الأساليب العلاجية البديلة للمضادات الحيوية التقليدية: المزايا والقيود والتطبيقات المحتملة في الطب

الكلمات الدالة:مقاومة مضادات الميكروبات(AMR) ؛ البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة (MDR) ؛ العلاج المركب استراتيجيات علاجية.أمراض معدية

البدائل: المضادات الحيوية الصينية Herbs-Cistanche تحظى الآن بشعبية كبيرة في سوق الأدوية

1 المقدمة

تم تحديد مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) من قبل منظمة الصحة العالمية (WHO) باعتبارها واحدة من أخطر التهديدات للصحة العالمية والأمن الغذائي والتنمية [1]. يمكن أن يصيب أي شخص في أي عمر وفي أي بلد. أصبح الآن تحديًا عالميًا رئيسيًا للصحة العامة ينشأ لأسباب متعددة ، بما في ذلك الزيادة السكانية ، وزيادة الهجرة العالمية ، والضغط الانتقائي من زيادة استخدام المضادات الحيوية. أدرجت منظمة الصحة العالمية مقاومة المضادات الحيوية كواحد من أهم ثلاثة تهديدات للصحة العامة في القرن الحادي والعشرين (الشكل 1) [2]. وتشير التقديرات إلى أن العدوى التي تسببها البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة (البكتيريا التي تقاوم في نفس الوقت ثلاثة أنواع أو أكثر من المضادات الحيوية المستخدمة في العيادة) تقتل حوالي 700 ، 000 شخصًا في جميع أنحاء العالم كل عام وأن هذا العدد قد يرتفع إلى 10 ملايين حالة وفاة بحلول عام 2050 ، وهو ما يتجاوز العدد السنوي الحالي للوفيات المرتبطة بالسرطان ، إذا لم يتم اتخاذ أي إجراء [3-5].

شكل 1.قائمة أولويات تطوير مضادات حيوية جديدة وفقًا لمنظمة الصحة العالمية. مقتبس من (Zyman A؛ et al.، 2022) [6].

هذا يدعو المجتمع العلمي إلى تصميم مضادات حيوية جديدة أو مناهج علاجية مبتكرة لعلاج العدوى المقاومة للمضادات الحيوية ذات الأولوية الحرجة (5). تطورت مسببات الأمراض البكتيرية الشائعة ، مثل الالتهاب الرئوي Klebsiella ، و Acinetobacter baumannii ، و Pseudomonasaeruginosa ، و Escherichia coli ، وما إلى ذلك وأصبحت مقاومة للمضادات الحيوية المتعددة وأصبح علاجها الآن مشكلة (الشكل 1). أصبح علاج عدد متزايد من العدوى ، مثل الالتهاب الرئوي أو السل أو السيلان أو السالمونيلا ، أكثر صعوبة في العلاج لأن المضادات الحيوية المستخدمة لعلاج هذه العدوى تفقد فعاليتها للأسف ، كما أن الإدارة غير الكافية وغير المنتظمة للمضادات الحيوية تساهم بشكل كبير في تطوير المضادات الحيوية المقاومة ، مما يؤدي إلى دخول المستشفى لفترات طويلة وزيادة النفقات الطبية (7). بالإضافة إلى ذلك ، أفادت العديد من الدراسات أن الاستخدام الواسع النطاق للمضادات الحيوية للمرضى المقيمين في المستشفيات -19 بدون وجود عدوى ثانوية مؤكدة قد ازداد بشكل ملحوظ ، مما أدى إلى زيادة مقاومة مضادات الميكروبات عن طريق دفع اختيار الكائنات المقاومة للأدوية المتعددة (8-11 ]. خلصت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) في تقريرها الخاص لعام 2022 بعنوان "COVID -19 تأثير الولايات المتحدة على مقاومة مضادات الميكروبات" إلى أن خطر العدوى المقاومة لمضادات الميكروبات لا يزال موجودًا فحسب ، بل (12) لذلك ، هناك حاجة ملحة لفئات جديدة من مضادات الميكروبات وغيرها من الأساليب المبتكرة لمكافحة ظهور بكتيريا MDR والهروب من المأزق العلاجي. بالإضافة إلى الأساليب التقليدية ، هناك العديد من الأساليب الجديدة (الشكل 2) ، تُظهر الببتيدات المضادة للميكروبات والزيوت الأساسية والعلاجات الموجهة للمضيف إمكانات كبيرة.

