نموذج تنبؤ مبكر لمرض الكلى المزمن

خلاصة

بناءً على ارتفاع معدل الإصابة بأمراض الكلى المزمنة (CKD) في السنوات الأخيرة ، هناك حاجة إلى نموذج تنبؤ مبكر أفضل لتحديد الأفراد المعرضين لمخاطر عالية قبل حدوث الفشل الكلوي في المرحلة النهائية (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). أجرينا دراسة متداخلة للحالات والشواهد في 348 شخصًا (116 حالة و 232 مجموعة تحكم) من "مجموعة الأمراض المزمنة بجامعة تيانجين الطبية". لم يكن لدى جميع الأشخاص CKD في الأساس ، وتمت متابعتهم لمدة 5 سنوات حتى 2 أغسطس 0 18. باستخدام تحليل انحدار كوكس متعدد المتغيرات ، وجدنا خمسة عوامل خطر غير جينية مرتبطة بمخاطر مرض الكلى المزمن. تم إجراء الانحدار اللوجستي لاختيار تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي حصلنا عليها من تحليل GWAS للبنك الحيوي في المملكة المتحدة وقواعد البيانات الأخرى. استخدمنا نموذج الانحدار اللوجستي واللوغاريتم الطبيعي أو ترجيح القيمة لإنشاء نماذج التنبؤ بالمخاطر الوراثية / غير الوراثية CKD. بالإضافة إلى ذلك ، فإن نموذج التنبؤ الشامل النهائي هو المجموع الحسابي للنموذجين الأمثل. وصلت AUC لنموذج التنبؤ إلى 0 .894 ، بينما كانت الحساسية 0 .827 ، وكانت الخصوصية 0.801. وجدنا أن العمر ومرض السكري والقيم الطبيعية العالية لنيتروجين اليوريا و TGF- و ADMA كانت عوامل خطر مستقلة لمرض الكلى المزمن. تم أيضًا إنشاء نموذج تنبؤ شامل ، والذي قد يساعد في تحديد الأفراد الذين من المرجح أن يصابوا بمرض الكلى المزمن مبكرًا.

انقر هنا لمعرفة فوائد Cistanche

مقدمة

يشكل مرض الكلى المزمن (CKD) ، وخاصة مضاعفاته ، تهديدًا خطيرًا للصحة العامة في جميع أنحاء العالم. ارتفع معدل الوفيات العالمي لجميع الأعمار بسبب مرض الكلى المزمن بنسبة 41.5 في المائة بين عامي 1990 و 20171. وأظهرت دراسة مقطعية أن انتشار مرض الكلى المزمن في الصين كان حوالي 10.8 في المائة 2 ، مما يعني أن هناك ما يقرب من 119.5 مليون مريض بمرض الكلى المزمن. الصين.

حتى الآن ، ترتبط بعض عوامل الخطر ارتباطًا وثيقًا بأمراض الكلى المزمنة ، بما في ذلك سن 3 ، والجنس الأنثوي 4 ، والسمنة 5 ، وداء السكري 6. في الآونة الأخيرة ، تم العثور على العديد من المؤشرات الحيوية المرتبطة بمرض الكلى المزمن. أظهرت بعض الدراسات السابقة أن المستويات المرتفعة من ADMA (ثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل) يمكن أن تسبب تلفًا كلويًا. أشارت العديد من الدراسات إلى أن ADMA هو مؤشر حيوي قوي للتنبؤ بمعدل وفيات مرض الكلى المزمن 8-10. وقد ثبت أيضًا أن مستويات التعبير NFAL (الليبوكالين المرتبط بالجيلاتينيز المتعادلة) تبدو مرتبطة بدرجة الخلل الكلوي ، مما قد يساعد في تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير لحدوث تدهور أسرع في وظائف الكلى. علاوة على ذلك ، يرتبط الانخفاض في مصل CysC (cystatin C) بانخفاض تركيز eGFR. لقد تم التكهن بإمكانية استخدام CysC مع كرياتينين المصل كمؤشر حيوي جديد أو كبديل لكرياتينين المصل للتعرف بشكل أفضل على حدوث أمراض الكلى في عموم السكان. TGF- (تحويل عامل النمو-) هو المنظم الرئيسي للتليف الخلالي الأنبوبي ، ويمكن أن تؤثر إشارات TGF على عدد قليل من استجابات الإصابة الكلوية المهمة في مسارات إشارات عامل النمو الأخرى ، مما يؤثر في النهاية على بداية CKD. أفادت الدراسات السابقة أن أكثر من 50 تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) مرتبطة بمؤشرات وظائف الكلى أو CKD في جميع أنحاء العالم.

