تغيير مستويات حمض اليوريك في الدم في اضطرابات الكلى Ⅱ

2. فرط حمض يوريك الدم والكلى

بالنظر إلى قابلية ذوبان حمض البوليك، يمكن تعريف فرط حمض يوريك الدم على أنه مستوى حمض البوليك في الدم > 7.0 ملغم/ديسيلتر، بغض النظر عن الجنس [11]. بسبب الالكلىهي الطريق الرئيسي لإفراز حمض اليوريك، فإن انخفاض معدل الترشيح الكبيبي قد يؤدي إلى فرط حمض يوريك الدم. شكل2 يظهر وجود علاقة بين معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومستوى حمض اليوريك في الدم في المجموعة الكورية [12]. زيادة إعادة الامتصاص الأنبوبي القريب لحمض البوليك يمكن أن يؤدي أيضًا إلى فرط حمض يوريك الدم. ارتباط فرط حمض يوريك الدم مع iزيادة خطر القلب والأوعية الدمويةيمكن تفسيره جزئيًا بتنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS). عندما تم إحداث فرط حمض يوريك الدم الخفيف في الجرذان عن طريق توفير حمض الأوكسونيك في النظام الغذائي، ارتفع ضغط الدم، وزاد تعبير الرينين المجاور للكبيبات.13]. كما ارتفع نشاط الرينين في البلازما وتركيز الألدوستيرون في البلازما في الجرذان المصابة بفرط حمض يوريك الدم.14]، ولكن هذه الارتباطات كانت غير واضحة لدى البالغين المصابين بارتفاع ضغط الدم الأساسي [15]. قد يتأثر نشاط RAS داخل الكلى بفرط حمض يوريك الدم لدى البشر [16].

الشكل 2. مستويات حمض اليوريك في الدم وفقا للتغيرات في معدل الترشيح الكبيبي. مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) لدى المرضى الذين يعانون منفشل كلوي مزمن، يميل مستوى حمض اليوريك في الدم إلى الارتفاع. الاختصار: eGFR، معدل الترشيح الكبيبي المقدر. مقتبس من المقال الذي كتبه أوه وآخرون. [12] وفقًا لـ Creative Commons Attribution 4.0 الرخصة الدولية.

انقر هنا للحصول على الأعشاب الطبيعية لعلاج مرض الكلى المزمن

ومن المثير للاهتمام أن فيبوكسوستات قد يكون له بعض التأثيرات الإيجابية على تطور الكلى، حيث أبطأ فيبوكسوستات انخفاض معدل الترشيح الكبيبي على مدى 6 أشهر في 45 مريضًا يعانون من مرحلتي مرض الكلى المزمن 3 و4، مقارنة بـ 48 في مجموعة الدواء الوهمي (22. في مرضى جراحة القلب الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي أقل من 60 مل / دقيقة) /1.73 م2، تم الحفاظ على وظائف الكلى بواسطة الفيبوكسوستات أكثر من الوبيورينول (23).من الضروري إجراء تجارب سريرية أكبر لمقارنة تأثيرات الفيبوكسوستات والألوبورينول.

والسؤال التالي الذي يجب مراعاته هو ما إذا كان فرط حمض يوريك الدم يزيد من حدوث الدراسات الرصدية التي تشير باستمرار إلى أن فرط حمض يوريك الدم يتنبأ بتطور مرض الكلى المزمن (24). ومع ذلك، فإن الدور الممرض لحمض اليوريك في ظهور مرض الكلى المزمن الجديد غير واضح وآخرون. درست مؤخرًا العلاقة بين علاج خفض حمض اليوريك وحدوث مرض الكلى المزمن في مجموعة كبيرة من قدامى المحاربين الأمريكيين الذين ليس لديهم مرض الكلى المزمن الموجود مسبقًا، ووجدت أنه في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمنوظيفة الكلىضمن النطاق المرجعي، لم يرتبط العلاج بخفض حمض اليوريك بمعدل معدل الترشيح الكبيبي > 60 مل/دقيقة/1.73 م2 بالحفاظ على وظائف الكلى. في المرضى الذين يعانون من مستويات حمض اليوريك في الدم الأساسية<8 mg/dL, uric-acid-lowering therapy was paradoxically associated with a higher risk of incident CKD, indicated by the development of an eGFR < 60 mL/min/1.73 m% or new-onset albuminuria (25 Therefore, evidence for the causal effect of uric acid on CKD is currently lacking. Properly powered randomized clinical trials in patients with no pre-existing CKD are necessary.

2.2. مرض الكلى السكري (DKD)

غالبًا ما يرتبط فرط حمض يوريك الدم بمرض السكري (DM) (11)، ويبدو أن مقاومة الأنسولين ترتبط بمستويات حمض البوليك في الدم وترتبط عكسيًا مع التصفية الكلوية لحمض البوليك 26. بالإضافة إلى ذلك، قد يرتبط فرط حمض يوريك الدم بزيادة خطر الإصابة به. من DKD في المرضى الذين يعانون من النوع 2 DM (27). ومع ذلك، لم يتم توثيق العلاقة السببية بين فرط حمض يوريك الدم و DM أو DKD. مثبطات الناقل المشترك للجلوكوز الصوديوم 2 (SGLT2) هي علاجات الخط الأول في DKD بسبب حمايتها للقلب والكلية. لديهم تأثير خافض لحمض اليوريك، وهو ما تم تأكيده من خلال التحليل التلوي لـ 62 تجربة سريرية (28). العلاج بمثبط SCLT2 أدى باستمرار إلى خفض تركيزات حمض اليوريك في الدم في إجمالي 34.941 مريضًا مصابًا بالنوع 2 من مرض السكري. كانت مستويات حمض البوليك ضمن الحد الطبيعي، خفضت مثبطات SGLT2 عادةً تركيزات حمض البوليك في الدم بمقدار 0.60-0.75 ملغم/ديسيلتر في التجارب التي استمرت 6-12 شهرًا. تم إحداث التأثير بسرعة خلال أيام واستمر طوال التجارب التي استمرت لمدة 2- [29].

