المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم الجزء الثاني

تتميز مركبات الفلافون المتشابهة 2- بدائل أريل على قلب واحد من الكروم 4H -4- ، ويتم استقلاب هذه المركبات بشكل إضافي إلى فيتويستروغنز مختلفة. يحدث Baicalein في عشب يستخدم في الطب الصيني التقليدي ، وباستخدام 2- بديل فينيل بسيط ، يعمل كمضاد لـ GPER لتقليل الهجرة والالتصاق والغزو المستحث 2- لخلايا سرطان الثدي (66) وقمعت 2- غزو الخلية المستحث وتعبير وتنشيط المصفوفة metalloproteinase -9 (67).

الايسوفلافون مركبات طبيعية توجد على نطاق واسع في العديد من الخضروات والفواكه ، مثل الخيار والبصل والهليون والطماطم. في السنوات الأخيرة ، أظهرت المزيد والمزيد من الدراسات العلمية أن الايسوفلافون هي مغذيات مفيدة للغاية يمكن أن تساعد في تحسين مناعة الإنسان.

أولاً ، الايسوفلافون عبارة عن مضادات أكسدة يمكنها تحييد الجذور الحرة ، وتمنع نشاط الجذور الحرة ، وتحمي الخلايا من التلف التأكسدي. هذا التأثير المضاد للأكسدة يمكن أن يحسن بشكل فعال مناعة الإنسان ويقلل من حدوث الأمراض.

ثانياً ، مركبات الفلافونويد المتشابهة لها تأثير في تثبيط الالتهاب. أظهرت الأبحاث أن الالتهاب هو السبب الجذري للعديد من الأمراض ، بما في ذلك أمراض القلب والسكتة الدماغية والسكري والسرطان وغيرها. لأن الايسوفلافون يمكن أن يمنع الالتهاب ، فإنه يلعب دورًا مهمًا في حماية صحة الإنسان.

أخيرًا ، يمكن أن تعزز الايسوفلافون أيضًا تمايز الخلايا وتكاثرها ، وتعزز وظيفة المناعة ، وتساعد الجسم على إنتاج المزيد من الأجسام المضادة والخلايا المناعية ، وبالتالي تقوية مناعة الجسم.

بشكل عام ، تعتبر الايسوفلافون من العناصر الغذائية المهمة جدًا التي يمكنها تحسين مناعة الإنسان وتقليل الإصابة بالأمراض. لذلك ، يجب الانتباه إلى مزيج معقول من الهيكل الغذائي وزيادة الأطعمة التي تحتوي على الايسوفلافون ، للحفاظ على الحالة البدنية والعقلية الصحية. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير لأن Cistanche له أيضًا تأثيرات مضادة للفيروسات ومضادة للسرطان ، والتي يمكن أن تقوي قدرة الجهاز المناعي على محاربة وتحسين مناعة الجسم.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

توجد الكاتيكين البوليفينولية مثل (-) - يبيكاتشين في الشاي الأخضر والكاكاو وبعض الفواكه وقد جذبت اهتمامًا كبيرًا فيما يتعلق بفوائدها الصحية المحتملة. (-) - قام Epicatechin بتنشيط مسارات إشارات GPER لتوسيع الأوعية بشكل مشابه لـ G -1 (68) وتحفيز التكوين الحيوي للميتوكوندريا في العضلات الهيكلية للفأر (69). مشتقات الأثير بروبارجيليك الاصطناعية من (-) - احتفظت إيبيكاتشين بالنشاط في مسار eNOS / NO ، وعند عدم الحركة ، تعمل كعمود تقارب لسحب GPER من المستخلصات البروتينية للخلايا البطانية ، مما يؤدي إلى مزيد من التحقق من صحة (-) - epicatechin باعتباره يجند GPER (70).

الأنثوسيانين هي فئة متنوعة من مركبات الفلافونويد عالية الألوان الموجودة في الفواكه والنبيذ الأحمر والتي كانت ذات أهمية لقيمتها الغذائية وفوائدها المحتملة لأمراض الأوعية الدموية. كان aglycone delphinidin و glycosylate delphinidin 3- غلوكوزيد متساويين في الحصول على استجابات موسعة للأوعية بوساطة NO في ذكور الجرذان ، وقد تم تقليد هذه الاستجابة عن طريق نضح الأنسجة باستخدام G -1 أو E2 وتم تقليلها بشكل كبير عن طريق العلاج مع G36 ، والتي أوطرت GPER في هذا المسار (71).

Zearalenone هو ماكرولاكتون الفينول الذي تنتجه السموم الفطرية في الحبوب والحبوب ويتم استقلابه إلى الكحولات الفوقية - و- zearalenone. مع الانتشار الواسع ، يتم استهلاك هذه المركبات من قبل الحيوانات والبشر ، مما يثير مخاوف بشأن تأثيرات هرمون الاستروجين على الجهاز التناسلي ، والسميات الأخرى ، والأدوار المحتملة في تطوير السرطانات المعتمدة على الهرمونات. Zearalenone هو ناهض لـ GPER ، وقد تسبب التعرض في خلايا الغدة النخامية والخنازير في زيادة التعبير عن GPER messenger RNA ، ولكن ليس ER / ، إلى جانب تنشيط مسارات GPER / PKC / p38 لتنظيم microRNA miR -7 ، والتي تستهدف الجين FOS ، مما يؤدي إلى تثبيط تخليق وإفراز الهرمون المنبه للجريب وينتج عنه عيوب إنجابية (72 ، 73). في خطوط خلايا سرطان القولون ، والتي لا تعتبر عادةً حساسة للهرمونات ، عزز zearalenone نمو الخلايا المستقل عن الإرساء وتطور دورة الخلية ، والذي تم قمعه بواسطة G15 ، عبر MAPK و Hippo pathway effector YAP1 ، مما يوفر آلية لتعزيز نمو سرطان القولون ( 74).

الفئات الهيكلية المتعددة للمواد الكيميائية المسببة لاضطراب الغدد الصماء هي روابط لـ GPER ، وقد تم تطوير نهج الفحص الدوائي للتمييز بين أنشطة ناهضات / مناهضات GPER. استخدمت هذه الطريقة تصوير الخلايا الحية لمراقبة التغيرات في مورفولوجيا خلايا الخلايا الليفية البشرية MR5C استجابةً لـ G -1 و G15 لتقييم نشاط GPER (75). يتم إنتاج البيسفينول صناعياً وإدماجه في العديد من المنتجات الاستهلاكية على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم وهي واحدة من أهم فئات المركبات المسببة لاضطرابات الغدد الصماء. تُظهر هذه النظائر عمومًا ارتباطات ارتباط نسبي أعلى لـ GPER من ER وتبدأ مسارات إشارات خارج النواة بجرعات منخفضة تتحدى تصنيفها الكلاسيكي على أنها هرمون الاستروجين الضعيف (76 ، 77). كان لـ BPAF التناظري المفلور bisphenol تقارب أعلى بمقدار تسعة أضعاف لـ GPER من المركب الأصلي ، تم تحديده باستخدام مقايسة الربط التنافسي الفلوري في خلايا SKBR3 التي تعبر عن GPER ، ولوحظت التأثيرات غير النونية بوساطة GPER عند 10- تركيزات نانومتر (78) . مع انتقال الشركات المصنعة إلى بدائل خالية من BPA مع نظائرها مثل sulfone BPS ، تظل المخاوف بشأن نشاط هرمون الاستروجين وتستدعي مزيدًا من الدراسة في السياق الواسع للمستقبلات المعنية وزيادة الاجتهاد في المراقبة وتقييم المخاطر.

المركبات المستهدفة GPER الاصطناعية

اكتشاف أن GPER يمكن أن تلعب دورًا في أنشطة مركبات الإستروجين (19-21 ، 79) أثبت الحاجة الماسة لأدوات دوائية جديدة للتمييز بين أنشطة ER / و GPER. كانت تحديات الحصول على هياكل الدقة الذرية لـ GPCRs المرتبطة بالأغشية ، وغياب مثل هذا الهيكل من GPER ، عوائق كبيرة أمام النهج القائمة على الهيكل التي تسعى إلى تصميم المركبات المستهدفة GPER وتحسينها. نتج عن أساليب الفحص الافتراضية والجزيئية الحيوية المدمجة اكتشاف أول ناهض GPER الذي تمت دراسته على نطاق واسع ، وهو G -1 (80) (الشكل 3).

استخدمت هذه الإستراتيجية شاشة حسابية قائمة على ligand مكونة من 10 ، 000- مكتبة مركبة مكونة من 10 أعضاء 000- للتشابه الهيكلي مع E2 لتصنيف المركبات لمقايسات الربط التنافسي للتدفق الخلوي المستندة إلى الخلية ، والتي استخدمت E الاصطناعية الفلورية 2- مسبار لتمييز المركبات التي تظهر ارتباط GPER الانتقائي فيما يتعلق بالأنواع الفرعية للمستقبلات النووية (80). أدى التطبيق اللاحق للكيمياء الطبية التركيبية لدراسات بنية النشاط في سقالة الكينولين Hcyclopenta [c] إلى تحديد أول مضاد لـ GPER ، G15 (81) ، والنظير المحسن ، G36 (82). تم إثبات النشاط والانتقائية والاعتماد على GPER لـ G -1 في العديد من خطوط الخلايا السلبية ER ، بما في ذلك SKBR3 (سرطان الثدي) (19) ، Hec50 (سرطان بطانة الرحم) (83) ، و MCF10A (الثدي الطبيعي ظهارة) (84) خلية ، تستخدم أساليب ضربة قاضية صغيرة متداخلة من الحمض النووي الريبي (32 ، 83 ، 84) وكذلك في أنظمة متعددة في الفئران بالضربة القاضية GPER (KO) (85).

حتى الآن ، فإن أنشطة هذه المركبات ، عند فحصها ، غائبة في الخلايا والفئران التي تفتقر إلى GPER (85) ، باستثناء التأثيرات المبلغ عنها على التوبولين بتركيزات عالية (3-50 ميكرومتر) (86 ، 87). تتوفر مركبات G-series التي تم التحقق من صحتها من قبل GPER على أنها مخاليط عنصرية وقد مكنت من تطبيق مناهج البيولوجيا الجزيئية ومجموعة واسعة من الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي لتوصيف الروابط الجديدة وتمييز GPER عن ER / في مسارات متعددة في مجموعة متنوعة أنواع الخلايا والأنسجة والأعضاء. (S، R، R) -enantiomer لـ G -1 [1- ((3aS، 4R، 9bR) -4- (6- بروموبنزو [د] [1،3 ] ديوكسول 5- yl) -3 a، 4،5،9b-tetrahydro -3 H-cyclopenta [c] quinolin -8- yl) ethan -1- one] تم الحصول عليها عن طريق كروماتوغرافيا chiral (سائل عالي الأداء) وتطورت كأول عقار جديد استقصائي يستهدف GPER (IND) ، LNS8801 (88) ، للدخول في التجارب السريرية البشرية (https: // Clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

أدت الطريقة المستخدمة لتحديد مركبات السلسلة G أيضًا إلى اكتشاف مركب oxabicyclic AB -1 ، والذي يُظهر ملفًا شخصيًا انتقائيًا فريدًا وعكسيًا مقارنة بمركبات السلسلة G ، ولا يرتبط بنشاط GPER أو يؤثر عليه أثناء العمل كمنبه لـ ER / الاستجابات الجينومية الكلاسيكية / النسخ (واستعداء مسارات الإشارات غير الكلاسيكية السريعة بوساطة ER) (89). هذه الانتقائية ملحوظة بشكل خاص بالنظر إلى أن العديد من المركبات المستهدفة ER تتفاعل أيضًا مع GPER ؛ على سبيل المثال ، مُعدّل مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائي (SERM) (4- هيدروكسي) تاموكسيفين (المستقلب النشط لتاموكسيفين المستخدم في التجارب المختبرية) هو ناهض فعال لـ GPER (20 ، 21 ، 90). الهجين ثنائي فينيل أكريلاميد تاموكسيفين-رالوكسيفين المرتبط هيكليًا ، STX ، نشط أيضًا GPER في خلايا mHippoE -18 استنساخ الحصين (37 ، 91).

ركزت جهود كبيرة على تطوير نماذج التماثل الحسابية لـ GPER ، والتي مكنت دراسات الالتحام الجزيئي ، ومحاكاة الديناميات الجزيئية ، ونهج الفرز الافتراضي ، كما هو موضح في المراجعات الأخيرة (92-101). في حين أن التغطية المتعمقة لهذا الموضوع خارج نطاق هذه المراجعة ، ولا يزال توصيف العديد من المركبات غير مكتمل ، فمن المفيد إجراء مسح لتحديد الروابط الجديدة التي تم تحديدها وتلخيص الأفكار المصاحبة المتعلقة بالربط والوظيفة.

تم تحديد الأهمية الهيكلية لسقالة G -1 باعتبارها حاملة للأدوية من خلال عدة برامج تركيبية لتوليد المشتقات التي تحتفظ بربط GPER. تم تشبع مجموعة السيكلوبنتين واستبدالها بمجموعات تتراهيدروفوران ورباعي هيدروبيرانيل (98 ، 102 ، 103). تم استبدال مجموعة الميثيلين بمجموعات وظيفية كربوكسيلات وكربوكساميد (97 ، 104) ، وتم تحضير مشتقات بياريل من مجموعة ديوكسول 5- بروموبنزو [1،3] بواسطة اقتران متقاطع سوزوكي مياورا (94). في مثال آخر ، صبغة فلورية بورونديبيروميثين ديفلورايد (BODIPY) مترافقة مع 6- موضع مجموعة ديوكسول 5- بروموبنزو [1،3] تحاكي بنية G -1 وأظهرت ترابطًا تنافسيًا ملزمة لـ GPER مع 3H-E2 و G15 في خلايا SKBR3 (105). تم تحديد SAGZ5 الإندول-ثيازول المرتبط بالأميد عن طريق الفحص الافتراضي لنموذج حامل العقاقير ثلاثي الأبعاد ووجد أنه منبهات GPER التي تنشط محلقة الأدينيلات وتشكيل cAMP اللاحق في خلايا HL60 بقيم EC50 مماثلة لتلك الموجودة في G -1 ( 106). اقترح نموذج الإرساء أن يرتبط SAGZ5 في نفس الموقع الكارهة للماء كما تم تصميمه لـ G -1.

تم تحديد العديد من مضادات GPER الإضافية مع بعض أوجه التشابه الهيكلية مع G15 و G36. تم تحديد مركبات بيرولوبنزوكسازينون PBX1 و PBX2 على أنها روابط GPER من خلال دراسات الربط التنافسية وفي 10- تركيزات ميكرومتر تمنع تكاثر خلايا SKBR3 وانتقال الخلايا للأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان الناتجة عن 100 نانومتر E2 و G -1 (107 ). تم تحديد المركبات الإضافية ذات الصلة من الناحية الهيكلية مثل pyrrolo [1 ، 2- a] quinoxaline و dihydopyrrolo [1 ، 2- a] quinoxaline (PQO -14 c and DHPQO -15 g) كمضادات لـ GPER باستخدام نموذج التماثل المعتمد على مستقبلات الكيمياء CXCR4 وعن طريق الفحص الفعلي للمركبات ذات أوضاع الارتباط المشابهة لسلسلة G للمركبات (108). تسببت هذه المركبات في موت الخلايا في خلايا MCF7 و SKBR3 التي تعبر عن GPER ، مع ظهور نظائرها الهيكلية تأثيرات تفاضلية على التعبير عن p53 و p21. مثبطت النظائر ذات الصلة من الناحية الهيكلية لهذه السقالة تكاثر الخلايا في خلايا TNBC ، مع ملاحظة زيادة نشاط مشتق ثنائي هيدروبيرولو (109).

تم استخدام نهج نمذجة التماثل لتصميم benzylic aniline CIMBA الذي منع G {0}} من تعبئة الكالسيوم (110). يمكن اعتبار هيكل CIMBA بمثابة نظير غير دائري لـ G36 ، مما يوفر مزيدًا من المرونة التوافقية وقابلية الذوبان المائي مقارنةً بسقالة الكينولين. منع الحقن داخل الصفاق لـ CIMBA في نموذج الفئران المبيض المستأصل E 2- حصوات المرارة التي تسبب الكوليسترول بطريقة تعتمد على الجرعة. تشجع هذه النتائج على إجراء مزيد من الدراسة لمضادات GPER لتطوير عقاقير جديدة لعلاج مرض حصوة الكوليسترول لدى النساء.

تسبب الببتيد المقابل للبقايا 295-311 من منطقة المفصلة / مجال AF2 من ER (يُسمى ER 17p) في موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الثدي وعزز الانحدار في نموذج طعم أجنبي للورم السلبي ER (111). تم اقتراح هذا الببتيد ليكون ناهضًا عكسيًا لـ GPER ، مما يقلل من فسفرة EGFR و ERK1 / 2 ، ويقلل من تعبير c-fos ، ويحث على تقليل التنظيم المعتمد على البروتياز لـ GPER (112). تم تكرار هذا النشاط بواسطة PLMI رباعي الببتيد الاصطناعي القصير ، والذي يعتمد على الطرف N للببتيد الأكبر ، وبينما تبدو هذه الببتيدات في البداية مختلفة بشكل لافت للنظر عن السقالات الحلقية غير المتجانسة الأخرى ، اقترحت دراسات الالتحام الجزيئي وجود ارتباط في ارتباط GPER المتوقع مواقع مركب PBX -1 المضاد الحلقية غير المتجانسة (112).

الفرص العلاجية للسرطان المختار من قبل GPER

يتم التعبير عن GPER في مجموعة واسعة من السرطانات البشرية ، مما يشير إلى الأدوار المحتملة للتشخيص والتنبؤ أو استهداف نشاطها أو التعبير عنها كتدخلات علاجية. تم توثيق تعبير GPER في سرطانات الإنسان (أو خطوط الخلايا) مثل الثدي ، بطانة الرحم ، المبيض ، البروستات ، البنكرياس ، الغدة الدرقية ، القولون ، الرئة ، الكلى ، وسرطان الجلد ، من بين العديد من الأنواع الأخرى (تمت مراجعتها في 113). في العديد من خطوط الخلايا السرطانية ، بما في ذلك الثدي (84) ، وبطانة الرحم (114) ، والغدة الدرقية (115) ، والمبيض (116) ، يعزز G -1 الانتشار ومسارات الإشارات المرتبطة به (الشكل 4). ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن تثبيط الانتشار أيضًا في الثدي (117) ، سرطان الجلد (118) ، البروستات (119 ، 120) ، البنكرياس (121) ، وخلايا سرطانية أخرى. في نموذج سرطان البروستاتا بطعم أجنبي في الفئران يشمل كلا من السرطان الحساس للأندروجين والمقاوم للإخصاء ، منع G -1 تطور السرطان ولكن فقط في المرض المقاوم للإخصاء (119 ، 120). الاختلافات في آليات الانتشار الخلوي بالإضافة إلى تركيزات G {18}} المستخدمة قد تكون مسؤولة عن هذه الاختلافات في المختبر.

في البشر ، يرتبط تعبير GPER بنتائج ضعيفة في سرطان الثدي (122-124) وسرطان بطانة الرحم (125) وسرطان المبيض (126). يزداد تعبير GPER في نقائل سرطان الثدي مقارنةً بالأورام الأولية المتطابقة (127 ، 128) ولكن ، من المثير للاهتمام ، فقط عند النساء اللواتي عولجن بتاموكسيفين (128). يرتبط تعبير GPER أيضًا بانخفاض تثبيط نمو الورم في أورام الثدي الأولية الإيجابية ER- / GPER المعالجة بتاموكسيفين مقارنة بتثبيط الأروماتاز. هذا الاختلاف غائب في أورام الثدي الأولية الإيجابية ER التي لا تعبر عن GPER (123 ، 124). تم تقييم دور تعبير GPER العالمي في نموذج الفئران MMTV-PyMT لتكوين الأورام الثديية التلقائية. بالمقارنة مع الفئران من النوع البري ، أنتجت فئران GPER KO أورامًا أصغر مع ورم خبيث منخفض ، مما يشير إلى أنه في الجسم الحي ، GPER لها وظيفة بروتوموريجين (129). ما إذا كان هذا الاكتشاف ناتجًا عن التعبير في الخلايا السرطانية أو الخلايا اللحمية (مثل الخلايا المناعية أو الخلايا الليفية) لا يزال غير معروف.

بصفته ناهضًا لـ GPER ، تم فحص تأثيرات عقار تاموكسيفين ({0}} هيدروكسي) على سرطان الثدي (الخلايا) على نطاق واسع وهي معقدة. تكاثرت خلايا MCF7 المقاومة للتاموكسيفين استجابةً لعقار تاموكسيفين من خلال مسار يعتمد على GPER (127 ، 130) ، والذي تم حظره إما بضربة قاضية GPER أو علاج G15 (81 ، 127). أثار تاموكسيفين الانتقال السيتوبلازمي لعامل النسخ proapoptotic Foxo3 ، والذي قد يساهم بدوره في آليات المقاومة (32 ، 90). تسبب تاموكسيفين أيضًا في هجرة خلايا سرطان الثدي (131) وزيادة تعبير الأروماتاز ​​في الخلايا المقاومة للتاموكسيفين (132) عبر GPER. في الجسم الحي ، استعادت مادة xenografts MCF7 المقاومة للتاموكسيفين الحساسية تجاه عقار تاموكسيفين عند العلاج بـ G15 (127). قام G15 بتوعية خلايا سرطان الثدي للدوكسوروبيسين عن طريق تثبيط الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (133). أخيرًا ، زاد G -1 (بالإضافة إلى تاموكسيفين وفولفيسترانت) من قتل الخلايا القاتلة الطبيعية لكل من خلايا سرطان الثدي سلبية ER وإيجابية ER ، مما يشير إلى دور محتمل آخر لـ GPER في تنظيم المناعة (134).

في الجسم الحي ، تتعقد تأثيرات ناهضات ومناهضات GPER بسبب التعبير الواسع النطاق لـ GPER خارج الخلايا السرطانية ، بما في ذلك الخلايا المناعية والخلايا اللحمية المرتبطة بالورم (مثل الخلايا الليفية ، والخلايا الشحمية ، والخلايا الوعائية). من المحتمل أن تؤثر التأثيرات المضادة للالتهابات لـ GPER و G -1 على بدء السرطان والتقدم المبكر ، كما يتضح من تسريع تكوين الأورام الكبدية الناجم عن الالتهاب في الفئران التي تعاني من نقص GPER (135). يشير تعبير GPER في الأرومات الليفية المرتبطة بسرطان الثدي أيضًا إلى دور في تطور السرطان (136-138) ، حيث شجع على هجرة الخلايا السرطانية وغزوها (139-141). تساهم الخلايا الشحمية في الأنسجة الغنية بالدهون مثل الثدي والسمنة (142) أيضًا في تسرطن العديد من السرطانات (143). تعبر الخلايا الشحمية عن أروماتيز ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات هرمون الاستروجين المحلي بالإضافة إلى العديد من الأديبوكينات والسيتوكينات والهرمونات المسببة للالتهابات التي يمكن أن تعزز تكوين الأورام. نظرًا لأن G -1 يقلل من السمنة والضعف الاستقلابي (144) ، والالتهاب (113 ، 145) ، والسمية القلبية التي يسببها العلاج الكيميائي (146) ، فقد يقلل من حدوث أو يحسن النتائج في الثدي وأنواع السرطان الأخرى من خلال آليات متنوعة.

يلعب GPER أيضًا دورًا مهمًا في العديد من أنواع السرطان الأخرى. خفض -1 تكوّن الأورام الكبدية جزئيًا عن طريق تثبيط الالتهاب والتليف (135). في المقابل ، في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، زاد عبء الورم بعلاج E2 أو G -1 وانخفض مع العلاج G15 (147 ، 148). في خلايا الورم الميلانيني ، منع G -1 (بالإضافة إلى عقار تاموكسيفين) الانتشار في المختبر (149) ، وعند الجمع بين العلاج بالأجسام المضادة لـ PD -1 ، أدى استخدام G -1 إلى تقليل الورم النمو ، وتحسين كبير في بقاء الفئران الحاملة للورم الميلاني (118). أظهر الجمع -1 مع العلاج المثبط لنقطة التفتيش المناعي أيضًا فعالية في نماذج سرطان البنكرياس (121). أدت هذه العلاجات المركبة إلى تكوين ذاكرة مناعية ، مما يحمي من إعادة استئصال الورم ، مما يشير إلى تأثيرات واسعة في الورم والخلايا المناعية (118). أدت هذه الدراسات إلى موافقة IND لـ G -1 في السرطان والبدء لاحقًا في المرحلة الأولى من التجربة السريرية لـ G -1 في عام 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show / NCT04130516).

نظام القلب والأوعية الدموية

يلعب هرمون الاستروجين دورًا مهمًا في تنظيم وظائف القلب والأوعية الدموية ، وبالتالي تمثل مستقبلاتها أهدافًا محتملة للتدخلات العلاجية في أمراض القلب والأوعية الدموية المتعددة ، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب (أمراض القلب التاجية) ، وتصلب الشرايين ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني والرئوي ، وفشل القلب. يتجلى دور (أدوار) الإستروجين في انخفاض معدل الإصابة بارتفاع ضغط الدم ومرض الشريان التاجي لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث مقارنة بالرجال ذوي العمر المناسب والزيادة الكبيرة في كلا المرضين بعد انقطاع الطمث (150 ، 151). تم إثبات أدوار GPER في تنظيم وظائف القلب والأوعية الدموية والأمراض على نطاق واسع باستخدام G -1 وتشمل تنظيم ضغط الدم وتكوين الأوعية ووظيفة عضلة القلب والالتهاب (152).

G -1 ، مثل E2 ، تسبب في توسع الأوعية إلى حد كبير من خلال إنتاج أكسيد النيتريك داخل أوعية متعددة (من القوارض والخنازير والأصل البشري) وخفض ضغط الدم بشكل حاد في الفئران ، وهو تأثير لم يكن موجودًا في فئران GPER KO (31 ، 71 ، 153-155). في ارتفاع ضغط الدم المعتمد على الملح مع الخلل الانبساطي المبكر (فشل القلب مع الكسر القذفي المحفوظ) ، أدى استخدام mRen2.Lewis الفئران ، علاج G -1 المزمن إلى تحسين استرخاء عضلة القلب في المبيضات السليمة والمبيضات المستأصلة للمبيض وتقليل تضخم عضلات القلب والجدار سمك ، في حالة عدم وجود تغيرات صريحة في ضغط الدم (156 ، 157). حدثت تأثيرات علاجية مماثلة لـ G -1 في الجرذان المسنة (158) والجرذان المصابة بارتفاع ضغط الدم الناجم عن AngII (159).

عكست معالجة -1 G (لمدة أسبوعين عند عمر 14 شهرًا) أيضًا ارتفاع ضغط الدم في إناث الفئران المقيدة النمو داخل الرحم (أي انخفاض الوزن عند الولادة) التي تظهر في سن متقدمة (160). بالإضافة إلى تأثيرات ناهض GPER عبر G -1 ، منع G36 ارتفاع ضغط الدم الناجم عن AngII في الفئران من خلال آلية فريدة ناتجة عن تقليل تنظيم Nox1 مع النقص اللاحق في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المتضمنة في تضيق الأوعية الناجم عن AngII و وبالتالي ارتفاع ضغط الدم (161). في نموذج الفئران لاعتلال عضلة القلب السكري ، تم تحسين متوسط ​​الضغط الشرياني ووزن القلب ومؤشرات مخاطر تصلب الشرايين والقلب والأوعية الدموية بواسطة علاج E2 و G -1 ، مع تثبيط التأثيرات المفيدة لـ E2 بواسطة G15 (162). بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، كان G -1 فعالًا في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، وعكس كل من الانحرافات الوظيفية للعضلات القلبية والهيكلية في الإناث التي تم استئصال المبايض (163) والذكور (164).

ينتج تصلب الشرايين ، الذي يمكن أن يؤدي إلى مرض الشريان التاجي ، عن ارتفاع مستويات الدهون في الدم وحالة التهابية مزمنة. G -1 محمي ضد تطور تصلب الشرايين من خلال إجراءات متعددة في كل من النماذج التي يسببها النظام الغذائي (165) والنماذج الجينية (166). أولاً ، خفض -1 مستويات الكوليسترول في البلازما (انظر أدناه) (144). ثانيًا ، تسبب G -1 في التمايز ومنع تكاثر خلايا العضلات الملساء التاجية (167). ثالثًا ، قلل G -1 الالتهاب في نموذج لتصلب الشرايين بفعل النظام الغذائي في الفئران (165). تمشيا مع الدور المضاد للالتهابات لـ GPER ، أظهرت فئران GPER KO تراكمًا متزايدًا للخلايا الالتهابية بالإضافة إلى تصلب الشرايين في كل من الفئران السليمة المبيض والمستأصلة المبيض (165). رابعًا ، يحفز G -1 ، وكذلك E2 ، إنتاج أكسيد النيتريك في الخلايا البطانية البشرية (كلاهما مثبط بواسطة G36) (165) وتوسع الأوعية المعزز (166). يعد ضعف بطانة الأوعية الدموية وانخفاض إنتاج أكسيد النيتروجين من السمات المميزة لتصلب الشرايين وأمراض الأوعية الدموية (151 ، 168).

أمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي

يتم تنظيم التوازن الأيضي بشكل مختلف في الذكور والإناث (169 ، 170) ، حيث تظهر النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث نسبة أقل من السمنة ومرض السكري مقارنة بالرجال المتطابقين مع العمر. هذه الآثار الوقائية ، التي يُفترض أنها نتيجة للإستروجين ، تُفقد بعد انقطاع الطمث (171 ، 172). هذا الاختلاف بين الجنسين ، وكذلك آثار الحرمان من هرمون الاستروجين ، موجود أيضًا في الفئران (173 ، 174). يمكن أن يخفف العلاج ببدائل الإستروجين عند النساء بعد سن اليأس ، وكذلك في الفئران التي تم استئصال المبايض منها ، زيادة الوزن والآثار الأيضية الضائرة المرتبطة به (173-176).

يرتبط تعبير GPER بوزن الجسم ، وإنفاق الطاقة ، وتوازن الجلوكوز. يتضح هذا من خلال حقيقة أن الفئران GPER KO أظهرت زيادة في وزن الجسم والسمنة (في كل من المستودعات الحشوية وتحت الجلد) ، وخلل شحميات الدم ، ومقاومة الأنسولين وعدم تحمل الجلوكوز (153 ، 177-180). تم استنتاج أن GPER يعدل التمثيل الغذائي الأساسي من حقيقة أنه لم يلاحظ أي تغييرات في تناول الطعام اليومي الثابت أو النشاط الحركي ، ولكن إنفاق الطاقة انخفض في فئران GPER KO ، بما يتوافق مع ملاحظة انخفاض تعبير الأنسجة الدهنية البنية عن الجينات المولدة للحرارة فك اقتران البروتين 1 و 3- مستقبلات الأدرينالية (177 ، 179). ومن المثير للاهتمام ، أنه على الرغم من عدم وجود اختلاف شامل في تناول الطعام ، أظهرت إناث الفئران GPER KO حساسية أقل لتثبيط التغذية قصير المدى لللبتين والكوليسيستوكينين (179). واتساقًا مع هذا التأثير ، أدى العلاج -1 للفئران التي خضعت لاستئصال المبايض إلى انخفاض حاد عابر في تناول الطعام (181).

أدى استخدام نماذج السمنة إما من خلال الحرمان من الإستروجين (مثل استئصال المبيض) أو اتباع نظام غذائي عالي الدهون (HFD) ، وعلاج G -1 المزمن بعد زيادة الوزن إلى فقدان الوزن والأنسجة الدهنية ، وتحسين مستويات الدهون المنتشرة ، وزيادة إنفاق الطاقة مع عدم وجود تغييرات في استهلاك الغذاء أو الحركة (144). وبالمثل ، لم يلاحظ أي تغيرات في الكتلة الخالية من الدهون أو كثافة العظام / المحتوى المعدني. في كل من الأنسجة الدهنية البيضاء والبنية ، وكذلك العضلات الهيكلية ، زاد العلاج -1 من التعبير عن الجينات المشاركة في التكوين الحيوي للميتوكوندريا وأكسدة الأحماض الدهنية مع تقليل التعبير عن العديد من الجينات المسؤولة عن الالتهاب ونقص الأكسجة وتكوين الأوعية ( 144). الأهم من ذلك ، كما لوحظ سابقًا (165) ، لم يؤد علاج G -1 للفئران التي تم استئصال المبايض إلى تشريب الرحم (144) ، كما يحدث مع مكملات الإستروجين (182).

أظهرت الفئران GPER KO أيضًا ارتفاعًا في مستوى الجلوكوز في البلازما وضعفًا في حساسية الأنسولين وتحمل الجلوكوز بالإضافة إلى خلل في إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز والإستروجين (177-179). في نموذج مستحث بالستربتوزوتوسين لمرض السكري من النوع 1 ، أظهرت فئران GPER KO انخفاضًا في الأنسولين البنكرياس وخلايا البنكرياس بالإضافة إلى ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم (183). بالإضافة إلى تعزيز بقاء الجزيرة (183) ، إفراز الأنسولين بوساطة GPER في الجزر المعزولة استجابةً لـ E2 و G -1 ، وكلاهما تم تقليله عن طريق تثبيط GPER مع G15 أو في الجزر من فئران GPER KO (184). أخيرًا ، استجابت الفئران من النوع البري المستأصل للمبيض ولكن ليس GPER KO لعلاج الإستروجين الحاد والمزمن مع توازن الجلوكوز المحسن ، مما كشف أيضًا عن دور GPER في وظيفة الإستروجين في الجسم الحي (178 ، 179).

أدت النماذج الموصوفة أعلاه أيضًا إلى خلل في التمثيل الغذائي ، بما في ذلك مقاومة الأنسولين وعدم تحمل الجلوكوز. أدى العلاج بـ G -1 أيضًا إلى تحسينات في توازن الجلوكوز ، كما يتضح من اختبارات تحمل الجلوكوز والأنسولين وانخفاض تركيزات الجلوكوز والأنسولين أثناء الصوم (144). باستخدام استئصال المبيض ، والستربتوزوتوسين ، و HFD لإنشاء نموذج جرذ لمرض السكري من النوع 2 بعد انقطاع الطمث الحاد ، وجدت إحدى الدراسات أن العلاج بالإستروجين و G -1 يحسن صيام الجلوكوز في الدم و HOMA-IR (تقييم نموذج التماثل الساكن لمقاومة الأنسولين) ، مع التأثيرات المفيدة للإستروجين عكسها G15 (162). يعمل GPER أيضًا على تعزيز إفراز الأنسولين لدى البشر وقد تم إثبات ذلك في جزر البنكرياس المعزولة من مرضى السكري من النوع 2 حيث زاد إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز ، بينما انخفض إفراز الجلوكاجون والسوماتوستاتين ، عند تحفيز G -1 (185 ، 186) .

إجراءات روابط GPER الانتقائية في الأنظمة الأخرى

يتم التعبير عن GPER في الجلد ويلعب أدوارًا متعددة. يشير دور GPER في تكوين الميلان الناجم عن الإستروجين إلى أن مُعدِّلات GPER يمكن أن تجد تطبيقات في الكلف واضطرابات تصبغ الجلد الأخرى (187 ، 188). في عدوى الجلد والأنسجة الرخوة الناتجة عن Staphylococcus aureus ، قلل G -1 من نخر الجلد ، على الأرجح من خلال انخفاض تراكم العدلات الكلي وزيادة التصفية البكتيرية في غياب التأثيرات المباشرة للجراثيم (189). الفرق الملحوظ بين الجنسين ودور الإستروجين في التئام الجروح (190 ، 191) ، إلى جانب انخفاض الشفاء في فئران GPER KO (R. Ko ، O. Davidson ، K. Ahmed ، R. Clark ، J. Brandenburg ، et al. ، نتائج غير منشورة) ، تشير إلى فرص إضافية للعلاج ناهض GPER في حالات الجلد والتئام الجروح.

فيما يتعلق بالجهاز الكبدي الصفراوي ، للإستروجين وظائف متعددة في كل من الكبد والمرارة ، مما يحمي وظائف الكبد ويقلل من التهاب الكبد الدهني ، مع تعزيز تكوين حصوات المرارة. يحمي الإستروجين والجينيستين ، جزئيًا من خلال GPER ، خلايا الكبد من اختلال وظائف الميتوكوندريا وتراكم الدهون الثلاثية (192). DHEA ، من خلال التحول إلى هرمون الاستروجين ، والذي يعمل بعد ذلك من خلال GPER ، يقلل من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (47). يتضمن تكوين حصوات المرارة المعزز بالإستروجين كلاً من GPER و ER ، مع مسارات تبلور الكولسترول المتميزة للمستقبلين الموصوفين (193). علاوة على ذلك ، في فئران GPER KO ، كان تكوين حصوات المرارة غائبًا ، بينما زاد من خلال علاج الفئران من النوع البري بالإستروجين و G -1 (193 ، 194). على العكس من ذلك ، تم تقليل تكوين حصوات المرارة من خلال مناهضات GPER الانتقائية مثل G36 التناظرية ، CIMBA ، مما يشير إلى أن استهداف GPER بالمضادات قد يمثل فرصة علاجية لهذه الحالة (110).

في الجهاز الهضمي ، قلل -1 وظيفة الحركة (على سبيل المثال ، انقباض العضلات وبالتالي القدرة على الحركة) ، وآلام الحشوية (195 ، 196) ، وإصابة إعادة التروية بعد نقص تروية الأمعاء / إعادة التروية من خلال انخفاض إصابة خلية تجويف القولون (197). قلل G -1 أيضًا معدل الوفيات وتلف الأنسجة في نموذج لمرض كرون (198) ، كما أدى تنشيط GPER أيضًا إلى تخفيف التهاب الأمعاء في نموذج التهاب القولون الحاد ، مما أدى إلى تحسين وظيفة الحاجز المخاطي المعوي (199 ، 200). يبدو أن التعبير المعوي لـ GPER يزداد في مرض كرون (198) ، والتهاب القولون التقرحي (201) ، ومتلازمة القولون العصبي (202).

ينظم GPER جوانب متعددة من وظائف الكلى ، بما في ذلك الشريان الكلوي ونغمة الأوعية الدموية بين الفصوص (203 ، 204). حفز الاستروجين و G -1 ، من خلال تنشيط GPER ، نشاط H plus - ATPase في الخلايا المقحمة الأنبوبية الكلوية (205) وإفراز Na زائد المنظم في الجسم الحي (206). Icariin ، ناهض GPER ، يحمي خلايا الكلى من موت الخلايا المبرمج (207) ، وفي اعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ، قلل G -1 البيلة البروتينية ، دون تغييرات مصاحبة في ضغط الدم (208 ، 209). يقلل G -1 أيضًا من إصابة الخلايا الكلوية الناتجة عن العلاج بالميثوتريكسات (210). ومن المثير للاهتمام ، أن الفئران GPER KO أظهرت انخفاضًا كبيرًا في التليف الكلوي وأمراض الكلى المرتبطة بالعمر ، على الأرجح من خلال تنظيم Nox1 ، كما لوحظ في القلب والأوعية الدموية ، مما يشير إلى دور علاجي لمضادات GPER في أمراض الكلى المزمنة (161 ، 211).

يبدو أن العديد من التأثيرات المفيدة للإستروجين في الأنسجة والأمراض غير الإنجابية تنطوي على تأثيرات مضادة للالتهابات يتم التوسط فيها جزئيًا على الأقل من خلال GPER ، والتي يتم التعبير عنها على نطاق واسع في الخلايا المناعية (145). تمشيا مع هذا ، أظهرت الفئران GPER KO التهابًا متزايدًا في العديد من النماذج (135 ، 165 ، 177 ، 179 ، 212) ، بينما قللت إدارة G -1 الالتهاب في نماذج الفئران المتعددة ، بما في ذلك حساسية الرئة مع فرط استجابة مجرى الهواء (213) ، السمنة المزمنة والسكري (144) ، وأمراض الأمعاء الالتهابية (198 ، 214) ، والأمراض العصبية المزمنة (212 ، 215-218). من بين إجراءاته ، عزز G -1 إنتاج السيتوكين IL المضاد للالتهابات -10 في خلايا Th17 (219 ، 220) وقلل من إنتاج السيتوكينات التي يسببها عديدات السكاريد الدهنية في البلاعم (217). كان نشاط GPER أيضًا كافيًا لحماية نمو الجنين وحيوية حديثي الولادة في أوقات عدوى الأم والتهاب المشيمة ، مما يشير إلى وسيلة علاجية من خلال G -1 (221).

يلعب GPER أدوارًا واسعة النطاق في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، كما يتضح من مجموعة الإجراءات الوقائية -1 في الأمراض العصبية / التنكسية العصبية الحادة والمزمنة (218). في نموذج التصلب المتعدد (التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي الذاتي) ، قلل G -1 من حدة الأعراض وأخر ظهور الأعراض من خلال تقليل التفاعل المناعي (212 ، 217). في نماذج مرض الزهايمر ومرض باركنسون وبعد إصابات الدماغ الرضحية ، حسَّن G -1 مقاييس متعددة للوظائف العصبية جزئيًا عن طريق تقليل الالتهاب العصبي (222-225). في نماذج إصابات الدماغ والنخاع الشوكي ، قدم G -1 الحماية (223 ، 226 ، 227). في نماذج السكتة الدماغية ، قلل G -1 حجم الاحتشاء ونفاذية الحاجز الدموي الدماغي والتثبيط المناعي الناجم عن السكتة الدماغية (228-232) من خلال تحسين إشارات بقاء الخلايا العصبية (228 ، 233) وتحسين وظيفة الأوعية الدموية الدقيقة في المخ (231) ، واستعادة الالتهام الذاتي في الخلايا النجمية (234) أو تثبيط التهاب الأوعية الدبقية الصغير بوساطة TL 4- (229). أظهر تنشيط GPER مع G -1 أيضًا تأثيرات مضادة للاكتئاب ومزيل القلق (81 ، 235) ، مدعومة بدراسات أجريت على جرذان GPER KO (236). الإدراك والتعلم والذاكرة والتأثيرات السلوكية الأخرى (على سبيل المثال ، قعس) مرتبطة أيضًا بـ GPER من خلال تصرفات G -1 (222 ، 224 ، 237-241).

الاستنتاجات والتوجهات المستقبلية
منذ آخر مراجعة لعلم الصيدلة لـ GPER في عام 2015 (7) ، تم إحراز تقدم كبير في فهم وظائف GPER والتطبيقات المحتملة للروابط المستهدفة لـ GPER (كل من المنبهات والمناهضات). تم تحديد المركبات الطبيعية والاصطناعية الجديدة على أنها منبهات ومناهضات GPER ، مما يشير إلى دور GPER في التأثيرات المفيدة للإستروجين النباتي بالإضافة إلى الآثار الضارة لمضادات الغدد الصماء. إن التحديد المستمر لإجراءات وتطبيقات GPER الجديدة ، والتي يتم إثباتها بشكل متكرر من خلال استخدام روابط GPER المستهدفة ، في كل نظام من أنظمة الجسم تقريبًا ، تنذر بفرص التطوير العلاجي لمثل هذه الروابط المستهدفة وضرورة تقييم تأثيرات GPER للأدوية الحالية والمتطورة . مع تقدم G -1 إلى المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية في عام 2020 لأمراض السرطان المتقدمة (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) ، وفرص مثيرة للاهتمام في اضطرابات التمثيل الغذائي والقلب والأوعية الدموية والكلى والكلى أمراض الكبد والقنوات الصفراوية ، ناهيك عن الأمراض المناعية والعصبية والجهاز الهضمي والأمراض المعدية ، قد تجد المركبات المستهدفة لـ GPER استخدامًا واسعًا في الأدوية.

بيان الإفصاح عن المعلومات

المؤلفون هم مخترعون في براءات الاختراع الأمريكية المتعلقة بالمركبات الانتقائية لـ GPER (7،875،721 و 8،487،100) وتطبيقاتهم (10،251،870 ؛ 10،471،047 ؛ 10،561،648 ؛ 10،682،341 ؛ و 10،980،785) ، والتي تم ترخيصها لشركة Sandia Biotech، GPER G -1 Development المجموعة و Linnaeus Therapeutics. يحق للمؤلفين الحصول على حقوق ملكية على النحو الذي تديره سياسات الجامعة للمخترعين ولكن ليس لديهم حقوق ملكية في أي من شركات الترخيص.

شكر وتقدير

نود أن نشكر جميع الذين ساهموا بالمعرفة في هذا المجال ونعتذر لأولئك الذين لا يمكن الاستشهاد بعملهم بسبب قيود الطول. تم دعم المؤلفين من قبل المعاهد الوطنية للصحة منح R01 CA127731 و CA163890 و CA194496 ؛ عيادة غسيل الكلى ؛ مركز التميز البحثي في ​​الطب الحيوي في الالتهام والالتهاب والتمثيل الغذائي (P20 GM121176) ؛ ومركز السرطان الشامل بجامعة نيو مكسيكو (P30 CA118100).

استشهد الآداب

1. Santoro N، Epperson CN، Mathews SB. 2015 أعراض انقطاع الطمث وإدارتها. متعب. كلين. شمال صباحا. 44: 497-515

2. ميهتا جي ، كلينج جي إم ، مانسون جي. 2021. مخاطر وفوائد وطرق علاج العلاج الهرموني لانقطاع الطمث: المفاهيم الحالية. أمام. إندوكرينول. 12: 564781

3. شمال صباحا. جمعية سن اليأس. هرمون هناك. بيان الموقف المستشار. لوحة. 2018. بيان موقف العلاج الهرموني لعام 2017 لجمعية سن اليأس في أمريكا الشمالية. سن اليأس 25: 1362–87

4. McDonnell DP، Wardell SE، Chang CY، Norris JD. 2021. علاجات الغدد الصماء من الجيل التالي لسرطان الثدي. J. كلين. اونكول. 39: 1383-1898

5. هينز سي إن ، واردل إس إي ، ماكدونيل دي بي. 2021. العلاجات الحالية والناشئة التي تستهدف مستقبلات هرمون الاستروجين لعلاج سرطان الثدي. مقالات Biochem. 65: 985-1001

6. Dahlman-Wright K و Cavailles V و Fuqua SA و Jordan VC و Katzenellenbogen JA et al. 2006. الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. LXIV. مستقبلات هرمون الاستروجين. فارماكول. القس 58: 773-81

7. Prossnitz ER ، Arterburn JB. 2015. الاتحاد الدولي لعلم الصيدلة الأساسية والسريرية. سابع عشر. مستقبلات هرمون الاستروجين المقترن بالبروتين G ومعدلاته الدوائية. فارماكول. القس 67: 505-40

8. Fruzzetti F ، Fidecicchi T ، Montt Guevara MM ، Simoncini T. 2021. Estetrol: خيار جديد لمنع الحمل. J. كلين. ميد. ١٠: ٥٦٢٥

9. Diamanti-Kandarakis E و Bourguignon JP و Giudice LC و Hauser R و Prins GS وآخرون. 2009. المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء: بيان علمي لجمعية الغدد الصماء. إندوكر. القس 30: 293 - 342

10. Lorand T ، Vigh E ، Garai J. 2010. التأثير الهرموني لمركبات الاستروجين غير الستيرويدية المشتقة من النبات والبشرية المنشأ: فيتويستروغنز وزينوإستروجين. بالعملة. ميد. تشيم. 17: 3542–74

11. Frye CA ، Bo E ، Calamandrei G ، Calza L ، Dessi-Fulgheri F ، وآخرون. 2012. معطلات الغدد الصماء: مراجعة لبعض المصادر والتأثيرات وآليات الإجراءات على السلوك وأنظمة الغدد الصماء العصبية. J. نيوروندوكرينول. 24: 144-59

12. Song S، Guo Y، Yang Y، Fu D. 2022. التطورات في التسبب في المرض والاستراتيجيات العلاجية لهشاشة العظام. فارماكول. هناك. 237: 108168

13. Yang F ، Li N ، Gaman MA ، Wang N. 2021. Raloxifene له تأثيرات إيجابية على ملف الدهون في النساء موضحًا تأثيره المفيد على مخاطر القلب والأوعية الدموية: تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. فارماكول. الدقة. 166: 105512

14. Nabieva N، Fasching PA. 2021. إعادة النظر في علاج الغدد الصماء لمرضى سرطان الثدي - التاريخ ، ومستوى الرعاية ، وإمكانيات التحسين. السرطانات 13:5643

15. Wehling M. 1994. الإجراءات Nongenomic لهرمونات الستيرويد. اتجاهات الغدد الصماء. متعب. 5: 347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com