مثبط ASK1 في علاج أمراض الكلى المزمنة: من المقعد إلى السرير

مرض الكلى المزمنيؤثر على عدد كبير من المرضى في جميع أنحاء العالم. ويتميز بالتدرجفقدان وظائف الكلىالناتجمن موت الخلايا الكلوية المستمر, مزمن فيفلوريداعمل، وفايبروسوحاليا علاج فعال لعكس تطور المرضناقص. وفي الدراسة الأخيرة التي أجراها بادالوآخرون. (1)، قام الباحثون بفحص التأثيرات العلاجية لمثبط موت الخلايا المبرمج كيناز 1 (ASK1) سيلونسيرتيب في تصلب الكبيبات الناجم عن ارتفاع ضغط الدم وفقدان وظائف الكلى، والذي يمكن زيادته بالاشتراك مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEi) إنالابريل. ألقت نتائجهم ضوءًا جديدًا على التطبيق السريري المحتمل لمثبط ASK1 في علاج مرض الكلى المزمن.

انقر هنا للحصول على تركيبة عشبية لمرض الكلى المزمن

تم التعرف على ASK1 / MAP3K5 ، وهو عضو في عائلة بروتين كيناز كيناز كيناز المنشط بالميتوجين، للعب دور لا غنى عنه في موت الخلايا الناجم عن الإجهاد والسيتوكينات، وتكاثر الخلايا الشاذة، والتليف في العقدين الماضيين. يحدث تنشيط ASK1 بشكل رئيسي أثناء الحالات المرضية عندما يفشل ثيوريدوكسين البروتين المستجيب للاختزال في قمعه بعد كسر توازن الأكسدة الخلوي. تشتمل المسارات المنشطة في اتجاه مجرى النهر على البروتين كيناز المنشط للميتوجين (MAPK) وكيناز المحطة الأمينية c-Jun، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بأمراض مختلفة في أنواع الخلايا المتنوعة (الشكل 1). في الأورام، يمكن أن يؤدي تنشيط ASK1 إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية، وتضخيم إنتاج السيتوكين في الخلايا المناعية المرتبطة بالورم (البلاعم في المقام الأول)، وتدهور بروتين الوصل البطاني VE-cadherin لتعزيز هجرة البلاعم (2). في الكبد، يمكن أن يؤدي تثبيط ASK1 بواسطة مثبطاته إلى تخفيف الالتهاب الكبدي وتحسين مرض الكبد الدهني غير الكحولي. يُذكر أيضًا أن تنشيط ASK1 ضروري لتضخم القلب، والذي يتم التحقق منه في نموذج الفئران لارتفاع ضغط الدم الناتج عن Ang II باستخدام مثبط ASK1 selonsertib. بالإضافة إلى ذلك، فإن التثبيط الدوائي والجيني لـ ASK1 في الفأر يمنع تطور التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين (3).

وفي الكلى، يظهر ASK1 أيضًا تأثيره الهائل على تنظيم الإصابة والتليف. أشارت العديد من الدراسات المختبرية إلى دور ASK1 في موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد التأكسدي لخلايا الكلى الفأرية المختلفة، بما في ذلك خلايا مسراق الكبيبة، والخلايا الرجلية، والخلايا الظهارية الأنبوبية (4). علاوة على ذلك، فقد أثبتت الدراسات التي أجريت على الجسم الحي أهمية ASK1 في القصور الكلوي الحاد وإصلاحه (5). في كل من نماذج نقص التروية / ضخه وانسداد الحالب من جانب واحد، أظهرت الفئران Ask12 / 2 تأثيرًا وقائيًا على إصابة الكلى مع انخفاض تنشيط p38 MAPK و kinase الأميني الطرفي c-Jun مقارنة بالفئران من النوع البري. GS -444217، مثبط انتقائي لجزيء صغير من ASK1، يقلل بشكل كبير من نقص التروية / ضخه وانسداد الحالب الناجم عن AKI في الفئران. ويلاحظ بشكل خاص أن ASK1 يتوسط إصابة الكلى والتليف في أمراض الكلى المزمنة، بما في ذلك مرض الكلى السكري (DKD). يتم تنشيط ASK1 عن طريق ارتفاع نسبة الجلوكوز ومنتجاته النهائية المتقدمة في كل من الجسم الحي وفي المختبر، مما يؤدي إلى تنشيط مسار إشارات p38 MAPK والتليف الكلوي (4). والجدير بالذكر أنه في الخزعات الكلوية من المرضى الذين يعانون من DKD، يتم تنشيط مسار ASK1 في كل من الأجزاء الكبيبية والأنبوبية. علاوة على ذلك، يمكن لـ GS-444217 تخفيف بيلة الألبومين وتحسين السمات المرضية الأخرى لـ DKD مثل تصلب الكبيبات، وفقدان الخلايا الرجلية، والتليف الأنبوبي الخلالي في الفئران db / db eNOS –/– (6).