تعمل مثبطات SGLT2 على تقليل تركيزات حمض اليوريك في الدم عن طريق رفع تراكم حمض اليوريك الكلوي. ومع ذلك، فإن الآليات الجزيئية التي من خلالها تمارس مثبطات SCIT2 تأثير حمض اليوريك غير واضحة. يبدو من المحتمل أن مثبطات SGLT2 تحفز فرط حمض يوريك البول عن طريق تقليل إعادة الامتصاص بدلاً من تعزيز إفراز حمض البوليك في النبيبات القريبة (الشكل 3). كما هو موضح أعلاه، فإن URAT1 وGLUT9 هما الناقلان الرئيسيان لحمض البوليك لإعادة الامتصاص. يحتوي GLUT9 على شكلين إسويين، GLUT9a وGLUT9b، اللذين ينقلان كلاً من الجلوكوز وحمض البوليك في النبيبات القريبة (30). على عكس GLUT9a، من المفترض أن يكون GLUT9b موجودًا في الغشاء القمي ويطغى عليه فرط الجلوكوز في البول عندما يتم تثبيط SGLT2، مع وجوده. تضاءلت القدرة على إعادة امتصاص حمض اليوريك بشكل ملحوظ (29. من ناحية أخرى، تم اقتراح دور URAT1 في تأثير حمض اليوريك الناتج عن تثبيط SGLT2 في الفئران [31). وقد تم اقتراح هذا أيضًا في البشر لأن بيلة اليوريك الناجمة عن العلاج المركب مع إمباجليفلوزين والبنزبرومارون لم يختلف عن العلاج الأحادي بنزبرو مارون (32)، وبالتالي، يبدو أن URAT1 هو هدف مثبطات SGLT2 للحث على فرط حمض يوريك البول.

الشكل 3. الآليات المحتملة التي من خلالها تعمل مثبطات SGLT2 على زيادة بيلة اليوريك في النبيبات القريبة. URAT1 وGLUT9 هما المساران الرئيسيان لإعادة امتصاص حمض اليوريك. عندما يتم تثبيط SGLT2 بواسطة مثبطات SGLT2، يتم التغلب على GLUT9b بواسطة الجلوكوز الزائد وتتضاءل قدرته على نقل حمض اليوريك. يمكن لمثبطات SGLT2 أيضًا أن تمنع URAT1، مما يزيد من بيلة اليوريك. المختصرات: GLUT9، ناقل الجلوكوز 9؛ SGLT2، ناقل الصوديوم الجلوكوز 2؛ URAT1، ناقل اليورات 1

2.3. أدتكد

ADTKD أمر نادرمرض الكلى الوراثييتميز بالتلف الأنبوبي والتليف الخلالي الذي يمكن أن يتطور إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية. بتعبير أدق، ADTKD عبارة عن مجموعة من الحالات ذات الميراث الجسدي السائد. الطفرات في UMOD وMUC1 هي الأسباب النموذجية لـ ADTKD، ولكن تم أيضًا وصف أنواع فرعية أخرى نادرة (REN، SEC61A1)، أو غير نمطية (DNAJB11)، أو غير متجانسة (HNF1B) [33]. يشفر UMOD اليورومودولين، البروتين الأكثر وفرة الذي يفرز في البول الطبيعي، ولكن مع أدوار متعددة غير محددة في فسيولوجيا الكلى والفيزيولوجيا المرضية. يقوم MUC1 بتشفير الميوسين الظهاري عبر الغشاء -1 وله أدوار في حماية الحاجز الظهاري. يقوم REN بتشفير البريبرورينين، الذي يتحول إلى برورينين ورينين، وله دور في تنظيم ضغط الدم وتوازن الإلكتروليت. يشفر HNF1B العامل النووي 1 لخلايا الكبد المحتوي على عامل النسخ المحتوي على المجال المثلي (HNF1)، والذي له دور في تطور العديد من الأعضاء، بما في ذلك الكلى. بسبب زيادة الوعي والاختبارات الجينية، أصبح ADTKD ثالث أكثر أمراض الكلى الوراثية أحادية المنشأ شيوعًا في الدول الغربية، بعد مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وطفرات الكولاجين من النوع الرابع [34]. حتى تعريفه مؤخرًا على أنه كيان مرضي متميز، تم استخدام المصطلحات المختلفة التالية لوصف هذا الاضطراب: اليورومودولينمرض كلوي- أمراض الكلى المرتبطة باليورومودولين،موسين-1 مرض الكلى، اعتلال الكلية العائلي بفرط حمض يوريك الدم في الدم، مرض الكلى الكيسي النخاعي من النوع 1، مرض الكلى الكيسي النخاعي من النوع 2، وأمراض الكلى المرتبطة بالرينين. ولأن هذه المصطلحات كانت مربكة أو مضللة، فقد حظيت بإجماع دوليمرض كلويتم التوصل إلى تحسين النتائج العالمية (KDIGO) لاستخدام مصطلح "مرض الكلى الأنبوبي الخلالي السائد"، مع تصنيف فرعي يعتمد على العيوب الوراثية الأساسية [34].

يمكن لمرضى ADTKD النموذجيين أن يصابوا بآزوتيمية بدون أعراض تم العثور عليها بالصدفة أثناء الاختبارات المعملية الروتينية [35]. يجب الاشتباه في هذا التشخيص عندما يكون مرض الكلى المزمن المتقدم ببطء مصحوبًا بغياب بروتينية كبيرة مع رواسب بول لطيفة، وضغط دم طبيعي أو مرتفع قليلاً، وكلى طبيعية أو صغيرة الحجم، وتاريخ عائلي إيجابي لمرض الكلى المزمن التقدمي [33،34] . يمكن إجراء تشخيص دقيق وراثيًا، وعادة ما تكون خزعة الكلى غير ضرورية لأنها تظهر تليفًا خلاليًا غير محدد وضمورًا أنبوبيًا [35].

والجدير بالذكر أن فرط حمض يوريك الدم والنقرس الثانوي يعدان من الأدلة السريرية المهمة لتشخيص مرض ADTKD. في المرضى الذين يعانون من ADTKD-UMOD وADTKD-REN، يحدث فرط حمض يوريك الدم في كثير من الأحيان في مرحلة الطفولة، ويمكن أن يظهر النقرس المبكر خلال سنوات المراهقة مع فرط حمض يوريك الدم بنقص حمض يوريك الدم [34،36]. على الرغم من أن الآليات الجزيئية التي يحدث بها فرط حمض يوريك الدم غير محددة بشكل واضح، إلا أنه من الممكن تصور التكيفات الأنبوبية القريبة استجابة لتقلصات حجم البلازما الناجمة عن اعتلال الكلية الخاسر للملح في ADTKD-UMOD وفقر الدم وانخفاض ضغط الدم في ADTKD-REN. قد تصاحب الاستجابة التعويضية في النبيبات القريبة إعادة الامتصاص المعزز لحمض البوليك وتؤدي إلى فرط حمض يوريك الدم [37]. كان لدى فئران خروج اليورومودولين المسنة، بالإضافة إلى فرط حمض يوريك الدم وارتفاع ضغط الدم، انتفاخ في ناقل حمض اليوريك URAT1 ومبادل الصوديوم والهيدروجين 3 (NHE3) في النبيب القريب [38].

في المقابل، فإن ADTKD-MUC1 لديه معدل انتشار لفرط حمض يوريك الدم والنقرس مشابه لتلك الموجودة في أمراض الكلى المتقدمة الأخرى [39]. كما هو الحال في حالات أخرى من مرض الكلى المزمن، يشار إلى الوبيورينول والفيبوكسوستات لخفض مستويات حمض اليوريك في الدم. يعد فرط حمض يوريك الدم ونقص مغنيزيوم الدم من السمات المختبرية المميزة لـ ADTKD-HNF1B. على وجه الخصوص، تم الإبلاغ عن فرط حمض يوريك الدم في 37٪ من مرضى الأطفال الذين لديهم بداية مبكرة في مرحلة الطفولة [40] وفي 20٪ من المرضى البالغين [41]. يجب توضيح السبب وراء الإبلاغ عن فرط حمض يوريك الدم بشكل متكرر عند الرضع. قد يكون إهدار المغنيسيوم الكلوي في ADTKD-HNF1B مرتبطًا باكتشاف أن نسخ FXYD2، الوحدة الفرعية لـ Na+/K+ -ATPase، يتم تنظيمه بواسطة HNF1 في النبيب البعيد [42]. في النبيبات الملتوية البعيدة، يتم امتصاص المغنيسيوم عبر الخلوي 2+ بواسطة نشاط Na+/K+ -ATPase، الذي يتحكم في إمكانات الغشاء في الغشاء القمي [34]

2.4. مدرات البول الثيازيدية والحلقية

غالبًا ما يكون فرط حمض يوريك الدم معقدًا عن طريق استخدام مدرات البول، وتعتبر مدرات البول الثيازيدية والحلقية هي الأسباب الرئيسية لفرط حمض يوريك الدم الثانوي [43]. قد يحدث فرط حمض يوريك الدم الناجم عن مدرات البول في غضون أيام قليلة بعد بدء الدواء، ويبدو أنه يعتمد على الجرعة، ويستمر خلال فترة الإعطاء [43،44]

يمكن لمدرات البول الثيازيدية والحلقية، بشكل مباشر وغير مباشر، زيادة إعادة امتصاص حمض البوليك في النبيبات القريبة. قد يحدث تفاعل مباشر لمدرات البول مع إعادة امتصاص أو إفراز ناقلات حمض اليوريك، كما يؤدي استنزاف الحجم الناجم عن مدرات البول إلى زيادة إعادة امتصاص حمض اليوريك بشكل غير مباشر عن طريق النبيبات القريبة (45). يوضح الشكل 4 المسارات الإفرازية لمدرات البول الثيازيدية ومدرات البول الحلقية لتوصيلها إلى مواقع العمل الأنبوبية والتثبيط أو التحفيز المحتمل لناقلات حمض اليوريك في النبيبات القريبة. تدخل مدرات البول الثيازيدية ومدرات البول الحلقية إلى الخلية الأنبوبية القريبة عبر ناقلات الأنيونات العضوية الموجودة بشكل قاعدي OAT1 وOAT3، وقد تخرج عبر URAT1 أو NPT4 الموجودين في القمة (46) من ناحية أخرى، URAT1 هو الناقل الرئيسي لإعادة امتصاص حمض البوليك، وOAT1 وNPT4 هما المسارات الرئيسية لإفراز حمض اليوريك. لذلك، فإن الارتباط التنافسي بين مدرات البول وحمض البوليك بالنسبة إلى OAT1 وOAT3 القاعدي، وNPT4 القمي من شأنه أن يقلل من إفراز حمض البوليك عن طريق النبيبات القريبة. يعمل URAT1 الموجود في القمة كمبادل أنيوني وقد يعيد امتصاص حمض البوليك في مقابل إفراز مدرات البول الثيازيدية أو مدرات البول الحلقية (471 وبالتالي، فإن انخفاض إفراز حمض البوليك، وكذلك زيادة إعادة امتصاص حمض البوليك عن طريق النبيبات القريبة، سوف يؤدي إلى تؤدي إلى فرط حمض يوريك الدم الناتج عن إدرار البول.

الشكل 4. الآليات المحتملة التي من خلالها تقلل مدرات البول الثيازيدية والحلقية من بيلة اليوريك في النبيبات القريبة. URAT1 هو الناقل الرئيسي لإعادة امتصاص حمض اليوريك، وOAT1 وNPT4 هما المساران الرئيسيان لإفراز حمض اليوريك. تدخل مدرات البول الثيازيدية والحلقية إلى الخلية الأنبوبية القريبة بشكل أساسي عبر OAT1 وOAT3 وتخرج عبر URAT1 أو NPT4. الارتباط التنافسي بين مدرات البول وحمض البوليك في OAT1 وOAT3 القاعدي وNPT4 القمي من شأنه أن يقلل من إفراز حمض البوليك عن طريق النبيبات القريبة. يعمل URAT1 الموجود في القمة كمبادل أنيوني وقد يعيد امتصاص حمض اليوريك في مقابل إفراز الثيازيد أو مدرات البول الحلقية، وبالتالي، فإن انخفاض إفراز حمض اليوريك، وكذلك زيادة إعادة امتصاص حمض اليوريك عن طريق النبيبات القريبة، سيؤدي إلى ظهور مدر للبول. فرط حمض يوريك الدم الناجم عن. الاختصارات: GLUT9، ناقل الجلوكوز 9NPT4، ناقل الفوسفات غير العضوي المعتمد على الصوديوم 4؛ OAT1، ناقل الأنيون العضوي 1OAT3، ناقل الأنيون العضوي 3؛ URAT1، نقل اليورات ثالثا 1.

3. نقص حمض الدم والكلى

نقص نسبة حمض البوليك في الدم، والذي يُعرف بأنه مستوى حمض البوليك في الدم أقل من 2.0 ملغم/ديسيلتر (11)، يمكن أن ينتج عن الهزال الكلوي لحمض البوليك. مع الأخذ في الاعتبار القيم الطبيعية للإفراز الجزئي لحمض البوليك (~10%) إن الدور الأساسي للكلى هو أقرب إلى الحفاظ على حمض البوليك وليس التخلص منه، وبالتالي فإن ضعف وظيفة نقل حمض البوليك في النبيبات القريبة يؤدي إلى نقص حمض البول في الدم، وفي كثير من الحالات، يمكن أن يمر نقص حمض البول في الدم دون أن يلاحظه أحد لأنه يحدث عادة بدون أعراض ويجب دراسة عواقبه السريرية.

3.1. نقص حمض الدم الكلوي

يُطلق على نقص سكر الدم الناجم عن خلل أنبوبي كلوي اسم "نقص حمض يوريك الدم الكلوي"، وتسمى طفرات فقدان الوظيفة في جينات SLC22A12 وSLC2A9 بنقص حمض يوريك الدم الكلوي من النوع 1 والنوع 2، على التوالي [48]. تقوم جينات SLC22A12 وSLC2A9 بتشفير URAT1 الموجود في القمة وGLUT9 الموجود في القاعدة، على التوالي، وهما ناقلات حمض اليوريك الرئيسية القابلة لإعادة الامتصاص في النبيبات القريبة. في نقص حمض يوريك الدم الكلوي من النوع 1 أو 2، يزداد الإطراح الجزئي لحمض البوليك إلى أعلى بكثير من 10% على الرغم من المستوى المنخفض جدًا لحمض البوليك في الدم. يمكن للمرضى الذين يعانون من نقص حمض يوريك الدم الكلوي أن يصابوا ببيلة دموية، وتحص بولي، والتهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن ممارسة الرياضة.

من بين الطفرات المختلفة في الجين SLC22A12، كان W258X (rs121907892) هو السائد في المرضى الذين يعانون من نقص حمض البول في الدم من النوع الأول في التقارير الواردة من اليابان [49] وكوريا [50]. في حين أن نقص حمض يوريك الدم الكلوي من النوع الأول يحدث بشكل رئيسي عند الأطفال الآسيويين، فقد تم الإبلاغ عن حالات نقص حمض يوريك الدم الكلوي من النوع الثاني في أجزاء مختلفة من العالم، بما في ذلك آسيا والشرق الأوسط وأوروبا. غالبًا ما يتم تشخيص المرضى الذين يعانون من نقص حمض يوريك الدم الكلوي من النوع 2 خلال مرحلة البلوغ [51].

يعد AKI الناجم عن التمرين عرضًا سريريًا مهمًا لنقص حمض يوريك الدم الكلوي. يمكن تمييزه عن التهاب المفاصل الروماتويدي المرتبط بانحلال الربيدات بسبب عدم وجود مستويات مرتفعة من الكرياتينين كيناز وبيلة ​​الميوجلوبين. تتوافق بيانات البول مع آزوتيميا ما قبل الكلى، ووظيفة الكلىيتحسن تدريجياً مع الترطيب. نتائج التصوير المقطعي المحوسب المميزة هي تضيق الأوعية الكلوية غير المكتمل أو تحسينات التباين المتأخر المتعددة غير المكتملة على شكل إسفين في الكلى [52]. السبب وراء حدوث AKI الناجم عن ممارسة الرياضة في المرضى الذين يعانون من نقص حمض يوريك الدم الكلوي غير واضح. تم النظر إلى جانبين مختلفين في التسبب في إصابات الكلى: انخفاض مستوى حمض اليوريك في الدم وارتفاع مستوى حمض اليوريك في البول. ومن المثير للاهتمام أن حمض البوليك قد يعمل كمضاد للأكسدة في البلازما ويمكن أن يعمل كعامل مؤكسد داخل الخلية [53]. في المرضى الذين يعانون من نقص حمض يوريك الدم، يتم التغلب على نشاط مضادات الأكسدة لحمض البوليك بسبب التركيز الهائل لأنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن التمارين الشاملة. وبالتالي، فإن فقدان نشاط مضادات الأكسدة في البلازما قد يؤدي إلى انقباض الأوعية الدموية وتلف بطانة الأوعية الدموية، والتقدم إلى AKI [54]. وفقًا لوجهة النظر الأخرى، في الكلى المصابة بنقص حمض يوريك الدم الكلوي بعد ممارسة التمارين الرياضية الشاقة، قد يتم تحفيز الالتهاب الشديد عن طريق التركيز العالي لحمض البوليك داخل اللمعة في النبيب المستقيم القريب والطرف الصاعد السميك لحلقة هنلي [55]. تم تخفيف إشارة الالتهاب التي تحتوي على نطاق 3 (NLRP3) لعائلة مستقبلات القلة الملزمة للنيوكليوتيدات الشبيهة بنطاق النوكليوتيدات المرتبطة بـ AKI الناجم عن التمرين في URAT1- الفئران ذات الضربة القاضية المزدوجة لليوريكيز عن طريق علاج خفض حمض اليوريك باستخدام الوبيورينول أو توبيروكسوستات [56].

3.2. متلازمة فانكوني

تنجم متلازمة فانكوني عن خلل وظيفي أنبوبي قريب معمم ويتجلى في بيلة فوسفاتية، وبيلة ​​سكرية كلوية، وبيلة ​​حمضية أمينية، وبيلة ​​بروتينية أنبوبية، وحماض أنبوبي كلوي قريب [57]. وهو ثانوي لمرض جهازي في كثير من الحالات، ويسمى متلازمة فانكوني الكلوية (RFS) عندما يقتصر على الكلى. نظرًا لأن النبيب القريب هو الجزء النيفروني الوحيد القادر على التعامل مع حمض اليوريك في الكلى، فإن نقص حمض يوريك الدم وفرط حمض يوريك الدم يعد أيضًا من الأدلة المهمة لتشخيص متلازمة فانكوني.

تشمل مسببات RFS الاضطرابات الموروثة والمكتسبة، وعندما يتم تشخيص RFS عند البالغين، فإنه يرتبط بشكل شائع بتسمم الدواء [58]. تشمل العوامل المتورطة بشكل متكرر سيسبلاتين، إيفوسفاميد، تينوفوفير، فالبروات الصوديوم، والمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد [59]. عندما تتراكم هذه الأدوية في الخلايا الأنبوبية القريبة بسبب ازدحام المرور بين المدخل القاعدي والمخرج القمي، يحدث استنزاف الحمض النووي للميتوكوندريا وخلل وظيفي، مما قد يؤدي في النهاية إلى نوع من اعتلال الأنابيب الأنبوبي القريب الذي يتميز بمتلازمة AKI ومتلازمة فانكوني [60].

مع التقدم في علم الوراثة الجزيئية، تم تحديد ثلاثة أشكال وراثية من RFS: متلازمة فانكوني الأنبوبية (FRTS) من النوع 1 و2 و3 [57]. تم اعتبار هذه في السابق متلازمة فانكوني مجهولة السبب، ولكن لا يزال يتم الإبلاغ عن حالات RFS مجهولة السبب عند البالغين [61]. يتم توريث FRTS1 بطريقة جسمية سائدة ويرتبط بالفشل الكلوي التدريجي. لم يتم تحديد الجين ومنتج الجين الذي تم تغييره في FRTS1، ولكن تم تعيين موضع الجين لهذا المرض للكروموسوم البشري 15q15.3 [62]. يتميز FRTS2 بإهدار الفوسفات والكساح وينتج عن طفرة في SLC34A1، الذي يشفر ناقل الفوسفات NaPi-IIa [63]. FRTS3 هو النموذج الأولي لـ RFS الذي يتميز بعدم وجود فشل كلوي [57] والميراث الجسدي السائد لطفرة الضائعة غير المتجانسة في جين EHHADH [64].

3.3. مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19)

يعد تأثر الكلى لدى المرضى المصابين بـCOVID-19 أمرًا شائعًا ويمكن أن يتراوح من تشوهات المسالك البولية إلى التهاب المفاصل الروماتويدي الذي يتطلب العلاج ببدائل الكلى. يرتبط التهاب المفاصل الروماتويدي المرتبط بـCOVID-19-بارتفاع معدل الوفيات ويعمل كعامل خطر مستقل لجميع أسباب الوفاة داخل المستشفى لدى المرضى المصابين بـCOVID-19 [65]. وفقًا لخزعات الكلى وسلسلة تشريح الجثث، فإن الإصابة الأنبوبية الحادة هي أمراض الكلى السائدة، على الرغم من اكتشاف أمراض الكبيبات، مثل اعتلال الكبيبات المنهار واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري [66].

على الرغم من أن تلف الكلى قد ينجم عن عوامل الدورة الدموية والاستجابات المناعية المختلة لدى المرضى المصابين بكوفيد-19 [67]، إلا أن هناك أيضًا بعض الأدلة على وجود عدوى مباشرة في الكلى ناجمة عن فيروس كورونا 2 المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV{{4) }}). تم اكتشاف السارس-CoV-2 في كليتي المرضى المصابين بـCOVID-19 باستخدام الكيمياء المناعية، والتألق المناعي، والنسخ العكسي في الوقت الحقيقي – تفاعل البلمرة المتسلسل، والتهجين في الموقع، والمجهر الإلكتروني [68]. نظرًا لأن هدف مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 لـ SARS-CoV-2 يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا الأنابيب القريبة، فقد ذكر Werion et al. التحقيق في مظاهر محددة للخلل الوظيفي في الأنابيب القريبة لدى المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا -19 [69]. في مجموعة مكونة من 49 مريضًا يحتاجون إلى دخول المستشفى، تم العثور على بيلة بروتينية منخفضة الوزن الجزيئي، بيلة أمينية حمضية محايدة، والتعامل المعيب مع حمض البوليك أو الفوسفات. من بين هذه السمات الخاصة بخلل وظائف النبيبات القريبة، ارتبط نقص حمض يوريك الدم مع بيلة بولية غير مناسبة بشكل مستقل مع شدة المرض وزيادة كبيرة في خطر فشل الجهاز التنفسي، مما يستلزم تهوية ميكانيكية غازية. قام المؤلفون أيضًا بتوثيق إصابة أنبوبية قريبة بارزة مع فقدان حدود الفرشاة، والنخر الأنبوبي الحاد، والحطام داخل اللمعة، وانخفاض ملحوظ في التعبير عن الميغالين في حدود الفرشاة. تم التعرف على جزيئات تشبه فيروسات كورونا في الخلايا الأنبوبية القريبة بواسطة المجهر الإلكتروني النافذ [69].

تم التحقق من صحة هذه النتائج من قبل مجموعتين مستقلتين تضمان 192 و325 مريضًا تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب فيروس كورونا -19 في بروكسل، بلجيكا [70]. تم التوصل إلى نفس الاستنتاج وهو أنه في مرضى فيروس كورونا-19 الذين يحتاجون إلى دخول المستشفى، يكون نقص مستوى حمض البول في الدم أمرًا شائعًا ويرتبط بخطورة المرض وتطوره إلى فشل الجهاز التنفسي. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة من مريض أطفال [71] ومجموعة صينية تضم 1854 مريضًا [72].

3.4. اضطرابات نقص صوديوم الدم: SIAD، RSW، ونقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد

ترتبط العديد من اضطرابات نقص صوديوم الدم بتغير مستويات حمض اليوريك في الدم. في حين أن مستوى حمض اليوريك في الدم يكون طبيعيًا أو مرتفعًا في نقص صوديوم الدم الناجم عن نقص حجم الدم، فإن نقص حمض يوريك الدم يرتبط عادةً بـ SIAD، وCSW/RSW، ونقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد.