The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 مل / (دقيقة · 1.73 م 2)] ضروري لعلاج CKD والوقاية منه. في هذه الدراسة ، قمنا بتطوير نماذج جينية وغير جينية (بما في ذلك المؤشرات الحيوية) ونماذج شاملة للتنبؤ بدرجات مخاطر مرض الكلى المزمن في دراسة متداخلة للحالات والشواهد.

Cistanche tubulosa

مناقشة

يعد التنبؤ المبكر بمرض الكلى المزمن أمرًا صعبًا. أظهرت عقود من البحث أن اعتلال الكلية السكري والتهاب كبيبات الكلى الأولي وارتفاع ضغط الدم والتهاب الكلية الخلالي والكلى متعددة الكيسات يمكن أن تؤدي جميعها إلى الإصابة بمرض الكلى المزمن. الوعي بمرض الكلى المزمن منخفض بشكل ملحوظ ؛ بمجرد تطور مرض الكلى المزمن ، عادة ما يكون العلاج محدودًا حتى تكون العلاجات الأخيرة لغسيل الكلى وزرع الكلى ضرورية من أجل الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. إن معدل eGFR هو مؤشر حساس لوظيفة الكلى. ومع ذلك ، فهو ليس مؤشرًا مبكرًا على CKD. على الرغم من اختبار العديد من المؤشرات الحيوية من أجل CKD ، إلا أنه يلزم إعادة التقييم في دراسات الأتراب المحتملين ذات أحجام العينات الكبيرة. البحث عن نموذج تنبؤ مبكر وحساس وسهل الأداء وفعال من حيث التكلفة.

لقد أجرينا دراسة متداخلة للحالات والشواهد للتنبؤ بمرض الكلى المزمن من 26،27 "مجموعة الأمراض المزمنة بجامعة تيانجين الطبية" ، ذات الصلة القوية ، والتنبؤ السهل 5- باحتمالية ظهور مرض الكلى المزمن في هذه المنطقة. . متوسط ​​عمر المفحوصين كان 63 سنة. وبالتالي ، كان هؤلاء الأفراد أكثر عرضة للإصابة بمرض الكلى المزمن من الأشخاص الأصغر سنًا.

قمنا بدمج المؤشرات المختبرية التقليدية ، والعديد من المؤشرات الحيوية المتعلقة بوظيفة الكلى ، ومواقع SNP لتطوير نماذج التنبؤ CKD. في نموذج NGRS ، لم نقم فقط بتضمين بعض المؤشرات التي تم استخدامها في دراسات أخرى ، مثل مرض السكري والعمر 25،28،29 ولكن تم أيضًا استخدام العديد من المؤشرات الحيوية ، وخاصة TGF- و ADMA ، كمتنبئات مبكرة لـ CKD في النموذج.

على الرغم من وجود المئات من الارتباطات بين CKD وجينات القابلية للإصابة ، إلا أن GWAS كبيرة الحجم أسفرت أيضًا عن نتائج مهمة جدًا ، ولم توفر العوامل الوراثية سوى تحسن طفيف في نموذج التنبؤ. بالنظر إلى SNP معين ، يمكن أن يكون الخطر النسبي الوراثي (GRR) مرتفعًا ؛ ومع ذلك ، كانت مساهمته في مخاطر مرض الكلى المزمن في عموم السكان محدودة. جميع النيوكلوتايد السبعة عشر المستخدمة في دراستنا كانت من GWASs من البنك الحيوي في المملكة المتحدة ومجموعات كبيرة أخرى. ومع ذلك ، فإن AUC لنموذج المخاطر الجينية (GRS) كان فقط 0. 643 ولم يقدم سوى تحسين هامشي في AUC في النموذج الشامل (من 0. 889 إلى 0 .894). أظهرت دراسة في اليابان أن المتنبئين الجيني لا يساهم بشكل كبير في تحسين كفاءة التنبؤ لنموذج التنبؤ الشامل. على الرغم من أن بعض تعدد الأشكال كان لها ارتباطات مهمة جدًا مع CKD في GWASs كبيرة الحجم للعينة (أي ، مخاطر نسبية جينية عالية ، GRR) ، قد تكون مساهمتها في تباين النمط الظاهري محدودة.

تم اختبار العديد من المؤشرات الحيوية وتضمينها في نموذج التنبؤ الخاص بنا. قدم مستوى TGF في البلازما ، وحده مع ADMA ، قيمة تنبؤ أفضل من مؤشر الترشيح الكبيبي المباشر cystatin C. في دراستنا السابقة ، وجدنا أن جينات مسار TGF تم التعبير عنها بشكل كبير في الكلى في مرحلة مبكرة جدًا من اعتلال الكلية السكري. خزعات الكلى ، قبل وقت طويل من حدوث التليف الكلوي وانخفاض الترشيح. في الواقع ، قد يعطي فحص المؤشرات الحيوية المبكرة قبل تقليل معدل eGFR تنبؤات CKD قبل عدة سنوات ، على الرغم من أن العلاج المبكر قد يكون عقبة أخرى يجب التغلب عليها.

هذه الدراسة لديها عدد قليل من القيود. أولاً ، تم إجراء البحث على المؤشرات الحيوية المرتبطة بـ CKD في دراسة حالة وشواهد متداخلة تم اختيارها من مجموعة من الأمراض المزمنة ، وكان حجم العينة صغيرًا نسبيًا. لذلك ، قد يكون لنتائج الدراسة بعض الانحرافات. ثانيًا ، ركز نموذج التنبؤ بالمخاطر لدينا فقط على بداية مرض الكلى المزمن ولكنه لم يقيِّم تطور مرض الكلى المزمن إلى فشل كلوي أو مضاعفات أخرى. ثالثًا ، كان معظم المشاركين الذين شكلوا "مجموعة الأمراض المزمنة بجامعة تيانجين الطبية" من المعلمين والموظفين الحكوميين الذين عملوا في المناطق الحضرية. كانت هذه المجموعة من الناس أكثر انضباطًا واهتمامًا بالصحة. ما إذا كان نموذج التنبؤ الخاص بنا يمكن تطبيقه على مجموعات أخرى من الأشخاص يحتاج إلى مزيد من التحقق الخارجي. ستكتشف دراساتنا المستقبلية المزيد من المؤشرات الحيوية المرتبطة بوظيفة الكلى في مجموعات أكبر للتحقق من صحة نموذج التنبؤ الخاص بـ CKD وتحسينه.

في الآونة الأخيرة ، تم إنشاء العديد من النماذج التنبؤية ودخلت حيز الاستخدام في العيادة لاتخاذ القرار. من بينها ، هناك العديد من النماذج التي تقدر مخاطر CKD السائدة والحادثة. ومع ذلك ، نظرًا للاختلافات في العرق ونمط الحياة والبيئة الجغرافية ، لا يزال من الضروري تطوير نموذج تنبؤي فعال لمرض الكلى المزمن في المجموعات العرقية المختلفة ، والذي يمكن أن يساعد في تحديد الأشخاص الذين يعانون من مخاطر أعلى من CKD في وقت مبكر ، وبالتالي تحسين الرعاية الصحية من خلال تخصيص الموارد لأولئك الأفراد الذين يستفيدون أكثر من ذلك مع منع إساءة الاستخدام المحتملة لموارد الرعاية الصحية من قبل الأفراد المعرضين لمخاطر منخفضة.

مستخلص سيستانش

طُرق

1. تصميم الدراسة والسكان.

تم تصميم هذا البحث كدراسة حالة وشواهد متداخلة تضم 348 مشاركًا من "مجموعة الأمراض المزمنة بجامعة تيانجين الطبية". تم إنشاء الفوج في عام 2006 ، مع العدد الأولي من 2068 شخصًا للفحص البدني السنوي. بحلول نهاية عام 2018 ، تم تجنيد ما مجموعه 21،750 شخصًا في الفوج ، وكانت أطول فترة متابعة تبلغ 13 عامًا. قمنا بجمع العلامات الديموغرافية والعلامات المختبرية ونتائج التنميط الجيني لـ 110 مواضع (بما في ذلك 380 حالة مع بيانات التنميط الجيني على مستوى الجينوم). قمنا بفحص المرضى الذين استوفوا المعايير التالية: (1) مع فترة متابعة لا تقل عن 5 سنوات ؛ (2) عدم وجود مرض الكلى المزمن في الفحص البدني الأول ؛ (3) عينات الدم والمعلومات الهامة الأخرى من بينهم 1804 مؤهلين ؛ تم اختيار 116 كمجموعة حالة ؛ و 232 تم اختيارهم كمجموعة تحكم مع مطابقة الجنس والعمر ± 3 سنوات ؛ لذلك ، تم تضمين ما مجموعه 348 موضوعًا. حرم جميع الأشخاص من وجود تاريخ عائلي للأمراض الوراثية وتعاطي المخدرات السامة للكلية.

تمت مراجعة هذه الدراسة والموافقة عليها من قبل لجنة الأخلاقيات بجامعة تيانجين الطبية ، ووقع جميع المشاركين على نماذج الموافقة المستنيرة.

2. معايير التشخيص.

كانت المعايير التشخيصية لـ CKD هي eGFR<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.

3. قياسات المؤشرات الحيوية.

بعد اثنتي عشرة ساعة من الصيام ، تم جمع عينات الدم الوريدي للمشاركين في أنابيب جمع الدم غير المضادة للتخثر في الساعة 7:30 - 9: 00 صباحًا ، وتم تحضينها في درجة حرارة الغرفة لمدة نصف ساعة ، ثم طردها بالطرد المركزي عند 3000 دورة في الدقيقة عند 4 درجات لمدة 10 دقائق لفصل المصل. تم تخزين المصل عند -80 درجة قبل التحليل. تم تحديد مستويات جلوكوز بلازما الصيام ، كرياتينين المصل ، نيتروجين اليوريا ، حمض اليوريك في الدم ، الكوليسترول الكلي ، الدهون الثلاثية ، ألانين أمينوترانسفيراز ، البروتين الكلي ، الألبومين ، الجلوبيولين ، البيليروبين الكلي ، والبيليروبين المباشر باستخدام محلل كيميائي حيوي من هيتاشي. تم قياس Cystatin C (CysC) ، وتحويل عامل النمو بيتا (TGF-) ، و dimethylarginine غير المتماثل (ADMA) و lipocalin المرتبط بالجيلاتيناز (NGAL) بواسطة مجموعات ELISA (Shanghai Huyu Biotechnology Co. ، LTD).

مسحوق Cistanche

4. اختيار عوامل الخطر غير الوراثية / الجينية المرتبطة بمرض الكلى المزمن.

قمنا بدمج 21 عامل خطر محتمل ، بما في ذلك العديد من المؤشرات الحيوية ، في نموذج الخطر النسبي أحادي المتغير كوكس ، ثم تم أخذ العوامل المهمة كمتغيرات تفسيرية وتم دمجها في نموذج انحدار الخطر النسبي متعدد المتغيرات كوكس. أخيرًا ، حصلنا على خمسة عوامل خطر غير جينية. بعد الحصول على جزء من الوصول إلى البيانات إلى قاعدة بيانات UK-Biobank ، استخدمنا PLINK لإجراء تحليل الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) للمؤشرات المتعلقة بوظيفة الكلى ، بما في ذلك eGFR و SCr و CysC. تظهر نتائج GWAS في مؤامرة مانهاتن (الشكل التكميلي S1). بالاقتران مع نتائج الدراسات السابقة ، تم فحص ما مجموعه 10 مواقع SNP على 10 جينات (الجدول التكميلي S1). وفي الوقت نفسه ، بعد دمج المعلومات من قواعد بيانات GWAS ، وقاعدة بيانات المعلومات الحيوية الجينومية UCSC ، ونتائج GWAS للأنماط الظاهرية المرتبطة بوظائف الكلى في آسيا أو الصين ، 35-37 ، مواضع SNP مع كل من المخاطر النسبية العالية للنمط الوراثي (GRR) ودرجات الجينوم على مستوى الجينوم (GPS) ) لـ CKD. أخيرًا ، اخترنا ما مجموعه 27 موقع SNP من 24 جينًا لبناء نموذج مخاطر وراثي لـ CKD (الجدول التكميلي S2). تم التنميط الجيني لـ 27 SNPs التي تم اختيارها في هذه الدراسة في 348 موضوعًا متداخلاً للتحكم في الحالات باستخدام منصة قياس الطيف الكتلي لوقت الطيران بمساعدة المصفوفة (MALDI-TOF-MS). تم التحقق من توازن هاردي واينبرغ (HWE) لجميع أشكال SNPs البالغ عددها 27 ، وقمنا بحذف 2 SNPs التي فشلت في HWE ؛ لذلك ، تم توثيق بيانات التنميط الجيني لـ 25 SNPs.

5. تطوير نماذج التنبؤ.

في هذه الدراسة ، تم بناء نماذج درجة المخاطر الجينية (GRS) ونماذج درجة المخاطر غير الوراثية (NGRS) من أوزان اللوغاريتمات الطبيعية () لقيم OR لعوامل الخطر المختلفة. تم حساب التأثيرات المجمعة لكل عامل غير جيني أو جيني بطريقة مرجحة ، وتم اختيار طريقة الجمع الأمثل لتطوير نموذج التنبؤ لـ CKD. تم إنشاء معادلة GRS بناءً على المساهمات المختلفة لكل موقع مرشح SNP في التسبب في CKD. تم اعتبار كل موقع SNP عامل خطر محتمل لـ CKD. تم تحديد الأوزان المختلفة للمساهمة في بداية CKD من خلال قيم OR (أو) مختلفة من تحليل الانحدار اللوجستي لإنشاء مجموعات متعددة وفحص للتركيبة المثلى. باستخدام درجة المخاطر الجينية الموزونة (ωGRS) ، ωGRS {{0}} I 1 iGi (i هو وزن ith SNP ، Gi هو عدد الأليلات في ith SNP وتعيين قيمة 0 ، 1 ، 2). الوزن هو اللوغاريتم الطبيعي لنسبة الأرجحية (OR) لـ SNPs ويمكن أن يكون تأثيرًا تقديريًا (معامل). لكل فرد ، ωGRS هو مجموع عدد أليلات المخاطرة الموزونة بقيمة OR () لكل موقع SNP في الانحدار اللوجستي. انظر الصيغة (1) للحصول على التفاصيل.

في الصيغة أعلاه ، لإصلاح الوزن مقدمًا ، استخدمنا قيمة أليلات الخطر المفرد المحولة بسجل في الدراسات ذات أحجام العينات الكبيرة والموثوقية العالية (على سبيل المثال ، التحليل التلوي) كوزن في بناء النموذج الفعلي. مبدأ البناء لنموذج درجة المخاطر غير الوراثية هو نفسه مبدأ GRS. أي وفقًا للمساهمات المختلفة لعوامل الخطر غير الجينية المرتبطة بـ CKD (على سبيل المثال ، القيمة العالية الطبيعية لـ TGF- ، كبار السن) في حدوث CKD ، يتم استخدام قيم OR (أو) مختلفة لتحليل الانحدار اللوجستي من أجل تحديد أوزان مختلفة لبداية CKD ، وإنشاء مجموعات مختلفة واختيار التركيبة المثلى. تم استخدام درجة الخطر غير الوراثي الموزونة (ωNGRS) ، ωNGRS=I 1 iSi (i هو وزن عامل الخطر غير الوراثي المقابل في خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن ، و Si هو عامل الخطر غير الوراثي المقابل) ، ويأخذ الوزن اللوغاريتم الطبيعي لقيمة OR التي تم الحصول عليها من خلال تحليل الانحدار اللوجستي لعوامل الخطر المختلفة. لكل فرد ، ωNGRS هو مجموع عوامل الخطر المرجحة بقيمة OR () لعوامل الخطر غير الجينية المختلفة في الانحدار اللوجستي. انظر الصيغة (2) للحصول على التفاصيل.

في الصيغة أعلاه ، يمثل S المتجه المحدد لمجموعة من عوامل الخطر غير الجينية (يمثل Si حالة عامل الخطر غير الوراثي ؛ إذا كان لدى الفرد عامل الخطر ، تكون القيمة 1 ؛ إذا لم يكن كذلك ، فإن القيمة هي {{ 1}}). كانت القيمة المستخدمة في هذه الدراسة هي قيمة كل عامل اختطار غير جيني في تحليل الانحدار اللوجستي.

يدمج بناء نموذج تصنيف المخاطر الشامل نموذج GRS الأمثل ونموذج NGRS ، وهو مجموع النموذجين. انظر الصيغة (3) للحصول على التفاصيل.

6. تقييم نموذج التنبؤ.

اعتمد تقييم نموذج GRS المركب ونموذج NGRS والنموذج التنبئي الشامل منطقة منحنى خاصية تشغيل المستقبِل (ROC) تحت طريقة المنحنى (AUC). تم استخدام برنامج MedCalc لتحديد نقطة القطع المثلى لمنحنى ROC والحساسية والنوعية عند نقطة القطع المثلى. أخيرًا ، تم تحقيق تقييم فعالية التنبؤ لنموذج التنبؤ CKD المُنشأ. تم التحقق داخليًا من صحة نموذج GRS المُنشأ ونموذج NGRS ونموذج التنبؤ الشامل في دراسة حالة وضوابط متداخلة باستخدام عملية التحقق من صحة التمهيد بخمسة أضعاف. تم إجراء جميع تحليلات البيانات باستخدام برنامج SPSS 21. 0. تم تحديد الدلالة الإحصائية بقيمة P عتبة<0.05.

تم تنفيذ جميع الطرق من خلال المبادئ التوجيهية واللوائح ذات الصلة.

كبسولات Cistanche

خاتمة

يعد العمر ومرض السكري والقيم الطبيعية العالية للكرياتينين و TGF- و ADMA مؤشرات مستقلة لحدوث مرض الكلى المزمن. تم إنشاء نموذج تنبؤ شامل ، على الرغم من أن العوامل الوراثية التي تم تحليلها في دراستنا أسفرت عن قيم تنبؤ محدودة لحدوث CKD. يمكن ممارسة التدخل المبكر والمناسب لتجنب تفاقم الوضع وحتى لا رجعة فيه.

مراجع

1. بيكبوف ، ب. وآخرون. العبء العالمي والإقليمي والوطني لأمراض الكلى المزمنة ، 1990-2017: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض لعام 2017. لانسيت 395 ، 709 (2020).

2. تشانغ ، ل. وآخرون. انتشار مرض الكلى المزمن في الصين: مسح مقطعي. لانسيت 379 ، 815 (2012).

3. O'Sullivan، ED، Hughes، J. & Ferenbach، DA شيخوخة الكلى: الأسباب والنتائج. جيه. شركة نفرول. 28 ، 407 (2017).

4. Carrero، JJ، Hecking، M.، Chesnaye، NC & Jager، KJ الجنس والتفاوتات بين الجنسين في علم الأوبئة ونتائج مرض الكلى المزمن. نات. القس نفرول. 14 ، 151 (2018).

5. يون ، HR وآخرون. السمنة والشذوذ الأيضي وتطور مرض الكلى المزمن. أكون. J. الكلى ديس. 72 ، 400 (2018).

6. تساي ، دبليو وآخرون. عوامل الخطر لتطور وتطور مرض الكلى المزمن. الطب 95 ، 3013 (2016).

7. فليسر ، د. وآخرون. ثنائي ميثيلارجينين غير متماثل وتطور مرض الكلى المزمن: دراسة مرض الكلى الخفيف إلى المتوسط. جيه. شركة نفرول. 16 ، 2456 (2005).

8. رافاني ، ب. وآخرون. يتنبأ ثنائي ميثيلارجينين غير المتماثل بالتقدم إلى غسيل الكلى والوفاة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن: نهج نمذجة المخاطر المتنافسة. جيه. شركة نفرول. 16 ، 2449 (2005).

9. ميازاكي ، هـ وآخرون. مثبط سينثاز أكسيد النيتريك الداخلي: علامة جديدة لتصلب الشرايين. التداول 9 ، 1141 (1999).

10. Tripepi، G. et al. الالتهاب و dimethylarginine غير المتماثل للتنبؤ بالوفاة وأحداث القلب والأوعية الدموية في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. كلين. جيه. شركة نفرول. 6 ، 1714 (2011).

11. Viau، A. et al. يعتبر Lipocalin 2 ضروريًا لتطور مرض الكلى المزمن لدى الفئران والبشر. J. كلين. التحقيق. 120 ، 4065 (2010).

12. Ferguson، MA & Waikar، SS العلامات المنشأة والناشئة لوظيفة الكلى. كلين. تشيم. 58 ، 680 (2012).

13. فيلر ، جي وآخرون. Cystatin C كعلامة لـ GFR - التاريخ والمؤشرات والأبحاث المستقبلية. كلين. بيوتشيم. 38 ، 1 (2005).

14. Ferguson، TW، Komenda، P. & Tangri، N. Cystatin C كمؤشر حيوي لتقدير معدل الترشيح الكبيبي. بالعملة. رأي. نفرول. هيبيرتينز. 24 ، 295 (2015).

15. Meng، X.، Nikolic-Paterson، DJ & Lan، HY TGF-: Te المنظم الرئيسي للتليف. نات. القس نفرول. 12 ، 325 (2016).

16. Tazat ، K. ، Hector-Greene ، M. ، Blobe ، GC & Henis ، YI تربط التبتية بشكل مستقل من النوع الأول والنوع الثاني مستقبلات TGF-beta لتثبيط إشارات TGF-beta. مول. بيول. الخلية 26 ، 3535 (2015).

17. Wang ، S. ، Wilkes ، MC ، Leof ، EB & Hirschberg ، R. Noncanonical TGF- pathways ، mTORC1 and Abl ، في التليف الخلالي الكلوي. أكون. J. Physiol. الكلوي 298 ، F142 (2010).

18. Nlandu-Khodo، S. et al. يؤدي منع TGF-beta و beta-catenin من الحديث المتبادل الظهاري إلى تفاقم CKD. جيه. شركة نفرول. 28 ، 3490 (2017).

19. O'Seaghdha، CM & Fox، CS دراسات الارتباط على نطاق الجينوم في زراعة الكلى: المزايا والقيود. نات. القس نفرول. 8 ، 89 (2011).

20. Chen، TK، Knicely، DH & Grams، ME تشخيص وإدارة أمراض الكلى المزمنة. جاما 322 ، 1294 (2019).

21. Carrillo-Larco، RM et al. درجة المخاطر للفحص الأول لمرض الكلى المزمن السائد غير المشخص في بيرو: درجة مخاطر Te CRONICASCKD. نيفرول BMC. 18 ، 343 (2017).

22. Tangri، N. et al. نموذج تنبؤي ديناميكي لتطور CKD. أكون. J. الكلى ديس. 69 ، 514 (2017).

23. Ma، J.، Yang، Q.، Hwang، S.، Fox، CS & Chu، AY درجة المخاطر الجينية وخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة في المرحلة 3. نيفرول BMC. 18 ، 32 (2017).

24. إيماي وآخرون. انتشار مرض الكلى المزمن بين عموم السكان اليابانيين. كلين. إكسب. نفرول. 13 ، 621 (2009).

25. نيلسون ، آر جي وآخرون. تطوير معادلات التنبؤ بالمخاطر لمرض الكلى المزمن. جاما 322 ، 2104 (2019).

26. Zhao، J. et al. إن الدهون الثلاثية هي مؤشر مستقل لمرض السكري من النوع 2 بين البالغين في منتصف العمر وكبار السن: دراسة مستقبلية مع متابعة لمدة 8- سنوات في مجموعتين. ترجمة J. ميد. 17 ، 403 (2019).

27. وي ، ف. وآخرون. الارتباطات بين حمض اليوريك في الدم وحدوث ارتفاع ضغط الدم: دراسة الأتراب الديناميكي الصيني الكبير. ترجمة J. ميد. 14 ، 110 (2016).

28. شين ، ك وآخرون. نموذج تنبؤ لخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة. أكون. جيه ميد. 123 ، 836 (2010).

29. O'Seaghdha ، CM وآخرون. درجة مخاطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة لدى عامة السكان. أكون. جيه ميد. 125 ، 270 (2012).

30. Echoufo-Tcheugui، JB & Kengne، AP نماذج المخاطر للتنبؤ بأمراض الكلى المزمنة وتطورها: مراجعة منهجية. بلوس ميد. 9 ، e1001344 (2012).

31. فوجي ، ر. وآخرون. رابطة درجة المخاطر الوراثية وأمراض الكلى المزمنة في السكان اليابانيين. أمراض الكلى 24 ، 670 (2019).

32. Ma، YC et al. تحسين تقدير معدل الترشيح الكبيبي من خلال الجمع بين قياسات الكرياتينين وسيستاتين سي. الكلى Int. 72 ، 1535 (2007).

33. قاسم وآخرون. حول أصل السمنة: تحديد الدوافع البيولوجية والبيئية والثقافية للمخاطر الجينية بين البشر. السمنة. القس 19 ، 121 (2018).

34. باردين ، T. & Richette ، P. تعريف فرط حمض يوريك الدم وظروف النقرس. بالعملة. رأي. روماتول. 26 ، 186 (2014).

35. أوكادا ، واي وآخرون. يحدد التحليل التلوي مواقع متعددة مرتبطة بالسمات المتعلقة بوظائف الكلى في سكان شرق آسيا. نات. جينيه. 44 ، 904 (2012).

36. O'Seaghdha، CM & Fox، CS دراسات الارتباط على نطاق الجينوم لأمراض الكلى المزمنة: ما الذي تعلمناه؟ نات. القس نفرول. 8 ، 89 (2011).

37. Ried، JS et al. يحدد التحليل التلوي المكون الرئيسي لسمات القياسات البشرية المتعددة مواضع جديدة لشكل الجسم. نات. كومون. 7 ، 13357 (2016).

Jing Zhao1،4، Yuan Zhang1،2،4، Jiali Qiu1،4، Xiaodan Zhang1،4، FengjiangWei1، Jiayi Feng1، Chen Chen3، Kai Zhang3، Shuzhi Feng3، Wei ‑ Dong Li1

1 قسم الوراثة ، كلية العلوم الطبية الأساسية ، جامعة تيانجين الطبية ، تيانجين 300070 ، الصين.

2 كلية الصحة العامة ، جامعة تيانجين الطبية ، تيانجين ، الصين.

3 مستشفى تيانجين العام ، جامعة تيانجين الطبية ، تيانجين 300052 ، الصين.

4 ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: Jing Zhao و Yuan Zhang و Jiali Qiu و Xiaodan Zhang