الهدف من هذه المراجعة للأدبيات هو تقييم هذه الأساليب العلاجية المختلفة التي تم تنفيذها على مدى العقد الماضي ومناقشة تطبيقاتها في مكافحة ظهور المقاومة البكتيرية للمضادات الحيوية. نسلط الضوء أيضًا على الآليات الأساسية والمزايا والقيود لهذه الاستراتيجيات المضادة للميكروبات المذكورة. "أخيرًا ، نصوغ منظورًا ونقدم توصياتنا بشأن الاتجاهات العملية المحتملة والاستراتيجيات الجديدة المضادة للميكروبات بناءً على استنتاج موجز.

2. العلاج بالمضادات الحيوية الجديدة إن سن قانون علاجات القرن الحادي والعشرين وتوليد حوافز المضادات الحيوية الآن (GAIN) ACT ، والذي نتج عنه إشارة إلى منتج مؤهل للأمراض المعدية (OIDP) ، أعاد إحياء الابتكار لإدارة مقاومة المضادات الحيوية. يعد Plazomicin و CefiderocolEravacycline و 3- Lactam - - تركيبات مثبطات Lactamase الجديدة أمثلة على مضادات الميكروبات الفعالة لـ OIDP [13،14].

2.1. بلازوميسين

البلازوميسين هو أمينوغليكوزيد شبه صناعي جديدمضادات الميكروباتمشتق من السيسوميسين الذي يضاف إليه N 1 2 (S) -هيدروكسي أمينوبوتيريك ومجموعة هيدروكسي إيثيل إلى الموضع 6 '(15). وقد تم تطويره لاستهداف بكتيريا MDR المعوية بما في ذلك الكائنات الحية القادرة على إنتاج إنزيمات معدلة للأمينوغليكوزيد (AMEs) ، وإنزيمات بيتا لاكتامازات واسعة الطيف (ESBLs) ، و carbapenemases (16). يمكن أن تكون مسببات الأمراض المقاومة هذه مسؤولة عن الالتهابات البكتيرية الخطيرة ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي في المستشفيات أو تجرثم الدم التي أصبحت مشكلة في جميع أنحاء العالم والتي يكون للأمينوغليكوزيدات الأقدم ، بما في ذلك الأميكاسين والجنتاميسين والتوبراميسين ، نشاطًا محدودًا ضد (16 البلازوميسين هو جزيء كاتيوني محب للماء. فعالية مضادة للجراثيم منخفضة في الظروف اللاهوائية ، مثل الخراج أو البول الحمضي [17]. بمقارنة البلازوميسينت أووزوميسين والجنتاميسين ، يؤدي منع البدائل إلى خسارة طفيفة في الفعالية المضادة للبكتيريا بينما يعزز وجود AMEs نشاطها ضد السلالات البكتيرية القادرة على إنتاج AMEs ( في الواقع ، باستثناء Proteus mirabilis و Morganella morganiplazomicin وجد أنهما أكثر فعالية من الأمينوغليكوزيدات الأخرى التي تم فحصها ضد Escherichia coli المنتجة لـ ESBL ، والالتهاب الرئوي Klebsiella المنتجة لـ ESBL ، والبكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم (CRE) ، و المعوية المقاومة للكوليستين ، كما أنها تؤدي أداءً مشابهًا لتوليفات الميروبينيم-فابورباكتام وأفيباكتام-سيفتازيديم (162021 وكان لها نشاط مماثل لأمينوغليكوزيدات أخرى ضد العزلات إيجابية الجرام ؛ التي منحت موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج البالغين المصابين بعدوى المسالك البولية المعقدة (CUTIs) والتهاب الحويضة والكلية الناجم عن الكائنات الحية الدقيقة الحساسة وتحافظ على نشاط مبيد للجراثيم ضد معظم البكتيريا المقاومة للأمينوغليكوزيد [22،23].

كما هو الحال مع مضادات الميكروبات الأخرى للأمينوغليكوزيد ، يمتص البلازوميسين بشكل سيئ ويجب إعطاؤه بالحقن [15]. تعتبر مراقبة وظائف الكلى أولوية عند استخدام هذا الدواء. كما وجد أن البلازوميسين يخترق الرئتين غير الملتهبة بدرجة مماثلة للأميكاسين [13]. وتجدر الإشارة إلى أن إدارة الغذاء والدواء وافقت على البلازوميسين مع تحذير الصندوق الأسود لتأثيرات فئة الأمينوغليكوزيد (السمية الكلوية ، السمية الأذنية ، الحصار العصبي العضلي ، وخطر الحمل) كما هو الحال بالنسبة للأمينوغليكوزيدات الأخرى [24]. يوصي ملحق حزمة FDA بأنظمة جرعات بديلة تبلغ 10 مجم / كجم مرة واحدة يوميًا في المرضى الذين يعانون من CLCr أقل من أو يساوي 30 و<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

تم استخدام الأمينوغليكوزيدات كعلاجات إضافية مع بيتا لاكتام للعدوى الخطيرة لعقود بسبب آليات عملها التآزرية [25]. ومع ذلك ، فإن الانتشار الأخير لمحددات المقاومة ضد الأمينوغليكوزيدات قد هدد هذه الفئة من مضادات الميكروبات. هذا صحيح بشكل خاص في عزلات CRE ، والتي ثبت أنها تحتوي على العديد من أنماط AMEs [25]. قد يكون هذا وسيلة أخرى لدخول البلازوميسين في الاستخدام السريري الروتيني. وتجدر الإشارة إلى أن البلازوميسين لم يتلقَ إشارة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج التهابات شديدة بالعديد من البكتيريا. ومع ذلك ، فإن العديد من البيانات ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي ، تدعم حاليًا استخدامها في نظم توليفة من أجل هذا المؤشر [29،30] ؛ حيث يبدو أن استخدام البلازوميسين والميروبينيم أو التيجيسيكلين أكثر فعالية وأمانًا من أولئك الذين يستخدمون كوليستين [25].

2.2. إيرافاسيكلين

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 ميكروغرام / مل ، 2/8 ميكروغرام / مل ، و 0. 5/2 ميكروغرام / مل للتتراسيكلين ، تيغيسيكلين ، وإيرافاسيكلين ، على التوالي) [33]. بالمقارنة مع eravacycline MIC9 0 لـ 0. 13 ميكروغرام / مل لـ MRSA ، كان للتيجيسيكلين MIC9 0 من 0. 25 ميكروغرام / مل ، مما يشير إلى درجة أعلى من القابلية للإصابة مقارنة بنقطة توقف التيجيسيكلين البالغة 0. 5 ميكروغرام / مل 14. ضد Staphylococcus spp .؛ كان كل من مستويات MIC5 0 و MIC9 0 أقل من نقطة توقف حساسية FDA [33،34]. علاوة على ذلك ، أظهر إيرافاسيكلين مستويات منخفضة من MIC5 0 ضد بعض البكتيريا اللاهوائية المهمة سريريًا ، بما في ذلك Bacteroides fragilis و Clostridium diffificile و Clostridium perfringens [33،35،36]. بالنسبة إلى Neisseria gonorrhoeae ، كان MIC eravacycline 0. 12 ميكروغرام / مل و MIC9 0 كان 0. 25 ميكروغرام / مل ، مقارنة بـ 0. 25 و 0.5 ميكروغرام / مل ، على التوالي ، لتيجيسيكلين. لم يتم تحديد نقطة توقف لأي من الوكيل [37]. من بين العزلات ذات القابلية المنخفضة للسيفترياكسون أو سيفيكسيم ، 95 في المائة كان لها MIC التي بقيت أقل من أو تساوي 0.25 ميكروغرام / مل من أجل eravacycline وأقل من أو تساوي 0.5 ميكروغرام / مل لـ tigecycline. من بين العزلات ذات الحساسية المنخفضة للأزيثروميسين ، ظل MIC أقل من أو يساوي 0.25 ميكروغرام / مل لـ 87 بالمائة تم اختبارها ضد إيرافاسيكلين وأقل من أو يساوي 0.5 ميكروغرام / مل لـ 100 بالمائة تم اختبارها ضد التيجيسيكلين ، وكان لدى جميع العزلات MIC أقل من أو يساوي 0.5 ميكروغرام / مل لكل من إيرافاسيكلين وتيجيسيكلين [38]. وهكذا ، مع طيف واسع من النشاط ضد Enterobacteriaceae والكائنات المقاومة إيجابية الجرام واللاهوائية ، فإن استخدامه الأساسي في العلاج سيكون على الأرجح لعلاج الالتهابات التي تسببها مسببات الأمراض المقاومة في المرضى الذين لا يستطيعون تلقي عوامل بديلة. يتم تعزيز حالة هذا الاستخدام في المناطق ذات المعدلات العالية من البكتيريا المنتجة لـ ESBL و CRE [39].

قد يكون Eravacycline أيضًا خيارًا مرغوبًا للأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بالعدوى المطثية العسيرة بسبب فعاليته في المختبر ضد البكتيريا ، وفي علاج مجموعة متنوعة من الالتهابات المقاومة سالبة الجرام والمختلطة حيث لن يكون التيجيسيكلين مفيدًا يكون سبب تحسن نسبيًا. التحمل والتأثير الضار بروفيفيل في الدراسات حتى الآن. علاوة على ذلك ، تزداد شعبية إيرافاسيكلين كعلاج بديل لمجموعات سكانية معينة بسبب حقيقة أنه ليس مضادًا حيويًا من اللاكتام [34،39،40]. في محاولة لوقف انتشار مقاومة الكاربابينيم ، فهو أيضًا خيار آخر باعتباره نظامًا يحافظ على الكاربابينيم [41]. ومع ذلك ، فإن أحد قيود التتراسيكلين الجديدة هو أنه متاح فقط عن طريق التسريب في الوريد ، حيث تم إيقاف تركيبته عن طريق الفم بعد فشلها المخيب للآمال والنتائج السيئة في الدراسات السريرية [42 ، 43]. في حين أن هناك العديد من الخيارات عن طريق الفم المتاحة للعدوى المقاومة إيجابية الجرام ، هناك خيارات محدودة عن طريق الفم للعدوى المقاومة سلبية الجرام. يمكن أن تؤثر تركيبة إيرافاسيكلين عن طريق الفم بشكل كبير على علاج هذه العدوى خارج الملصق ، ويسهل إزالة الخطوط الوريدية المركزية ، ويحتمل أن يقلل من مدة الإقامة في المستشفى. التحذيرات والاحتياطات المرتبطة بـ eravacycline هي تلك الشائعة بين فئة التتراسيكلين ، بما في ذلك تلون الأسنان والتثبيط العكسي لنمو العظام مما يحول دون استخدامه بعد الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل وفي الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 8 سنوات [40].

2.3 سيفيدروكل

Cefifiderocol هو دواء جديد بالحقن siderophore cephalosporin يستهدف البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للكاربابينيم. الخصائص الهيكلية لـ cefiderocol ؛ بالإضافة إلى التركيبات الكيميائية المماثلة لكل من السيفتازيديم والسيفيبيم ، والتي تكون قادرة على تحمل التحلل المائي بواسطة اللاكتامازات ؛ تُظهر مكونًا كيميائيًا فريدًا وهو عبارة عن جزء كاتيكول على السلسلة الجانبية C -3 التي تخلب الحديد وتحاكي جزيئات حامض الحديد الموجودة بشكل طبيعي. أظهر Cefifiderocol ثباتًا بنيويًا ضد التحلل المائي بواسطة كل من سيرين- و metallo - - lactamases (MBL) ، بما في ذلك carbapenemases ذات الصلة سريريًا مثل Klebsiella pneumoniae carbapenemase ، و oxacillin carbapenemase [44،45]. نظرًا لآلية Siderophore الفريدة ونشاطها القوي ضد العديد من البكتيريا سالبة الجرام التي أثبتتها العديد من الدراسات الكبيرة متعددة الجنسيات في المختبر وفي الجسم الحي ، والتي لم يتم إثباتها مع اقترانات monobactam السابقة ؛ تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لإدارة عدوى التهاب المفاصل الروماتويدي ، ويعتبر خيارًا قابلاً للتطبيق للعديد من عدوى MDR حيث توجد مضادات حيوية محدودة فعالة وجيدة التحمل [45-47]. ومع ذلك ، لم يتم إثبات أي نشاط ذي صلة سريريًا في المختبر ضد معظم البكتيريا إيجابية الجرام واللاهوائية [44]. على غرار المضادات الحيوية الأخرى -لاكتام ، فإن cefiderocol جيد التحمل بشكل عام [48]. الجرعة القياسية من cefiderocol هي 2 جم تعطى كل 8 ساعات على شكل تسريب لمدة 3 ساعات مع تعديلات الجرعة الموصى بها للمرضى الذين لديهم تصفية الكرياتينين أقل من أو يساوي 60 مل / دقيقة وزيادة في التردد إلى كل 6 ساعات للمرضى الذين يعانون من زيادة التصفية الكلوية (CLCR أكبر من أو يساوي 120 مل / دقيقة) [48].

كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في التجارب السريرية هي الزيادات في مصل ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) وأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) الذي يتطلب مراقبة دورية لإنزيمات الكبد في المرضى الذين يتلقون العلاج بـ cefiderocol [49]. تمت مناقشة المخاوف بشأن الأحداث الضائرة المتعلقة بتوازن الحديد لدى البشر مع الأخذ في الاعتبار الآلية الفريدة للانتقال إلى الخلايا البكتيرية. في ثلاث تجارب سريرية منشورة حتى الآن ، كانت الأحداث الضائرة والمتغيرات المرتبطة بفقر الدم والمتعلقة بتوازن الحديد متشابهة بين cefiderocol وذراع المقارنة [50-52]. مقاومة cefiderocol معقدة وليست مميزة بشكل جيد وتقديرات تواتر المقاومة المكتسبة لـ cefiderocol غير معروفة حاليًا.

2.4 العلاج المركب الجديد بالمضادات الحيوية تم إنشاء العديد من تركيبات مثبطات اللاكتام-اللاكتاماز المبتكرة (BLBLIs) نتيجة للترسانة المحدودة ضد البكتيريا سالبة الجرام المقاومة للأدوية [53]. البيانات السريرية المتعلقة باستخدام هذه الأدوية لعلاج بكتيريا MDR محدودة وتعتمد في الغالب على دراسات غير معشاة. توفر هذه الأدوية مستويات مختلفة من التغطية المخبرية للـ CRE.

2.4.1. سيفتازيديم - أفيباكتام

Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) ، وهو مزيج من مضاد الجيل الثالث من السيفالوسبورين السيفالوسبورين الذي يتحلل بالماء بواسطة ESBLs والفئة carbapenemases ، والفئة B carbapenemases ، والفئة C cephalosporinases ولكن ليس من قبل معظم الفئة D [carbapenases] ؛ ومثبط اللاكتاماز الجديد avibactam الذي يثبط الفئة A والفئة C وبعض من فئة D -lactamases يوفر ، كما أظهرت البيانات المنشورة ، تغطية واسعة للبكتيريا سالبة الجرام بما في ذلك السلالات عالية المقاومة ، مثل ESBL- و AmpC- ، وسيرين CPE و Pseudomonas aeruginosa ، بالإضافة إلى بعض البكتيريا المنتجة للفئة D carbapenemases ، مثل OXA -24 ، OXA -40 ، OXA {{1 0}} (في Acinetobacter baumannii) و OXA -48 (في Klebsiella pneumoniae) ولكن ليس ضد منتجي MBL [53،54]. نظام الإعطاء والجرعة الموصى به هو 2 غرام من سيفتازيديم و 0.5 غرام من أفيباكتام بالتسريب المستمر على مدى ساعتين بجرعة ثلاث مرات في اليوم [55]. يعرض CAZ-AVI الحرائك الدوائية الخطية [56]. لا يخضع لعملية التمثيل الغذائي للكبد ولا يرتبط إلا بالبروتينات بشكل ضعيف. لأنه يتم إفرازه بالفعل ، يجب تغيير الجرعات في حالات الفشل الكلوي [57]. أجريت دراسة قائمة على الملاحظة ، مستقبلية ، متعددة المراكز ، شملت 137 مريضًا وعزلات من تجرثم الدم (46 بالمائة) وعزلات الجهاز التنفسي (22 بالمائة) ، تم علاج 28 بالمائة منها باستخدام CAZ-AVI و 72 بالمائة بالكوليستين ، لمقارنة الاثنين. فعالية الأدوية في علاج Klebsiella pneumoniae. بالمقارنة مع المرضى الذين عولجوا بالكوليستين ، فإن أولئك الذين تلقوا CAZ-AVI لديهم احتمالية أعلى بنسبة 64 في المائة لنتيجة إيجابية [56]. المرضى الذين يعانون من تجرثم الدم الناجم عن Klebsiella pneumoniae المنتجة للكاربابينيماز قد حسنت درجات تقييم فشل الأعضاء المتسلسل (SOFA) عندما تم إعطاء CAZ-AVI كعلاج إنقاذ [58]. علاوة على ذلك ، يعمل CAZ-AVI و aztreonam معًا للتغلب على المقاومة الناتجة عن تخليق البكتيريا المعوية لـ MBLs [59].

2.4.2. سيفتولوزان - تازوباكتام

سيفتولوزان - تازوباكتام (C / T) هو مضاد حيوي جديد ناتج عن توليفة جديدة من السيفالوسبورين ، مشابه هيكليًا للسيفتازيديم ، مع تازوباكتام ، وهو مثبط معروف جيدًا للاكتاماز. يوضح هذا الاقتران جدوى الجمع بين مثبط اللاكتام واللاكتاماز غير المتطابقين تمامًا من الناحية الدوائية. في الواقع ، تشترك في قيم ارتباط بروتين متشابهة ولكنها تختلف في نصف العمر والتصرف الأيضي [60]. يتم تحملها جيدًا ، حيث تكون الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا هي تلك المرتبطة بأي سيفالوسبورين آخر ، مثل الغثيان والقيء والإسهال. أظهرت الرابطة نشاطًا ضد MDR Pseudomonas aeruginosa و Enterobacteriaceae المنتجة لـ ESBL وتمت الموافقة مؤخرًا على علاج الحالات ، باستخدام HABP / VABP ، و cUTIs ، بما في ذلك التهاب الحويضة والكلية ، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية و EMA. لم تتم الموافقة عليه بعد للاستخدام في مرضى الأطفال [53]. ومع ذلك ، فإن الدواء له قيمة خاصة للأطباء لوصفه في أي نوع من التوطين المعدي ووجد أنه مفيد في حالات العدوى الشديدة المشتبه بها أو الموثقة بسبب MDR Pseudomonas aeruginosa. بالإضافة إلى ذلك ، فهو عامل واعد يحافظ على الكاربابينيم ويجب استخدامه بعناية لعلاج الالتهابات التي يسببها منتجو ESBL ، مما يسمح باستراتيجية تجنب كاربابينيم [60]. تم فحص التوافق المادي لـ C / T مع 95 دواءً شائعًا عن طريق الحقن الوريدي في العديد من الدراسات [61-63]. كان C / T متوافقًا مع 90.5 بالمائة من الأدوية المختبرة ، بما في ذلك الميترونيدازول. كان غير متوافق مع الألبومين والأمفوتريسين ب (تركيبات ديوكسيكولاتي ودهون) ، وكاسبوفونجين ، وسيكلوسبورين ، ونيكارديبين ، وفينيتوين ، وبروبوفول [53]. في حين أن C / T له فعالية محدودة ضد اللاهوائية ، فإنه يغطي مجموعة واسعة من البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك MDR والمقاومة الشديدة للأدوية (XDR) Pseudomonas aeruginosa و Enterobacteriaceae المنتجة لـ ESBL. من الجدير بالذكر أن C / T لها نشاط متقطع فقط أو لا يوجد نشاط ضد Staphylococcus spp .؛ المكورات المعوية ؛ Acinetobacter spp. ، Clostridium diificile ، ومسببات الأمراض المقاومة الأخرى (مثل صانعي carbapenemase) [64-67].

3. علاجات فج

يعود العلاج بالعاثيات إلى بداية القرن العشرين ، حتى قبل اكتشاف ألكسندر فليمنج للبنسلين في عام 1928 [68]. يعود تاريخ أول نشاط للعاثية إلى عام 1896 ، عندما ذكر إرنست هانكين أن المياه من نهري الغانج ويامونا في الهند تمتلك نشاطًا مضادًا للبكتيريا ضد ضمة الكوليرا [69]. في أواخر العقد الأول من القرن العشرين ، بعد العمل الأولي الذي قام به عالما البكتيريا الإنجليزيان إرنست هانكين وفريدريك تورت ، وهو عالم ميكروبيولوجي فرنسي من معهد باستير (فيليكس ديهيريل ، 1917) حدد الفيروسات التي تطفل على البكتيريا تحديدًا وانتقائيًا وأطلق عليها اسم "آكلات البكتيريا" (عاثيات البكتيريا) ) [70،71]. كان ديهيريل هو أول من طور فكرة استخدام العاثيات علاجيًا لعلاج العدوى البكتيرية بنتائج مشجعة [69]. ومع ذلك ، منذ اكتشاف وتطوير المضادات الحيوية ، تم التخلي عن العلاج بالعاثيات بشكل كبير في العالم الغربي بسبب الفعالية والوعود التي تحملها المضادات الحيوية ، باستثناء الاتحاد السوفيتي وبعض دول أوروبا الشرقية [69]. في الآونة الأخيرة ، وفي مواجهة الظهور السريع للبكتيريا المقاومة ، عادت العاثيات (التي تقدر بأكثر من 1031 جسيمًا) إلى الظهور كعلاجات بديلة ومكملة للسيطرة على الالتهابات البكتيرية [72]. وهكذا ، فقد أثبت العلاج بالعاثيات أنه بديل مثير للاهتمام في مكافحة البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة [73]. العاثيات أو العاثيات هي فيروسات تحلل تصيب الأنواع البكتيرية بشكل حصري وعلى وجه التحديد ، وتظهر تأثيرات مبيد للجراثيم ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام [74،75]. في المقابل ، يميل البعض إلى أن يكون محددًا لنوع معين أو سلالة من البكتيريا [76]. تعد عاثيات الحمض النووي ذات الذيل المزدوج (رتبة Caudovirales) هي المجموعة الأكثر دراسة ويُعتقد أنها تمثل 96 بالمائة من جميع العاثيات ويمكن عزلها بسهولة عن مصادر بيئية مختلفة (التربة ، ومياه الصرف ، والبيئات المائية) [73]. من خلال الالتصاق ، عبر بروتينات الذيل ، بمستقبلات سطحية محددة للبكتيريا ، تقوم العاثيات بإدخال مادتها الجينية في مضيفها البكتيري [69]. يمكن أن تحدث أنواع عديدة من دورات الحياة عن طريق العاثيات ، وأكثرها شيوعًا هي الدورات اللايتية واللايسوجينية [68]. خلال الدورة اللايسوجينية ، يتم دمج DNA virion في الجينوم البكتيري. تقوم النبضة الناتجة بتكرار مادتها الجينية داخل الخلية البكتيرية دون إتلافها حتى يتم تشغيل الدورة اللايتية [68،77]. مما لا شك فيه ، من المفترض أن يتم تجنب العاثيات ويتم اختيار العاثيات اللايتية. أثناء الدورة اللايتية ، تستخدم العاثية الآلية الخلوية لإنتاج ما يصل إلى 20 ، 000 فيريسة جديدة لكل خلية بكتيرية مصابة في الظروف المثلى [68]. تفرز هذه العاثيات إنزيمات محللة (إندوليزين) تعمل على تحلل جدار الخلية البكتيرية لضمان إطلاق العاثيات [77،78]. منذ ذلك الحين ، أصبح من الواضح أن العلاج بالعاثيات وتطبيق الإندوليزينات الخاصة بها توفر إمكانية تطبيق علاجات أكثر تحديدًا مضادة للبكتيريا واقتراح حل محتمل لمشكلة مقاومة المضادات الحيوية [79]. يوضح الجدول أدناه (الجدول 1) بعض مزايا تطبيق العلاج بالعاثيات لمكافحة الالتهابات البكتيرية.

3.1. تطبيقات في الطب

قبل فجر المضادات الحيوية ، تم استخدام العلاج بالعاثيات لعلاج مجموعة واسعة من أمراض العدوى البكتيرية ، بما في ذلك الكوليرا [89-91] ، الزحار لدى الأطفال [92] ، الطاعون الدبلي [93] ، حمى التيفوئيد ، الجلد والتهابات الموقع الجراحي ، التهاب الصفاق وتسمم الدم والتهاب الأذن الخارجية [92،93]. ومع ذلك ، في عام 1934 ، أدت المحاولات الفاشلة لإعادة إنتاج النتائج الإيجابية إلى معارضة مجلس الصيدلة والكيمياء التابع للجمعية الطبية الأمريكية [91]. لم تمنع هذه المعارضة أجزاء من أوروبا الشرقية (مثل جورجيا وبولندا وروسيا) من الاستمرار في استخدام العاثيات في الممارسة الطبية الروتينية ، وهي توفر لنا اليوم مصدرًا غنيًا للبيانات التجريبية [94]. على سبيل المثال ، يعد معهد Eliava للبكتيريا ، وعلم الأحياء الدقيقة ، وعلم الفيروسات في جورجيا واحدًا من أقدم المؤسسات التي تم تقديم علاج العاثيات فيها للأمراض البكتيرية المتكررة المتعلقة بأمراض المسالك البولية وطب الأطفال والطب الباطني وأمراض النساء [71]. في الآونة الأخيرة ، أعيد استخدام العلاج بالعاثيات في الولايات المتحدة وأوروبا ، لعلاج الالتهابات المتعلقة بإصابات الحروق أو الأنسجة الرخوة وصدمات الجلد ، والتهاب العظم والنقي ، والإنتان ، وتجرثم الدم ، والتهاب الأذن الوسطى وكذلك المسالك البولية والرئوية و الالتهابات المصاحبة للجهاز التعويضي ، خاصةً عندما يكون المرضى المصابون بالعدوى الأحادية أو المتعددة بالبكتيريا المقاومة المتعددة بدون خيارات علاج فعالة أو يكونون في حالة مرض عضال [71،95]. في الجدول 2 أدناه ، نقتبس مراجع التطبيقات الرئيسية للعلاج بالعاثيات (كمساعد أو علاج بديل للمضادات الحيوية) التي أجريت على مرضى بشريين مصابين بأنواع مختلفة من بكتيريا MDR [2]. تشير نتائج هذه الدراسات إلى أن هذا العلاج له إمكانات هائلة مع تطبيقات في الطب البشري.

3.2 محددات

على الرغم من أن العلاج بالعاثيات قد قطع شوطًا طويلًا ويعتبر بديلاً واعدًا للعوامل المضادة للميكروبات ، إلا أن لها جانبًا مظلمًا سيئ الاستكشاف (الجدول 3). هذه القيود تعقد تصميم البروتوكولات السريرية ، وتقوض الثقة في تطبيق الملتهمة ، وتحتاج إلى إزالتها قبل إنشاء علاج الملتهمة الناجح على نطاق عالمي.

الجدول 2.قائمة مراجع التطبيقات الرئيسية للعلاج بالعاثيات ضد مقاومة الأدوية المتعددةتصنيف البكتيريا حسب أولويات منظمة الصحة العالمية.

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950