3.4.1. سياد

هناك ميزتان إضافيتان لاحتباس الماء، حمض البوليك في الدم <4 مجم / ديسيلتر، ونيتروجين اليوريا في الدم (BUN) <10 مجم / ديسيلتر، مفيدان جدًا في تشخيص SIAD [73]. نقص سكر الدم في SIAD هو نتيجة لزيادة تصفية حمض اليوريك المرتبط بانخفاض إعادة امتصاص حمض اليوريك الأنبوبي القريب [74]. تصحيح نقص صوديوم الدم عن طريق تقييد المياه يعيد تصفية حمض البوليك إلى طبيعته، على الرغم من الإفراز المستمر غير المناسب للأرجينين فاسوبريسين [75]. ومع ذلك، فإن آلية انخفاض إعادة امتصاص حمض البوليك الأنبوبي في SIAD غير واضحة. في الأشخاص الذين يعانون من نقص صوديوم الدم الناجم عن الديزموبريسين، لم يكن الإفراز الجزئي لحمض البوليك مرتفعًا، على عكس مرضى نقص صوديوم الدم الذين يعانون من SIAD [76]. تشير هذه النتائج إلى دور تحفيز مستقبل الفاسوبريسين V1 (V1R) في زيادة تصفية حمض البوليك الكلوي. وبعد عشرين عاما، تانيجوتشي وآخرون. فحص هذه الفرضية على مستوى ناقلات حمض البوليك الكلوي [77] وأظهر أن الفئران المعالجة بالتيرليبرسين كان لديها انخفاض في تنظيم GLUT9 (لإعادة امتصاص حمض البوليك) وزيادة في تنظيم ABCG2 وNPT1 (لإفراز حمض البوليك) بالاشتراك مع نقص حمض البول في الدم و زيادة إفراز كسور حمض اليوريك. ومن المتصور أيضًا أن إعادة الامتصاص الخلوي لحمض البوليك قد يتم تثبيطه بواسطة إشارة V1R في النبيبات القريبة.

3.4.2. CSW/RSW

تم وصف CSW لأول مرة في عام 1950 من ثلاثة مرضى يعانون من نقص صوديوم الدم، ودليل سريري على استنزاف الحجم (على سبيل المثال، انخفاض ضغط الدم، عدم انتظام دقات القلب غير المبرر، انخفاض الضغط الوريدي المركزي، آزوتيمية ما قبل الكلى، تركيز الدم، أو القلاء الاستقلابي)، وهزال الصوديوم الكلوي في الإعداد. من أشكال مختلفة من الأمراض الدماغية [78]. بالإضافة إلى ذلك، كان من المفترض أن تؤدي الأمراض داخل الجمجمة إلى تعطيل المسارات العصبية الصادرة إلى الكلى، مما يؤدي إلى إهدار الملح ونقص حجم الدم. ومع ذلك، فإن التقييم الدقيق لحالة الحجم غير متوفر سريريًا، ومن الصعب تحقيق التشخيص التفريقي بين CSW وSIAD. تظهر كلتا الحالتين مع نقص صوديوم الدم مع انخفاض الأسمولية البلازمية، وارتفاع الأسمولية البولية بشكل غير مناسب، وتركيز الصوديوم في البول عادة> 40 مليمول / لتر، وانخفاض تركيز حمض البوليك في الدم بسبب زيادة إفراز كسور حمض البوليك [79]. وبالتالي، فإن مرضى CSW لديهم مزيج غير عادي من نقص حجم الدم ونقص حمض يوريك الدم.

لا يزال الجدل حول وجود وانتشار CSW [80]. على الرغم من سبعة عقود من البحث، لم يتم إثبات الأساس الفيزيولوجي المرضي لمرض بيلة الصوديوم واليوريك في CSW بعد. الاعتقاد العام هو أن CSW نادرًا ما يحدث وقد يكون نوعًا فرعيًا من SIAD [81]. ومع ذلك، ميساكا وآخرون. أفاد أن CSW ليس نادرًا ويحدث في كثير من الأحيان في المرضى الذين لا يعانون من أمراض دماغية أكثر من أولئك الذين يعانون من أمراض دماغية [82]، واقترحوا تغييرًا في المصطلحات من CSW إلى RSW [83]. بالإضافة إلى ذلك، أكد هؤلاء المؤلفون على خصائص CSW/RSW بالمقارنة مع SIAD؛ على وجه التحديد، يستمر نقص حمض البول في الدم وزيادة الإفراز الجزئي لحمض البوليك بعد تصحيح نقص صوديوم الدم [84]، وغالبًا ما يكون هذا العيب الأنبوبي القريب مصحوبًا بزيادة الإفراز الجزئي للفوسفات [85]. تعتبر الدراسات المستقبلية لمجموعات أكبر من المرضى ضرورية لتأكيد الأهمية التشخيصية لهذه المعلمات.

3.4.3. نقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد

كما هو موضح أعلاه، يمكن أن يحدث فرط حمض يوريك الدم عن طريق استخدام مدرات البول الثيازيدية والحلقية. ومع ذلك، فإن نقص حمض يوريك الدم هو نتيجة مختبرية مميزة عندما يحدث نقص صوديوم الدم عن طريق مدرات البول الثيازيدية. أظهرت الدراسات السابقة أن المرضى الذين يعانون من نقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد لديهم سمات سريرية لـ SIADH، بما في ذلك انخفاض تركيز حمض اليوريك في الدم وانخفاض مستوى BUN [86]، ويمكن تفسير آلية نقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد عن طريق كلوي المنشأ. مضاد إدرار البول [87]. لا يزال يتعين الإجابة على كيفية اضطراب نقل حمض اليوريك بسبب احتباس الماء الكلوي الناجم عن الثيازيد.

