أهداف بديلة لمكافحة مرض الزهايمر: التركيز على الخلايا النجمية الجزء 3

3.1. استهداف الخلايا النجمية الشيخوخة

تعتبر الشيخوخة أحد عوامل الخطر الرئيسية لتطور أمراض التنكس العصبي، بما في ذلك م [220].

مع تقدم الإنسان في السن، تتقدم في السن جميع جوانب الجسم تدريجيًا، والذاكرة ليست استثناءً. ومع ذلك، يمكننا استخدام طرق معينة لتأخير آثار الشيخوخة على الذاكرة والحفاظ على صحة الدماغ.

بادئ ذي بدء، عادات المعيشة الجيدة مهمة جدًا للحفاظ على صحة الدماغ. حافظ على النوم الكافي، وممارسة التمارين الرياضية المعتدلة، واتباع نظام غذائي معقول. أظهرت الدراسات أن السهر أو قلة النوم لفترة طويلة يمكن أن يؤدي إلى تلف خلايا الدماغ والتأثير على الذاكرة. التمارين المعتدلة يمكن أن تعزز الدورة الدموية، وتزيد من إمدادات الأوكسجين، وتحسن وظائف المخ. وفي الوقت نفسه، يجب الالتزام بنظام غذائي صحي والإكثار من تناول الأطعمة الغنية بالبروتين والفيتامينات والمعادن، مثل الأسماك والبيض والبقوليات وغيرها.

ثانيًا، تعلم معرفة جديدة وتحدي نفسك باستمرار هو أيضًا أمر مهم جدًا لحماية الدماغ وتحسين الذاكرة. على سبيل المثال، تعلم لغة جديدة أو اكتساب مهارة جديدة يمكن أن يحفز نشاط الخلايا العصبية في الدماغ ويحافظ على مرونة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، من خلال المشاركة في الألعاب الفكرية والألغاز ذات الصعوبة المحددة، يمكن أيضًا تحسين نشاط الدماغ والحفاظ على الذاكرة.

وأخيرًا، يعد الموقف الإيجابي والأنشطة الاجتماعية أيضًا أمرًا مهمًا جدًا للحفاظ على صحة الدماغ وتحسين الذاكرة. المشاعر السلبية مثل التوتر وتقلب المزاج سوف تنتج هرمونات التوتر، والتي من شأنها أن تلحق الضرر بالدماغ. لذلك، من المهم جدًا أن تفهم مشاعرك وتحافظ على استقرار عقليتك. وفي الوقت نفسه، يمكنك الانضمام إلى المجموعات الاجتماعية والمشاركة في الأنشطة المختلفة وإثراء حياتك والحفاظ على مزاج إيجابي.

باختصار، على الرغم من أن الشيخوخة سيكون لها تأثير على الذاكرة، إلا أنه يمكننا تأخير هذا التأثير والحفاظ على دماغ سليم من خلال عادات المعيشة الجيدة، وتعلم معارف جديدة، والسلوك الإيجابي، والأنشطة الاجتماعية. دعونا ننظر إلى المستقبل ونرحب بحياة أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تجتذب الدراسات حول شيخوخة الخلايا الكثير من الاهتمام كمجال بحثي متحمس [221,222]، وتظهر الأدلة الحديثة أن شيخوخة الخلايا النجمية لها دور حاسم في التسبب في مرض الزهايمر.

مع مرور الوقت، تظهر الخلايا النجمية تغيرات خلوية وجزيئية غريبة بافتراض ما يسمى بالنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) [223]. ويصاحب ذلك تنظيم وإطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات، بما في ذلك إنترلوكين (IL) -1 و IL -6، والكيموكينات، والبروتينات [175،184،224].

يحدث الإفراط في التعبير عن بروتينات الخيوط الوسيطة، والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) والفيمتين، في حين تؤدي عوامل النمو العصبية إلى تنظيمها. يخضع الكروماتين لعدة تعديلات، وهناك تنظيم لـ p53، وp21WAF1، وp16INK4A، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية بشكل دائم [225،226].

قد لا تكون هذه الميزات علامات شيخوخة محددة للخلايا النجمية لأنها خلايا ما بعد الانقسام الفتيلي التي لا تنقسم عادة في الأنسجة السليمة [126]. وبغض النظر عن ذلك، فإن أحد أكثر سمات الشيخوخة شيوعًا هو تراكم الخلايا الهرمة.

