ديناميات النسخ الخاصة بالكحول لإعادة توحيد الذاكرة والانتكاس الجزء الأول

الانتكاس، وهو مشكلة حرجة في إدمان الكحول، يمكن تخفيفه عن طريق تعطيل الذكريات المرتبطة بالكحول. يُعتقد أن الذكريات تزعزع استقرارها مؤقتًا عند استرجاعها أثناء عملية إعادة الدمج.

العلاقة بين إدمان الكحول والذاكرة هي موضوع محل نقاش ساخن. يعتقد الكثير من الناس أن تعاطي الكحول يمكن أن يدمر وظائف المخ ويؤدي إلى فقدان الذاكرة، ولكن الحقيقة ليست بهذه البساطة.

الكحول هو سم عصبي، والإفراط في شرب الكحول يمكن أن يؤدي إلى تلف خلايا الدماغ، مما يؤدي إلى التدهور المعرفي والحالات المحتملة مثل فقدان الذاكرة. ومع ذلك، فإن الشرب المعتدل يمكن أن يكون مفيدًا للذاكرة. تشير الدراسات إلى أن شرب كوب أو كوبين من النبيذ الأحمر يوميًا يمكن أن يعزز المهارات الإدراكية والذاكرة.

يمكن للمكونات الموجودة في النبيذ الأحمر أن تعزز صحة الأوعية الدموية، وتحسن تدفق الدم، وتزيد من إمدادات الأكسجين، وهو أمر مهم جدًا لصحة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للكحول تحفيز خلايا الدماغ لإنتاج خلايا عصبية جديدة، وتسريع عملية تجديد الأعصاب، وتعزيز اتصالات الدماغ وقدرات التعلم، وبالتالي تحسين الذاكرة. لكن هذا لا يعمل إلا باعتدال. الإفراط في شرب الخمر يمكن أن يسبب ضررا للدماغ.

لذلك، إذا كنت مدمنًا على الكحول وترغب في تحسين ذاكرتك، فمن الأفضل التوقف عن الشرب أو تقليل الكمية التي تشربها. وفي الوقت نفسه، يمكنك أيضًا ضمان اتباع نظام غذائي صحي من خلال تناول المزيد من الأطعمة التي تعمل على تحسين الذاكرة، مثل فول الصويا والأسماك والليمون والخضروات الخضراء وغيرها، وإجراء التدريب العقلي الصحيح، مثل تعلم مهارات جديدة وقراءة الكتب، تعزيز نشاط الدماغ وقدرة الذاكرة. لن يؤدي هذا إلى تحسين صحة مدمني الكحول فحسب، بل سيساعد أيضًا في جعل الدماغ أكثر صحة وتحسين نوعية الحياة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية اللحم المفروم من مكوناته النشطة المختلفة، بما في ذلك الأحماض والسكريات والفلافونويد وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بعدة طرق.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

هنا، نقدم دليلًا على ديناميكيات النسخ الفريدة التي تدعم إعادة توحيد ذاكرة الكحول. باستخدام إجراء تكييف مكان الفأر، أظهرنا أن استرجاع ذاكرة الكحول يزيد من تعبير mRNA للجينات المبكرة المبكرة في الحصين الظهري وقشرة الفص الجبهي الأوسط وأن البحث عن الكحول يتم إلغاؤه عن طريق تثبيط نسخ الجينات غير المحدد بعد الاسترجاع، أو عن طريق تقليل تنظيم تعبير ARC باستخدام قليلات النوكليوتيدات المضادة للتحسس.

ومع ذلك، نظرًا لأن استرجاع الذكريات للحصول على مكافأة طبيعية (السكروز) أدى أيضًا إلى زيادة نفس التعبير الجيني المباشر والمبكر، فقد استكشفنا التغييرات النصية الخاصة بالكحول باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA).

لقد كشفنا عن بصمة نسخية فريدة يتم تنشيطها بواسطة ذكريات الكحول، حيث إن التعبير عن هذه المجموعة من الجينات المرتبطة باللدونة لم يتغير عن طريق استرجاع ذاكرة السكروز.
تشير نتائجنا إلى أن ذكريات الكحول قد تنشط برنامجين للنسخ المتوازي: أحدهما يشارك في إعادة توحيد الذاكرة بشكل عام، والآخر يتم تنشيطه بشكل خاص أثناء معالجة ذاكرة الكحول.

مقدمة

اضطراب تعاطي الكحول (AUD) هو اضطراب نفسي عصبي ضار له أعباء طبية واجتماعية واقتصادية شديدة [1]، ومع ذلك فإن العلاج الدوائي المتاح محدود [2]. ما يقرب من 70٪ من المرضى ينتكسون خلال السنة الأولى من الامتناع عن ممارسة الجنس [3]، مما يمثل الانتكاس تحديًا سريريًا كبيرًا.

غالبًا ما يحدث الانتكاس بسبب الرغبة الشديدة في تناول الكحول، والتي تثيرها البيئات والإشارات المرتبطة سابقًا بالكحول [4]. لذلك، من المتوقع أن يؤدي تعطيل الذكريات التي تثير السلوكيات المرتبطة بالكحول إلى تقليل أو حتى منع الانتكاس الناجم عن الإشارات [5، 6].
من المقبول بشكل متزايد أنه يمكن إعادة تنشيط الذكريات المعززة جيدًا عند استرجاعها.

تخضع الذكريات المستردة لزعزعة الاستقرار المؤقتة وإعادة الاستقرار اللاحقة، والتي تسمى إعادة الدمج [7-11]. وبالتالي، تؤدي إعادة تنشيط الذاكرة إلى بدء "نافذة إعادة توحيد" مؤقتة، تدوم بضع ساعات، حيث تكون الذاكرة قابلة للتعديل لبعض عمليات التلاعب [7، 8، 11، 12].

في الواقع، تبين أن التدخل في إعادة توحيد ذكريات الدواء يخفف من تعبيرها اللاحق والانتكاس الناجم عن الإشارة، وبالتالي يوفر استراتيجية محتملة للوقاية من الانتكاس [13، 14].

على الرغم من أن الآليات الدقيقة التي تقوم عليها معالجة ذكريات المخدرات المعاد تنشيطها لم يتم تحديدها بعد، فقد تبين بشكل عام أن إعادة توحيد ذكريات المخدرات والكحول قد تمت مقاطعتها عن طريق تثبيط مستقبلات NMDA [15-17] أو مستقبلات بيتا الأدرينالية [17، 18]؛ أو عن طريق منع تخليق البروتين [5، 10، 15].

وفقًا لدراسات الخوف والذاكرة الدوائية الحديثة، فإن إعادة توحيد الذاكرة لا تتطلب تخليق البروتين فحسب، بل تتطلب أيضًا نسخ الجينات [19]. علاوة على ذلك، فإن نسخ بعض الجينات المبكرة المباشرة (IEGs)، بما في ذلك Arc، الذي يشفر البروتين المرتبط بالهيكل الخلوي المنظم للنشاط وترميز عامل النسخ Egr1 (Zif268)، كان متورطًا في إعادة توحيد أنواع مختلفة من الذاكرة [19-22]، مما يعني أن قد تتحكم ديناميكيات مماثلة في إعادة توحيد ذكريات الكحول.

وبالمثل، أظهرنا سابقًا أن تثبيط الهدف الميكانيكي لمركب الرابامايسين 1 (mTORC1)، الذي يتحكم في تخليق مجموعة فرعية من البروتينات الجذعية [23]، أدى إلى تعطيل إعادة توحيد ذكريات الكحول [5]، وقد أظهرت دراسات إضافية أنه عطل أيضًا هناك توحيد الذكريات المرتبطة بالخوف [24] أو مع العناصر الغذائية بعد الابتلاع [25].

ومع ذلك، هناك أيضًا دليل على أن بعض الآليات الكامنة وراء البحث عن الكحول قد تختلف عن تلك التي تتحكم في البحث عن المكافأة الطبيعية [5، 26-28]. علاوة على ذلك، هناك أدلة على أن الذكريات الخاصة بالمكافآت المختلفة (بما في ذلك تعاطي المخدرات المختلفة) تتم معالجتها بشكل مختلف [29-32].

لذلك، يمكن أن تتميز عملية إعادة توحيد ذاكرة الكحول بملف تعريف نسخي فريد من نوعه.

على هذا النحو، سعينا إلى تحديد ديناميكيات النسخ التي تكمن وراء إعادة توحيد ذاكرة الكحول داخل الحصين الظهري (DH) وقشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC) [5، 33، 34]، ومناطق الدماغ المتورطة في اضطراب تعاطي الكحول [35، 36] وفي التكوين والاحتفاظ والتعبير عن ذكريات المخدرات [5، 37، 38].

نتائج

تعتمد إعادة توحيد ذاكرة الكحول على النسخ الجيني الجديد في DH

في حين أنه ثبت أن إعادة توحيد ذكريات الكحول تتطلب تخليق بروتين دي نوفو [5، 15]، فإنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كان يعتمد أيضًا على النسخ الجيني دي نوفو.

لذلك، قمنا بتقييم دور نسخ الجينات أثناء إعادة توحيد ذاكرة الكحول داخل منطقة DH، وهي منطقة في الدماغ متورطة في اضطراب تعاطي الكحول [35] وتشارك في تكوين ذاكرة الدواء والاحتفاظ بها والتعبير [37، 38]، بالإضافة إلى إعادة توحيد الذاكرة [39، 40 ].

لتكوين ذكريات مرتبطة بالكحول، استخدمنا نموذج تفضيل المكان المكيف بالكحول.

تم استخدام هذا النموذج لفحص خصائص الكحول المعززة، وكذلك لاستكشاف معالجة وصيانة الذكريات التي تثير الانتكاس في البحث عن الكحول في القوارض [41، 42]، وخاصة في DH [43].

لتقييم دور نسخ الجينات الحصين في إعادة توحيد ذاكرة الكحول، قمنا بتكوين ذكريات مرتبطة بالكحول في إجراء CPP الكحولي، عن طريق تكييف حجرة واحدة من جهاز CPP للكحول (الشكل 1A، التصميم التجريبي).

بعد يوم واحد من تأكيد التفضيل القوي للمقصورة المقترنة بالكحول في اختبار CPP، تم إعادة تعريض الفئران للمقصورة المقترنة بالكحول لمدة 3 دقائق لاستعادة الذكريات المرتبطة بالكحول، كما أظهرنا سابقًا [44، 45].

مباشرة بعد استرجاع الذاكرة، تم حقن الأكتينوميسين D (4 ميكروجرام/ ميكرولتر؛ 0.5 ميكرولتر في الجانب) أو مركبة في DH [19]. في اختبار الاحتفاظ الذي تم إجراؤه بعد 24 ساعة، وجدنا أن الفئران التي تلقت الأكتينوميسين D بعد الاسترجاع لم تظهر الكحول-CPP، في حين ظل التفضيل للمقصورة المرتبطة بالكحول مرتفعًا في الفئران المعالجة بالمركبة (الشكل 1 ب؛ انظر الشكل S1 للبيانات الفردية). .

وبالتالي، أدى تثبيط نسخ الجينات في استرجاع الذاكرة التالية لـ DH إلى فقدان الكحول-CPP، مما يشير إلى أن إعادة توحيد ذاكرة الكحول تتطلب نسخ جينات دينوفو في DH.

الشكل 1: تثبيط النسخ في الحصين الظهري بعد استرجاع ذاكرة الكحول يعطل التعبير عن تفضيل المكان المكيف بالكحول (CPP). رسم تخطيطي للتصميم التجريبي والجدول الزمني.

تم حقن الأكتينومايسين د (4 ميكروجرام/ميكرولتر) بشكل ثنائي في الحصين الظهري للفئران بعد استرجاع ذكريات الكحول مباشرة. B - نتائج تفضيلات المكان، معبرًا عنها كوسيلة ± SEM للنسبة المئوية للوقت الذي يقضيه في المقصورة المقترنة بالكحول.

الفئران التي أظهرت كحولًا قويًا CPP (t(17)=8.31، p < 0.0001) فقدت تفضيل مكان الكحول عند استرجاع الذاكرة تبعه ضخ الأكتينومايسينD داخل DH وليس المركبة (نموذج مختلط ANOVA: اختبار X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p <0.01)، بعد المخصص: اختبار CPP 2 (ع <0.05)). *ف < 0.05، ** ف < 0.05؛ ن=9 لكل مجموعة).

لتقييم دور نسخ الجينات الحصين في إعادة توحيد ذاكرة الكحول، قمنا بتكوين ذكريات مرتبطة بالكحول في إجراء CPP الكحولي، عن طريق تكييف حجرة واحدة من جهاز CPP للكحول (الشكل 1A، التصميم التجريبي).

بعد يوم واحد من تأكيد التفضيل القوي للمقصورة المقترنة بالكحول في اختبار CPP، تم إعادة تعريض الفئران للمقصورة المقترنة بالكحول لمدة 3 دقائق لاستعادة الذكريات المرتبطة بالكحول، كما أظهرنا سابقًا [44، 45].
مباشرة بعد استرجاع الذاكرة، تم حقن الأكتينوميسين D (4 ميكروجرام/ ميكرولتر؛ 0.5 ميكرولتر في الجانب) أو مركبة في DH [19]. في اختبار الاحتفاظ الذي تم إجراؤه بعد 24 ساعة، وجدنا أن الفئران التي تلقت الأكتينوميسين D بعد الاسترجاع لم تظهر الكحول-CPP، في حين ظل التفضيل للمقصورة المرتبطة بالكحول مرتفعًا في الفئران المعالجة بالمركبة (الشكل 1 ب؛ انظر الشكل S1 للبيانات الفردية). .

وبالتالي، أدى تثبيط نسخ الجينات في استرجاع الذاكرة التالية لـ DH إلى فقدان الكحول-CPP، مما يشير إلى أن إعادة توحيد ذاكرة الكحول تتطلب نسخ جينات دينوفو في DH.

يؤدي استرجاع الذكريات المرتبطة بالكحول إلى تنظيم يعتمد على الوقت لـ Arc وEgr1 ولكن ليس تعبير Bdnf mRNA في DH وmPFC

قمنا بعد ذلك بتقييم ما إذا كان استرجاع ذاكرة الكحول يغير التعبير عن الجينات المتورطة سابقًا في إعادة توحيد الذاكرة، وهي البروتين المرتبط بالهيكل الخلوي المنظم للنشاط (Arc) [5، 22، 46، 47]، وعامل النسخ Egr1 (المعروف أيضًا باسم Zif268) [19، 21، 48]، وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (Bdnf) [49]، في DH وmPFC، مناطق الدماغ المتورطة في توحيد ذكريات الدواء [5، 33، 34، 39، 40، 50].

لتقييم تعبير Arc و Egr1 و Bdnf mRNA بعد استرجاع ذاكرة الكحول، قمنا أولاً بتدريب الفئران على الكحول CPP (الشكل 2A، B). وبعد أربع وعشرين ساعة، تم إعادة تعريض الفئران لحجرة الكحول المقترنة (مجموعة الاسترجاع) أو تم التعامل معها (مجموعة عدم الاسترجاع).

لقد اخترنا عدم إعادة تعريض الحيوانات الضابطة للسياق المقترن بالمحلول الملحي لمنع استرجاع الذكريات غير المرتبطة بالكحول والتي تتميز أيضًا بالتغيرات في التعبير عن IEGs [46، 47، 50–52]، أو استرجاع ذاكرة الكحول المثبطة لبافلوفيان، حيث أن الحيز المقترن بالمحلول الملحي يرتبط بغياب الكحول. تم جمع أنسجة المخ في خمس نقاط زمنية مختلفة بعد استرجاع الذاكرة، وتم تحليل مستويات mRNA المستهدفة.

For more information:1950477648nn@gmail.com