4 - نتائج

تتغير مستويات حمض اليوريك في الدم بسبب التغيرات في إفراز حمض اليوريك عن طريق الكلى. على الرغم من أن فرط حمض يوريك الدم ومرض الكلى المزمن يرتبطان بشكل متكرر، إلا أن الأدوار المسببة للأمراض لمرض الكلى المزمن في حدوث مرض الكلى المزمن وتطوره لا تزال غير واضحة. في DKD، تمارس مثبطات SGLT2 تأثيرًا لحمض اليوريك عن طريق تثبيط ناقلات حمض اليوريك في النبيبات القريبة. فرط حمض يوريك الدم والنقرس هي المظاهر السريرية الرئيسية في ADTKD، وهو مرض الكلى الذي تم تصنيفه مؤخرًا على أنه وراثي. نقص حمض يوريك الدم الكلوي الناجم عن طفرات فقدان الوظيفة URAT1 أو GLUT9 يكون عرضة للإصابة بالقصور الكلوي الحاد الناتج عن ممارسة الرياضة، ربما بسبب الإفراط في إفراز حمض البوليك في البول. نقص حمض البول الناتج عن فقدان حمض البوليك الكلوي هو أحد مكونات متلازمة فانكوني، والتي قد تكون وراثية أو مكتسبة. يمكن تفسير متلازمة فانكوني الكلوية الناجمة عن المخدرات عن طريق إصابة الميتوكوندريا في النبيبات القريبة. يرتبط نقص نسبة حمض الدم في الدم بإصابة الأنابيب القريبة في مرض كوفيد-19 ويرتبط بحدة المرض، بما في ذلك فشل الجهاز التنفسي. من بين اضطرابات نقص صوديوم الدم، نقص حمض يوريك الدم هو نتيجة مختبرية مميزة في SIAD، CSW/RSW، ونقص صوديوم الدم الناجم عن الثيازيد. يجب توضيح الآليات الجزيئية التي يتم من خلالها خلل تنظيم نقل حمض اليوريك من حيث الحجم أو اضطرابات توازن الماء.

مراجع

1. Áلفاريز لاريو، ب. مكارón-Vicente، J. حمض اليوريك والتطور.أمراض الروماتيزم2010, 49, 2010–2015. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

2. كو، بكالوريوس. جيونج، إتش جي؛ الابن، CN؛ كيم، ش. كيم، هـ. كيم، غ. Jun، JB توزيع مستويات حمض اليوريك في الدم وانتشار فرط ونقص حمض يوريك الدم في عموم السكان الكوريين البالغ عددهم 172،970.الكورية ج. المتدرب. ميد.2021, 36, S264–S272. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

3. هالبرين كونز، في إل؛ Woodward، OM الاختلافات بين الجنسين في التعامل مع اليورات.كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي.2020, 21, 4269. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

4. تشو، كورونا. تشانغ، Y.؛ كيم، أنا. Ryu، S. علاقة على شكل حرف U بين مستوى حمض اليوريك في الدم وخطر الوفاة: دراسة أترابية.التهاب المفاصل الروماتول.2018, 70, 1122–1132. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

5. ياناي، هـ؛ أداتشي، ه.؛ ناكاشيما، م.؛ كاتسوياما، H. الفهم البيولوجي والسريري الجزيئي للفيزيولوجيا المرضية وعلاجات فرط حمض يوريك الدم وارتباطه بمتلازمة التمثيل الغذائي وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى المزمنة.كثافة العمليات. جيه مول. الخيال العلمي.2021, 22, 9221. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

6. تشونغ، س.؛ Kim، GH ناقلات اليورات في الكلى: ما يحتاج الأطباء إلى معرفته.ضغط الدم بالكهرباء.2021, 19, 1–9. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

7. تان، بي كيه؛ أوسترتاج، TM؛ عامل منجم، JN آلية تثبيط عالي التقارب لناقل اليورات البشري URAT1.الخيال العلمي. مندوب.2016, 6, 34995. 

8. حمادة، ت.؛ إيشيدا، ك.؛ هوسويامادا، م.؛ ميزوتا، إي. ياناجيهارا، ك.؛ سونوياما، ك. سوغيهارا، S .؛ إيجاوا، O.؛ هوسويا، T.؛ أوتاهارا، أ.؛ وآخرون. عمل اللوسارتان لإدرار البول عن طريق تثبيط ناقل اليورات 1 (URAT 1) في مرضى ارتفاع ضغط الدم.أكون. J. ارتفاع ضغط الدم.2008, 21, 1157–1162. [المرجع المتقاطع] 

9. صن، هـ؛ تشو، س. تشو، J.؛ لو، س ص. بنغ، Y.؛ تسنغ، Y.؛ تؤثر تعدد الأشكال الجينية Wang، G. URAT1 على عمل اللوسارتان في زيادة حمض يوريك الدم في مرضى ارتفاع ضغط الدم الذين يعانون من فرط حمض يوريك الدم.علم الجينات الصيدلية2015, 16, 855–863. [المرجع المتقاطع] 

10. وو، ل.؛ فان، واي؛ وانغ، Y.؛ لي، Z .؛ ماو، د.؛ Zhuang، W. تأثير تعدد الأشكال URAT1 على علاج اللوسارتان لارتفاع ضغط الدم وفرط حمض يوريك الدم.جيه كلين. مختبر. شرجي.2021, 35, e23949. [المرجع المتقاطع]

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop