.3402 / برميل.v6.32981 

6. Niedernhofer LJ ، Kirkland JL ، Ladiges W. نهاية علم الأمراض الجزيئينقاط مفيدة لدراسات الشيخوخة.شيخوخة الدقة القس. 2016. دوى: 10.1016 / j.arr.2016.09.012 [Epub قبل الطباعة].

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com Whatsapp plus 86 15292862950