بوسيان وآخرون. أثبت أن وجود الخلايا النجمية الهرمة والخلايا الدبقية الصغيرة في نموذج فأر مصاب باعتلال التاووباتل العدواني (فئران PS19) يشجع على تكوين مجاميع تاو مفرطة الفسفرة.

إن إزالة الخلايا الهرمة المعبرة عن p16INK4A من خلال النهج الوراثي منعت حدوث التنجيم، وفرط فسفرة تاو، وانحطاط الخلايا العصبية القشرية والحصين، وحافظت على الوظائف المعرفية للفأر المعدل وراثيا [182]. تم الحصول على تأثيرات مماثلة عن طريق اختبار عامل حال للشيخوخة، وهو الدواء المضاد للسرطان النشط عن طريق الفم ABT263 (navitoclax)، والذي يعمل على تثبيط Bcl-2.

من خلال هذه الآلية، يمكن لهذا المركب أن يحفز الخلايا المبرمجة على وجه التحديد في الخلايا الهرمة [227]. كما أنقذت إزالة الخلايا النجمية المتراكمة في الجسم الحي ضعف الاقتران الوعائي العصبي النجمي الناجم عن الإشعاع والأداء المعرفي للفئران [181].

أظهر تقرير آخر أن الإفراط في التعبير عن الشكل المثبط لـ p53، ∆133p53، والذي يتم تنظيمه في م، قمع SASP بعد تحريضه في الخلايا النجمية عن طريق التعرض للإشعاع. عزز ∆133p53overexpression أيضًا إصلاح الحمض النووي وتثبيط الالتهاب العصبي المشع بواسطة الخلايا النجمية والسمية العصبية [183].

ينظم عقار البنتاميدين المضاد للأوالي p53 ويزيد نسبة BAX/Bcl2، مما يعزز في النهاية موت الخلايا المبرمج في خلايا ورم الدبقيات الدبقية المزروعة [228]، ويمارس تأثيرات مضادة للالتهابات في الفئران التي تستقبل الإنسان A 42 في الحصين [229].

أخيرًا، من مجال العلاج بالنباتات، أظهرت دراسة في المختبر أن Ginsenoside F1 يثبط SASP في الخلايا النجمية عن طريق تقليل تنظيم نشاط NF-κB المعتمد على p38MAPK [184]، وهو مسار منتظم في AD.

3.2. استهداف ناقلات الغلوتامات النجمية

يمثل الغلوتامات الناقل العصبي المثير الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي، والذي يتم تنظيم نقله العصبي بدقة بواسطة كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية [230]. الخلايا النجمية، على وجه الخصوص، هي المسؤولة عن إعادة امتصاص الغلوتامات من الشق التشابكي من خلال ناقلات الأحماض الأمينية المثيرة (EAATs).

هناك خمسة أنواع فرعية من EAATs (EAAT1–EAAT5)، لكن EAAT2 (ناقل الغلوتامات -1/GLT1) مسؤول عن أكثر من 90% من امتصاص الغلوتامات [231]. بمجرد دخوله إلى الخلية النجمية، يتم تحويل الغلوتامات بشكل رئيسي إلى جلوتامين بواسطة إنزيم الجلوتامين سينثيتيز (GS) ومن ثم يتم نقله مرة أخرى إلى الخلايا العصبية قبل المشبكي، والتي تستخدمه لتصنيع الغلوتامات مرة أخرى.

يتم تحويل جزء من الغلوتامات إلى حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، والذي عادة ما يتم تقويضه. يعد مكوك الغلوتامات-الجلوتامين ضروريًا لاستتباب الغلوتامات، وبالتالي للتعلم والذاكرة.

إذا كان المكوك مختلًا وظيفيًا، فقد يحدث تحفيز غير طبيعي للغلوتامات، وهو أمر سام للأعصاب [232]. وقد لوحظت تسمم الغلوتامات في مرض الزهايمر وارتبطت بالتدهور المعرفي [232،233].

بالتوازي، لوحظ تراكم GABA، الذي يكون تركيزه منخفضًا في الخلايا النجمية في ظل الظروف الفسيولوجية [234]، وإطلاقه من الخلايا النجمية التفاعلية في النماذج الحيوانية المعدلة وراثيًا لمرض الزهايمر (فئران 5xFAD وAPP/PS1)، مما يؤدي إلى عجز في الذاكرة [235,236] . ومع ذلك، يبدو أن محتوى GABA النجمي يتبع منحنى على شكل جرس على طول الشيخوخة ولا يرتبط بـ A [237].

أظهرت أدمغة AD البشرية بعد الوفاة تعبيرًا متغيرًا عن العديد من ناقلات GABA في المناطق القشرية والحصين [238]. ولذلك، فإن مواجهة الاختلالات في محتوى الناقلات العصبية والتعبير عن ناقلاتها يمكن أن تكون مفيدة في مرض الزهايمر.

لا تزال الأبحاث التي تستهدف تعديل GABA النجمية غير مستكشفة بشكل كامل، وهناك ما يبرر إجراء المزيد من الدراسات. بدلاً من ذلك، تم اختبار تعزيز وظيفة نقل الغلوتامات والتعبير باستخدام منشطات مختلفة في العديد من الأمراض العصبية [239]؛ ومع ذلك، أجريت دراسات قليلة في نماذج الإعلان.

المضادات الحيوية لاكتام هي أدوية تعمل على تنظيم نسخ جين GLT1، بالإضافة إلى أن لها تأثيرات مضادة للجراثيم [240،241]. من بينها، تم العثور على سيفترياكسون لتحسين أمراض الزهايمر عن طريق تحسين التعلم المكاني والذاكرة في الفئران APP / PS1، وتنظيم التعبير عن كل من GS وناقل الجلوتامين N 1 (SN1) [185].

دواء آخر تمت الموافقة عليه بالفعل للاستخدام البشري هو الريلوزول، والذي ثبت أنه يحسن أداء الذاكرة في الجرذان المسنة والفئران 5xFAD [186،242]. الريلوزول هو عامل وقائي للأعصاب قادر على زيادة امتصاص الغلوتامات المعتمدة على Na +- في التشابكات العصبية التي تعتمد على الجرعة. الطريقة [243].

يمنع تناول ريلوزول عن طريق الفم بشكل مزمن تغيرات التعبير الجيني المرتبطة بالعمر في قرن آمون الجرذان [244] ويقلل من مستويات قليلات القلة A 42 وA 40 واللويحات العصبية في الفئران 5xFAD [186]. وعلى الرغم من كونها واعدة جدًا، إلا أن هذه النتائج لم تتم ترجمتها إلى العيادات بعد.

3.3. استهداف نظام التمثيل الغذائي Astrocytic

كما ذكرنا من قبل، فإن فشل الخلايا النجمية في دعم احتياجات الطاقة العصبية يمكن أن يسهل التقدم من شيخوخة الدماغ الفسيولوجية إلى المرضية.

على سبيل المثال، تنخفض المنتجات الأيضية لأكسدة الأحماض الدهنية خلال مرض الزهايمر [245]، مما يجعل استقلاب الدهون هدفًا محتملاً لعلاج مرض الزهايمر. في الآونة الأخيرة، وجدت دراسة في المختبر أن تنشيط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر (PPAR) بيتا / دلتا (PPAR /δ) يزيد من أكسدة الأحماض الدهنية [187].

في الواقع، إن الإنزيم الذي يحد من معدل أكسدة الأحماض الدهنية هو كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1A (CPT1A)، الذي يحفز نقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا، حيث تحدث الأكسدة.

كونتينين وآخرون. اختبر تأثيرات GW0742، وهو ناهض اصطناعي لـ PPAR /δ، في الخلايا البشرية التي تم الحصول عليها من الخلايا الجذعية متعددة القدرات (iPSCs) لمرضى AD الذين يحملون طفرة أميلوجينية لـ PSEN1 (PSEN1∆E9).

GW0742 عزز التعبير عن CPT1a، مما زاد من أكسدة الأحماض الدهنية النجمية [187]. في الخلايا النجمية الأولية التي تم الحصول عليها بواسطة 5xFAD الفئران، والتي تظهر صورة استقلابية متغيرة، أدى إعطاء سلائف فيتامين ب5 إلى عكس العديد من التعديلات الأيضية الناجمة عن التحدي A، بما في ذلك (1) النشاط المتغير لجلوكوز-6- نازعة هيدروجين الفوسفات، ونازع هيدروجين كيتوجلوتارات معقدة، ونازعة هيدروجين السكسينات. (2) انخفاض إنتاج ATP؛ و(3) تغيير في التعبير عن العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 ألفا، المعروف بقدرته على الحماية من السمية.

أظهر علاج البانتيثين بعض الإجراءات المضادة للالتهابات عن طريق تقليل تنظيم تعبير IL-1 [188]. وبالمثل، فإن علاج خط خلايا الورم الدبقي النجمي C6 مع ​​هيدروكسي إيروسول، وهو البوليفينول الرئيسي الموجود في الزيتون، أدى إلى تحسين عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز، والذي تم تغييره سابقًا بواسطة تحدي A (25–35)، من خلال تنشيط Akt [189].

توضح الأدلة قدرة الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP -1) على تحسين العجز المعرفي في م [246]. تشنغ وآخرون. نشرت للتو أن هذا التأثير يرتبط بقدرة GLP-1 على استعادة ضعف تحلل السكر الناجم عن A في الخلايا النجمية في المختبر، عن طريق تنشيط مسار PI3K/Akt [190].

دراسة حديثة أجراها وانغ وآخرون. أظهر أن الميتفورمين، وهو دواء لخفض السكر في الدم للاستخدام السريري، يمارس تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة في الخلايا النجمية الأولية للفئران المعالجة بتركيز عالٍ من الجلوكوز [191]، مما يعزز الارتباط بين التمثيل الغذائي المتغير وتحريض العملية الالتهابية.

3.4. تنظيم الخلايا العصبية النجمية وعوامل النمو

ترتبط عوامل التغذية العصبية بعدم التوازن وخلل التنظيم بالأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك م [247]. ويشارك عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في تكوين الإدراك والذاكرة، نظرًا لدوره في تعديل اللدونة التشابكية. يمكن للخلايا النجمية إطلاق عوامل النمو العصبية، بما في ذلك BDNF، مما يؤدي إلى تأثيرات وقائية على الخلايا العصبية [248].

وبالتالي، فإن الزيادة في تعبير وإطلاق عامل التغذية العصبية للخلايا النجمية يمكن أن تكون طريقة علاجية لمرض الزهايمر [249]. سواموتو وآخرون. وجد أن فلافونويد الحمضيات 3،5،6،7،8،30، 40- سباعي ميثوكسي فلافون (HMF) يمارس تأثيرات وقائية عصبية عن طريق زيادة التعبير عن BDNF في الخلايا النجمية داخل قرن آمون الفئران وفي خط الخلايا الدبقية C6.

تم إحداث زيادة BDNF عن طريق تنشيط إشارات cAMP/ERK/CREB وتثبيط إنزيم الفوسفوديستراز 4B و4D [192]. تم العثور على جزيء آخر قادر على تنظيم تعبير BDNF في الخلايا النجمية المزروعة وهو isquetiapine، وهو دواء مضاد للذهان غير نمطي يستخدم على نطاق واسع [193]. في الآونة الأخيرة، تم نشر ورقة بحثية تم فيها استخدام توصيل الجينات في الخلايا النجمية للحصول على تنظيم BDNF في الفئران 5xFAD [194].

على وجه التحديد، تم عبور الفئران 5xFAD مع الفئران المعدلة وراثيا pGFAPBDNF، معربا عن BDNF تحت مروج GFAP. أظهرت الفئران المعدلة وراثيا الناتجة مستويات مستعادة من BDNF، مقارنة بفئران 5xFAD، والتي خفضت مستويات هذا البروتين العصبي مقارنة بنظيراتها من النوع البري. أدت استعادة BDNF أيضًا إلى تحسينات في المهام المعرفية وتحسين اللدونة التشابكية [194].

استكشفت بعض الدراسات أيضًا الآثار المفيدة المحتملة لزراعة الخلايا الجذعية العصبية في نماذج مرض الزهايمر. قامت مجموعة هندية بدراسة الخلايا الجذعية سالبة النسب (Lin-ve) المشتقة من دم الحبل السري البشري (hUCB) في نموذج حيواني للإصابة الناجمة عن A 42-. لقد وجدوا أن زرع هذه الخلايا داخل الحصين بجرعة وتوقيت محددين يُظهر إمكانية عكس ضعف الإدراك الفأري الناجم عن الحصين A 42-، والذي تم قياسه بواسطة متاهة موريس المائية والتجنب السلبي، من خلال آلية الحماية العصبية التي من المحتمل أن تتم بوساطة تنظيم BDNF [195,250].

أدى الحصار المفروض على مسار BDNF-TrkB عن طريق الإدارة الجهازية لمثبط TrkB إلى إبطال فائدة زرع خلايا Lin-ve. أظهرت الفئران التي تم تحديها 42- انخفاضًا في بروتين BDNF وGFAP والتعبير الجيني، والذي تم عكسهما عن طريق زرع خلايا Lin-ve. كما تم اكتشاف بعض التأثيرات الأقل وضوحًا أيضًا في مستويات التعبير لكل من عامل التغذية العصبية المشتق من الدبقية (GDNF) و عامل التغذية العصبية الهدبية (CNTF)، والذي يستحق المزيد من الدراسات [195].

يتأثر التسبب في مرض الزهايمر أيضًا بتغير إنتاج عوامل النمو [251,252]، بما في ذلك عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) 2 [247]. على وجه الخصوص، يتم زيادة FGF2 من الخلايا النجمية غير النشطة حول لويحات الشيخوخة [253]. في العام الماضي، تشن وآخرون. أثبت أن FGF2 له تأثيرات وقائية ضد السمية الخلوية الناجمة عن A 42- في الخلايا القشرية المستنبتة الأولية.

في تجاربهم، تمت معالجة الخلايا النجمية الأولية التي تم تحديها بـ A 42 إما بأشكال ذات وزن جزيئي مرتفع أو منخفض من FGF2. عزز الشكل الجزيئي المنخفض لـFGF2 تكاثر الخلايا النجمية، مما عزز التعبير عن c-Myc وCyclin D1 وCyclin E [196].

3.5. استهداف تجميع وتصفية الأميلويد الناتج عن الخلايا النجمية

يمكن أن يكون تراكم A نتيجة لزيادة تخليقه وانخفاض الخلوص أو مزيج من الاثنين معا. البحث عن علاج لمرض الزهايمر، وهو مجال مهم من مجالات التحقيق يستهدف التخليص، والذي يعتمد، جزئيًا على الأقل، على الخلايا النجمية.

في الواقع، يمكن للخلايا النجمية أن تمتص A وتهضمه في الليزوزومات الخاصة بها. ومع ذلك، يمكن أن تبتلع آلة تحلل الخلايا النجمية، مما يؤدي إلى عواقب ضارة [254]. تم العثور على وظائف الليزوزوم والتعبير الجيني للبروتينات المشاركة في كل من الالتهام الذاتي وتحلل البروتينات قد تغيرت في الشيخوخة ومرض الزهايمر [255,256]. يتم إفراز اثنين من البروتينات الدهنية المرتبطة بارتفاع خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتقطع بواسطة الخلايا النجمية ويشاركان في التجميع والتصفية A، وapoE4 وapoJ (المعروف أيضًا باسم الكتلة) [69،257].

يرتبط apoE4، الذي تفرزه الخلايا النجمية، بجزيئات شبيهة بالبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، ويؤثر مستوى دهونه على التجميع والتصفية [258]. أظهر تشيرنيك وزملاؤه قدرة الببتيد المحاكي HDL، 4F، على زيادة دهون apoE4 في الخلايا النجمية البشرية والفأرية الأولية.

وهذا يتعارض مع التراكم الناجم عن ApoE4 داخل الخلايا، مما يخفف من آثار A الضارة على الحركة الخلوية المناسبة ووظيفة apoE [197]. Clusterin (Clu) هو بروتين موجود في كل مكان ولا تزال وظائفه غير واضحة، لكن الدراسات أظهرت تورطه في التجميع والسمية والتصفية. تم نشر نتائج متضاربة تشير إلى الخصائص الوقائية والضارة للأعصاب لـ Clu [259,260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>حوالي 30٪ بشكل انتقائي في الخلايا النجمية الإيجابية لـ GFAP لفئران APP/PS1 ولاحظت انخفاضًا في تراكم وتكوين الرواسب الليفية في كل من القشرة والحصين مقارنة بالحيوانات الضابطة.

في نفس مناطق الدماغ، وجد الباحثون أن الإفراط في التعبير عن Clu كان مرتبطًا بانخفاض عدد الخلايا العصبية الحثلية القشرية والحصين [198]. وبموجب التخفيض (

أثبتت النتائج الجديدة في الجسم الحي أن فرط التعبير عن Clu في الخلايا النجمية يعزز النقل العصبي المثير وينقذ العجز التشابكي في الفئران المعطلة للـ Clu. أدى الإفراط في التعبير عن Clu في الخلايا النجمية الإيجابية لـ GFAP لدى الفئران 5xFAD إلى تقليل أعداد البلاك وحجم البلاك وإنقاذ الخلل الوظيفي قبل المشبكي [199].

الجزيء الآخر الذي يبدو أنه يعزز إزالة A هو يبيغالوكاتشين جالاتي (EGCG)، وهو عضو في عائلة كاتشين. في الخلايا النجمية المزروعة، يعمل ECGC على رفع تعبير النيبريليسين (NEP)، وهو أحد أهم الإنزيمات المهينة A في الدماغ، بما في ذلك أيضًا تنشيط ERK وفوسفونوسيتيد 3- كيناز [200].

علاوة على ذلك، وجد أن تناول زيت السمك عن طريق الفم، والذي يحتوي على n-3 من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs)، فعال في إزالة A من دماغ الفئران المعدلة وراثيًا من الدهون -1 [201]، ولكن ليس من الأكوابورين (AQP). ) 4 فئران معطلة، مما يشير إلى تورط بروتين AQP4، معبرًا عنه بشكل انتقائي في الخلايا النجمية، في الخلوص A.

بالإضافة إلى ذلك، تحمي إدارة PUFA من استقطاب AQP4 الذي يحدث بعد الحقن [201]، وهي علامة على خلل وظيفي نجمي [261].

3.6. استهداف تفاعل الخلايا النجمية، والتسلسل التكميلي، والالتهاب العصبي، والإجهاد التأكسدي

يلعب الالتهاب العصبي دورًا محوريًا في تطور وتطور مرض الزهايمر. في الواقع، اللويحات A محاطة بالخلايا الدبقية المنشطة، ويؤدي A بحد ذاته إلى تنشيط الخلايا النجمية والدبقيات الصغيرة، جنبًا إلى جنب مع إطلاق العوامل المسببة للالتهابات [97،262–264].

تظهر أدمغة نماذج مختلفة من الفئران المعدلة وراثيا لمرض الزهايمر خلايا نجمية منشطة، حتى قبل ظهور اللويحات والخلايا غير القابلة للخلايا [265,266]. عندما يحدث التنجيم، تنتج الخلايا النجمية التفاعلية علامات التهابية، مثل عامل نخر الورم (TNF)-، وIL-1، وIL-6، والكالسينورين، وهو بروتين فوسفاتيز يتوسط الاستجابات الالتهابية.

ويرتبط هذا بعدد كبير من الأحداث الخلوية، بما في ذلك التنشيط المذكور أعلاه للسلسلة التكميلية، وإطلاق أكسيد النيتريك، وأنواع الأكسجين التفاعلية. وعادةً ما تعمل هذه الظاهرة بهدف الدفاع عن الدماغ عن طريق إزالة المحفزات الضارة (على سبيل المثال، بلعمة اللييفات). . ومع ذلك، إذا طال أمده إلى ما هو أبعد من الحدود الفسيولوجية، فسيكون له آثار ضارة.

لذلك، فإن استهداف تفاعل الخلايا النجمية، وبالتالي التنشيط ذي الصلة للسلسلة التكميلية، والإجهاد التأكسدي، والاستجابة الالتهابية يمكن أن يمثل استراتيجية علاجية فعالة في مرض الزهايمر. المركب الذي أظهر مثل هذه الخصائص هو الكانابيديول، المكون الرئيسي غير النفسي في القنب ساتيفا. 267].

أظهرت الدراسات تأثيرات الكانابيديول في تقليل كل من GFAP وS100B mRNA وتعبير البروتين، بالإضافة إلى معلمات الالتهاب العصبي في نماذج مختلفة من مرض الزهايمر [268-270]. يتم زيادة المكون المكمل C3 في أدمغة AD البشرية، ويتم التعبير عنه بواسطة الخلايا النجمية التفاعلية.

مطلوب زيادة التعبير عنه لحدوث التنكس العصبي [271]؛ وبالتالي، فإن استهدافها يمكن أن يكون مفيدًا. في الواقع، شي وآخرون. مقارنة الفئران المعدلة وراثيا APP / PS1 الغنية بالبلاك (KO) للفئران C3 بالفئران APP / PS1 المعدلة وراثيا لتقييم أمراض البلاك والاستجابات الدبقية للويحات والخلل العصبي في العقول.

ووجدوا أن الفئران C3 KO كان لديها تنشيط أقل للخلايا الدبقية في مركز لويحات A مقارنة بفئران التحكم، مما يشير إلى أن تقليل تنظيم C3 يتحكم في تنشيط الخلايا النجمية والالتهاب العصبي في مرض الزهايمر [202].

مك مانوس وآخرون. اختبر تأثير العدوى ببورديتيلا السعال الديكي في الفئران APP/PS1 والفائدة المحتملة من إدارة فينجوليمود (FTY720)، وهو دواء مناعي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج التصلب المتعدد.

قلل فينجوليمود من علامات الإصابة بـ BBB الناجم عن العدوى، مما أدى إلى زيادة النفاذية والنشاط المناعي لـ GFAP ورواسب A، مقارنةً بفئران التحكم. أشارت نتائج التجارب الإضافية في المختبر على الخلايا النجمية الأولية إلى أن انخفاض تراكم A كان مدفوعًا بالزيادة التي يسببها فينجوليمود في القدرة البلعمية للخلايا النجمية [203].

بما أن A ينشط الجسيم الالتهابي النجمي مما يعزز إطلاق IL-1، Couturier et al. أثبت أن تقليل تنظيم هذه العملية الالتهابية التي يسببها A يزيد من البلعمة في الخلايا النجمية في المختبر. ويرجع ذلك إلى إطلاق الكيموكين CCL3، مما أدى في نهاية المطاف إلى تحسين العجز في الذاكرة لدى الفئران 5xFAD في الجسم الحي [204].

لذلك، يمثل هذا الحدث الالتهابي هدفًا علاجيًا قابلاً للتخدير، والذي لا يزال بحاجة إلى دراسة شاملة. تم اختبار العديد من الجزيئات خلال السنوات الأخيرة لقدرتها على تثبيط تفاعل الخلايا النجمية في مرض الزهايمر [269,270,272,273]، ولكن لم يتم ترجمة أي منها إلى العيادة بعد. يظهر المرضى الذين يعانون من الاختلال المعرفي المعتدل والخرف الوعائي زيادة في مستويات الليبوكالين 2 (Lcn2) في السائل الدماغي الشوكي.

في حالات مرض الزهايمر (المرحلتين الخامسة والسادسة)، تزداد فعالية المناعة Lcn2 في الخلايا النجمية التفاعلية المتمركزة حول اللويحات وفي الخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية [274]. الخلايا النجمية هي المنتج الرئيسي لـ Lcn2 في الدماغ [275]. ويشارك هذا البروتين في عدة عمليات بما في ذلك الالتهاب، واستقلاب الحديد، وموت الخلايا، وبقاء الخلية، وتعديل الاستجابة الخلوية لـ A [275].

ستورينغي وآخرون. أظهر أن زيادة مستويات الأوكسيستيرول التي لوحظت في أدمغة AD الخفيفة أو الشديدة، مصحوبة بزيادة مستويات Lcn2، تحدد تغيرًا شكليًا واضحًا في الخلايا النجمية الأولية للفأر [276].

وجدت دراسة حديثة أن مخالب الحديد ديفيروكسامين وديفيريبرون تقلل من تراكم الحديد المستحث في الخلايا النجمية وتمنع Lcn2 المستحث بـ A، مما يشير إلى أن هذه الجزيئات هي استراتيجيات علاجية واعدة ضد مرض الزهايمر [205].

مركب مركب جديد، Glu-DAPPD، يحتوي على مجموعة جلوكوز مرتبطة بعامل مضاد للالتهابات العصبية، N، N0- ثنائي الأسيتيل-p-فينيلينيديامين، أظهر في الجسم الحي أنه يقلل من الركام A والتلطيخ المناعي للخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة، ولتحسين يتم إعطاء الفئران APP / PS1 ذات الوظيفة الإدراكية بشكل مزمن لمدة شهرين [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com