يُلهم الدور المرضي الشامل لتنشيط ASK1 الحماس لتطوير مثبطات ASK1 للعلاج، وقد تم اختبار سيلونسيرتيب في عدد قليل من التجارب السريرية (الجدول 1). من الجدير بالملاحظة أنه باعتباره مثبطًا انتقائيًا وقويًا للجزيء الصغير الأول من نوعه لـ ASK1، تم التأكد من أن سيلونسيرتيب آمن ويمكن تحمله جيدًا لدى البشر الأصحاء (7). وقد تم اختباره بشكل رئيسي لعلاج الأمراض الليفية مثل DKD (8)، والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) (9-11)، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (12). في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لتقييم سلامة وفعالية سيلونسيرتيب لدى البالغين الذين يعانون من DKD المعتدل إلى المتقدم المقاوم للعلاج، على الرغم من أن النتائج لا تلبي نقطة نهاية الفعالية الأولية (لا يوجد فرق كبير في متوسط ​​معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بين مجموعات سيلونسيرتيب والعلاج الوهمي عند 48 أسبوعًا) أظهرت التحليلات اللاحقة أن سيلونسيرتيب يبدو أنه يبطئ انخفاض وظائف الكلى بعد ضبط اختلافات معدل الترشيح الكبيبي المختلط عند 48 أسبوعًا والمتعلقة بتثبيط إفراز الكرياتينين بواسطة سيلونسيرتيب (8). وفي الوقت نفسه، أظهرت المرحلة الثانية من التجربة السريرية لعقار سيلونسيرتيب التي أجريت على المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي والمرحلة 2-3 من التليف تأثيرها الواعد على الحد من تليف الكبد (9). لسوء الحظ، لم تظهر تجربتان عشوائيتان مزدوجتا التعمية ومضبوطتان بالعلاج الوهمي في المرحلة 3 للعلاج الأحادي بالسيلونسيرتيب أي تأثير مضاد للتليف في المرضى الذين يعانون من تليف الجسور 1 أو تليف الكبد المعوض بسبب NASH، مما أدى إلى إنهاء كلتا التجربتين (10).

ولا يزال سبب فشل هذه التجارب السريرية غامضا. أحد الاحتمالات هو أن الإصابات عند البشر أكثر تعقيدًا مقارنةً بالقوارض، وقد تتضمن مسارات زائدة عن الحاجة بخلاف تنشيط ASK1. على سبيل المثال، في دراسة أجراها سليدز وآخرون، يثبط سيلونسيرتيب تراكم الصفائح الدموية عند الفئران وليس تراكم الصفائح الدموية البشرية (13). وبالمثل، أدى العلاج الأحادي بالسيلونسيرتيب إلى قمع التليف في الدراسات النموذجية قبل السريرية على الفئران، لكنه فشل في التجارب السريرية البشرية. في هذه الحالة، من الضروري إجراء المزيد من الأبحاث قبل السريرية لتحديد الآليات الزائدة المحتملة في البشر مقارنة بالفئران، وقد يكون العلاج المركب لمثبط ASK1 مع أدوية أخرى طريقًا جديدًا لسيلونسيرتيب للعمل في علاج التليف.

في هذا العدد من Kidney360، بادال وآخرون. تقديم دليل جديد على العلاج المركب المحتمل لمثبط ASK1 مع إنالابريل (1). في نموذج الفئران CKD لمرض تصلب الكبيبات الناتج عن ارتفاع ضغط الدم (استئصال الكلية 5/6 أو 5/6 Nx)، قاموا بتقييم شدة تطور تصلب الكبيبات الكبيبية في الفئران التي تحتوي على سيلونسرتيب، وإنالابريل، والجمع (selonsertib1enalapril)، والضوابط غير المعالجة. على الرغم من أن selonsertib أو enalapril وحدهما يمكن أن يخففا من تحريض الكرياتينين في المصل أو انخفاض ضغط الدم الانقباضي والبيلة الزلالية، على التوالي، فإن العلاج المشترك قلل بشكل كبير من تصلب الكبيبات، وانخفاض وظائف الكلى، وفقدان البودوسيت، وموت الخلايا المبرمج الكلوي بشكل عام مقارنة بالعلاج الأحادي. تشير نتائجهم إلى أن selonsertib وACEi قد يوفران الحماية من الإصابة الكلوية المزمنة من خلال مسارات مختلفة (الشكل 1) أو يعملان على خلايا كلوية مختلفة. لا يؤثر Selonsertib على ديناميكا الدم الجهازية أو الكلوية ولكنه يمكن أن يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا الكلوية. وفي الوقت نفسه، لا يثبط إنالابريل موت الخلايا المبرمج ولكنه يقلل من تسلل البلاعم ويخفض ضغط الدم الانقباضي. بشكل عام، فإنه يوفر أدلة مستقبلية للتجارب السريرية المستقبلية للجمع بين ACEi وselonsertib في مرضى CKD المصابين بتصلب الكبيبات الناتج عن ارتفاع ضغط الدم.

ومع ذلك، لا تزال هناك بعض المخاوف الحاسمة التي يتعين معالجتها قبل المضي قدمًا. أولا، تجدر الإشارة إلى أن كل هذه النتائج لا تزال تعتمد على نماذج القوارض. قد يمنع ACEi التليف الكلوي عن طريق تثبيط مسارات مختلفة (الشكل 1) (14)، مثل مسارات TGF-b أو مسارات WNT/b-catenin، والتي قد تزيد من تنظيم التعبيرات الجينية المختلفة، بما في ذلك الالتهاب والانتقال الظهاري/اللحمة المتوسطة (EMT) المرتبطة الجينات. على الرغم من أن دور EMT الكامل في الجسم الحي في التليف الكلوي قد تم التشكيك فيه، تشير بعض الدراسات إلى أن EMT الجزئي (الخلايا الظهارية التي تعبر عن بعض علامات اللحمة المتوسطة ومع تغيير النمط الظاهري الجزئي) قد ينظم تنشيط الخلايا الليفية وتحريض التليف. ومع ذلك، فمن غير المعروف ما إذا كانت هذه المسارات متورطة في التنظيم الزائد لتطور التليف الكلوي لدى البشر بالإضافة إلى تنشيط ASK1. ثانيًا، هل سيوفر تحليل البيانات الإضافي لنتائج التجارب السريرية السابقة بعض المعلومات الجديدة؟ في المرحلة الثانية من تجربة DKD السريرية، تلقى المرضى أيضًا علاجًا تقليديًا (ACEis أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين) جنبًا إلى جنب مع الدواء الوهمي أو selonsertib (8). على الرغم من أن حاصرات مستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين جميعها تستهدف نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون، فهل هناك أي فرق بينهما عند استخدامها مع السيلونسيرتيب؟ بالإضافة إلى ذلك، في المرحلة الثالثة من التجربة السريرية لـ NASH (10)، هل تناول أي من المرضى ACEi أثناء العلاج، وكيف كان تأثير selonsertib عليهم مقارنة مع الآخرين؟ ثالثًا، من غير المعروف ما إذا كان التأثير المشترك لـ ACEi وselonsertib يقتصر على مرض الكلى المزمن الناجم عن ارتفاع ضغط الدم. يُذكر أن تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردية في جين Ask1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بحساسية الأنسولين (15). هل سيكون هذا سببًا لفشل العلاج الأحادي بالسيلونسيرتيب في مرضى DKD؟ نظرًا لأنه ثبت أن ACEi يقلل من تليف الكبد (9)، فهل يمكننا أن نتوقع تأثيرًا أقوى من التدخل المركب ACEi/selonsertib لعلاج NASH أيضًا؟

على الرغم من أن الطريق من المقعد إلى السرير يبدو ضيقًا بالنسبة لمثبطات ASK1 بعد التجارب السريرية الفاشلة، إلا أن الدراسة التي أجراها بادال وآخرون. (1) يشير إلى أنه قد يجد طريقة جديدة للنجاح في العلاج أثناء العمل مع أدوية أخرى. ومع ذلك، يجب أن تعتمد التجارب السريرية الإضافية على المزيد من الدراسات قبل السريرية لتحديد المسارات الزائدة المحتملة في البشر وإعادة تحليل البيانات السريرية الموجودة لتحديد المزيد من الأدلة للاستخدام المركب مع ACEi.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى.