الجزء 1: الخلايا النجمية الجليكوجين واللاكتات: رؤى جديدة في آليات التعلم والذاكرة

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com

الرجاء النقر هنا للجزء 2

كريستينا إم ألبريني ، إيمانويل كروز ، جيانينا ديسكالزي ، بنجامين بيسيير ، وفيرجينيا جاو

مركز العلوم العصبية ، جامعة نيويورك ، نيويورك ، نيويورك ، 10003

انقر لCistanches و cistanche للذاكرة

الملخص

ذاكرةالقدرة على الاحتفاظ بالمعلومات المكتسبة ضرورية للبقاء على قيد الحياة. حتى الآن ، التحقيقات الجزيئية والخلويةذاكرةركز التكوين والتخزين بشكل أساسي على الآليات العصبية. بالإضافة إلى الخلايا العصبية ، يتكون الدماغ من أنواع أخرى من الخلايا والأنظمة ، بما في ذلك الخلايا الدبقية والأوعية الدموية. وفقًا لذلك ، بدأ العمل التجريبي الأخير في طرح أسئلة حول دور الخلايا غير العصبية فيذاكرةتشكيل - تكوين. تقدم هذه الدراسات دليلاً على أن جميع أنواع الخلايا الدبقية (الخلايا النجمية ، الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، والخلايا الدبقية الصغيرة) تقدم مساهمات مهمة في معالجة المعلومات المشفرة وتخزين الذكريات. في هذه المراجعة ، نلخص ونناقش النتائج الحديثة حول الدور الحاسم للخلايا النجمية كمزود للطاقة للتغيرات العصبية طويلة الأمد الضرورية على المدى الطويل.ذاكرةتشكيل - تكوين. نركز على ثلاث نتائج رئيسية: أولاً ، دور استقلاب الجلوكوز والاقتران الأيضي المعتمد على التعلم والنشاط بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية في خدمة المدى الطويل.ذاكرةتشكيل - تكوين؛ ثانيًا ، دور استقلاب الجلوكوز النجمي في الإثارة ، وهي حالة تساهم في تكوين ذكريات طويلة الأمد ومفصلة ؛ وأخيرًا ، في ضوء متطلبات الطاقة العالية للدماغ أثناء التطور المبكر ، سنناقش الدور المحتمل لأيض الجلوكوز النجمي والخلايا العصبية في تكوين ذكريات الحياة المبكرة. نختتم باقتراح الاتجاهات المستقبلية ومناقشة الآثار المترتبة على هذه النتائج على صحة الدماغ والأمراض.

الكلمات الدالة

الجلوكوز. التمثيل الغذائي؛ الدبقية. تحلل السكر. تحلل الجليكوجين. الاستثارة العاطفية؛ تطوير

طويل الأمدذاكرةوآلياتها البيولوجية التي تتمحور حول الخلايا العصبية لآلياتها البيولوجية الأساسية وداراتها. على الرغم من أن الذكريات طويلة المدى تتطلب عمومًا تعبيرًا عن الجينات ، إلا أن الذكريات قصيرة المدى تعتمد على تعديلات البروتين بعد الترجمة (Alberini 2009؛ Alberini and Kandel 2014؛ Squire and Dede 2015).

يمكن أيضًا تقسيم الذكريات إلى فئات مختلفة على أساس نوع المعلومات المشفرة والمخزنة. على سبيل المثال ، يصنف أحد الفروق الرئيسية الذكريات على أنها صريحة (تُعرف أيضًا باسم معلنة في البشر) أو ضمنية (غير توضيحية) (سكوير 2004). تحتفظ الذكريات الصريحة بمعلومات حول الحقائق والأشخاص والأماكن والأشياء (المعروفة أيضًا باسم ذكريات ماذا وأين ومن ومتى أو ذكريات شبكة الاتصالات العالمية) ، وتشمل الذكريات العرضية والدلالية. الذكريات الضمنية ، التي يتم استدعاؤها بطريقة غير واعية / تلقائية ، تحتفظ بالمعلومات حول الاستجابات التلقائية المكتسبة ، وتشمل التمهيد ، والذكريات الإجرائية (ذكريات عن كيفية القيام بالأشياء) ، وردود الفعل البسيطة (Tulving 1972؛ Squire and Wixted 2011). تقوم الذكريات الصريحة والضمنية بتجنيد أنظمة متميزة (شبكة من المناطق) لترميزها وتوحيدها وتخزينها. كشفت كل من الدراسات السريرية والحيوانية أن الذكريات الواضحة تتم معالجتها بواسطة الفص الصدغي الإنسي ، حيث توجد منطقة حرجة واحدة هي الحصين ، بينما تتم معالجة الذكريات الضمنية في مكان آخر ويمكن أن تعمل في غياب نظام واضح سليم (Eichenbaum 2006؛ Kim and فانسلو 1992 ؛ سكوفيل وميلنر 1957 ؛ سكوير ويكستد 2011). وبالتالي ، يُشار أيضًا إلى الذكريات الواضحة باسم الذكريات المعتمدة على الحصين. وإن كانت ضمنية وصريحةذاكرةيمكن فصل الأنظمة وظيفيًا ، في ظل الظروف الصحية العادية تتعاون لمعالجة وتخزين المعلومات المعقدة (Kim and Baxter 2001؛ McDonald et al. 2004).

ركزت الدراسات التي تهدف إلى توضيح الأسس البيولوجية للذكريات طويلة المدى بشكل أساسي على الذكريات المعتمدة على الحُصين. ومع ذلك ، فإن معظم فهمنا للآليات الخلوية والجزيئية الكامنةذاكرةنشأ التكوين والتخزين في البداية من التحقيقات في أشكال التعلم البسيطة ، مثل منعكس انسحاب الخياشيم في Aplysia California والتعلم الشمي في Drosophila melanogaster (Yin et al.1994؛ Dubnau and Tully 1998؛ Davis 2011؛ ​​Kandel 2012). في Aplysia ، كشفت هذه الدراسات عن قدر كبير من المعلومات حول المسارات الجزيئية والخلوية التي تم تنشيطها وتجنيدها لتنفيذ تعديلات طويلة المدى للقوة التشابكية أو اللدونة التشابكية طويلة المدى. تقاربت هذه البيانات مع النتائج الجينية والسلوكية التي تم الحصول عليها في ذبابة الفاكهة. واسترشادًا بهذه المعرفة من هذين النظامين اللافقاريين ، كشفت الدراسات التي أجريت على نماذج ذاكرة الثدييات أن المسارات الجزيئية المماثلة ضرورية أيضًا في الثدييات الأكثر تعقيدًا.ذاكرة، بما في ذلك الذكريات التي تعتمد على الحصين. في نهاية المطاف ، اجتمعت العديد من الدراسات في الثلاثين عامًا الماضية حول العديد من الأنواع على استنتاج مفاده أن الآليات البيولوجية المحفوظة تطوريًا تكمن وراء اللدونة التشابكية طويلة المدى وتكوين الذاكرة طويلة المدى (Alberini 2009؛ Kandel 2012؛ Kandel et al. 2014). أحد الأمثلة الكلاسيكية ، الذي تم التحقيق فيه على نطاق واسع ، هو الدور المحفوظ تطوريًا لمسار الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP) المعتمد والتفعيل المرتبط وظيفيًا لبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) - سلسلة معتمدة من التعبير الجيني ( Kida and Serita 2014؛ Lonze and Ginty 2002؛ Silva et al. 1998) (الشكل 1).

تم استخدام العديد من نماذج الثدييات لأنواع مختلفة من الذاكرة قصيرة وطويلة المدى ، لا سيما في القوارض ، للتحقق من مدى تعقيد الثدييات.ذاكرةالمعالجة في مجموعة متنوعة من مناطق الدماغ. كشفت هذه الدراسات أن التعبير والتنظيم اللاحق للترجمة للعديد من فئات الجينات ، والحمض النووي الريبي ، والبروتينات ضروريان لتكوين الذاكرة وتخزينها على المدى الطويل. وتشمل هذه الجينات المبكرة المبكرة (على سبيل المثال ، c- Fos و Zif268 و NPAS4 و Arc / Arg3.1) (Bramham et al.2008؛ Guzowski 2002؛ Loebrich and Nedivi 2009؛ Sun and Lin 2016؛ Veyrac et al. 2014) المستقبلات الأيضية والمتجانسة

للعديد من النواقل العصبية (على سبيل المثال ، AMPA ، NMDA ، Kainate ، GABA ، ومستقبلات الغلوتامات الأيضية) والمعدلات العصبية (على سبيل المثال ، مستقبلات الدوبامين والسيروتونينرجيك) ، عوامل التغذية العصبية (مثل مستقبلات التيروزين كيناز) (Fanselow et al. 1994 ؛ Gosonzaleer) -Velasco 2008؛ Kandel 2001؛ Makkar et al. 2010؛ Morris 2013؛ Purcell and Carew 2003؛ Riedel 1996؛ Riedel et al. 2003) ، kinases (على سبيل المثال ، ERK و CamKII و PKA و PKC و PKMζ و MAPK) (Bejar وآخرون .2002 ؛ Kandel 2012 ؛ Lisman وآخرون 2002 ؛ Mayford 2007 ؛ Pastalkova وآخرون 2006 ؛ Rahn وآخرون 2013) ، عوامل النسخ (على سبيل المثال ، CREB ، C / EBP ، NFkB ، AP1 ، NPAS4 ، Zif268 ، NR4a ، و SRF) (Alberini 2009؛ Alberini and Kandel 2014؛ Jones et al. 2001؛ Sun and Lin 2016) ، منظمات الوراثة اللاجينية (على سبيل المثال ، MSK1 و RSK2 و NFkB و DNMT و HATs و HDACs) (Day and Sweatt 2011 ؛ de la Fuente et al. 2015؛ Franklin and Mansuy 2010؛ Rudenko and Tsai 2014) و microRNAs (مثل miR -124 و miR -132 و miR -128 b و miR {{33} }) (Bredy et al. 2011؛ ​​Nudelman et al. 2010؛ Saab and Mansuy 2 014) ، وعدد من البروتينات المستجيبة المنخرطة في التغيرات الهيكلية ، مثل جزيئات التصاق الخلايا (على سبيل المثال ، نيوركسين ونوروليجين) (Murase and Schuman 1999 ؛ روز 1996 ؛ يي وآخرون. 2017 ؛ بيلي وآخرون. 2015) (الشكل 1).

تمت موازاة هذه التحقيقات الجزيئية مع دراسات الفيزيولوجيا الكهربية ، والتي أظهرت أن الآليات الخلوية الكامنة وراء المدى الطويلذاكرةتنطوي على تغييرات وظيفية متشابكة طويلة المدى ، ولا سيما الزيادات أو النقصان طويل الأمد في انتقال المشابك المعروف باسم التقوية طويلة المدى (LTP) والاكتئاب طويل الأمد (LTD) ، على التوالي (Bliss and Collingridge 1993 ؛ Malenka and Bear 2004) . تشمل التغييرات الكهربية الإضافية في الدماغ التي تورطت في تكوين الذاكرة طويلة المدى تماسك مخطط كهربية الدماغ (EEG) ، أي تزامن الطور لتذبذبات المجال المحتملة ، والتي تنسق توقيت ارتفاعات الخلايا العصبية لتعزيز اللدونة المتشابكة عبر مناطق الدماغ الموزعة (Corcoran et آل .2016 ؛ زانتو وآخرون 2011). والجدير بالذكر أن هذا الاتصال على مستوى النظام بين مناطق الدماغ يتم التحكم فيه من خلال تموجات الموجات الحادة (SPW-Rs) (Buzsáki 2015) ، وهو نمط غير متزامن في الحصين ينخرط في الحديث المتبادل مع منطقة واسعة من القشرة والعديد من النوى تحت القشرية. تحدث SPW-Rs في حالات "خارج الخط" للدماغ أثناء الاستيقاظ وفي نوم غير حركة العين السريعة ويعتقد أنها تعزز الذكريات العرضية عبر نظام الحصين القشري (Buzsáki 2015؛ Inostroza and Born 2013). توفر هذه الأنشطة على مستوى النظام تفسيرًا ميكانيكيًا محتملاً للسبب الذي يجعل الذكريات المعتمدة على الحُصين ، والتي تكون هشة خلال الفترة الأولية عندما تنخرط في شبكة من مناطق الحصين والقشرة المخية ، أكثر استقرارًا ومستقلة حصريًا عن الحصين بمرور الوقت. تُعرف إعادة توزيع تمثيلات الذاكرة والتخزين باسم الدمج على مستوى النظام (Dudai et al. 2015؛ Squire et al. 2015؛ Frankland and Bontempi 2005).

على الرغم من أن هذه الدراسات قدمت قدرًا كبيرًا من المعلومات حول الأسس البيولوجية للتعلم وذاكرة، فقد ركزوا على الآليات العصبية وبالتالي توصلوا إلى استنتاجات تقتصر في الغالب على الخلايا العصبية والوظائف العصبية. ومع ذلك ، بالإضافة إلى الخلايا العصبية ، يتكون الدماغ من العديد من أنواع الخلايا والأنظمة ، بما في ذلك الخلايا الدبقية والأوعية الدموية

الأنظمة. بدأت التحقيقات الحديثة في تقييم دور الخلايا غير العصبية على المدى الطويلذاكرةوقدم دليلًا واضحًا على أن جميع أنواع الخلايا الدبقية (مثل الخلايا النجمية ، الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، والخلايا الدبقية الصغيرة) تلعب أدوارًا مهمة في معالجة الذاكرة (Adamsky and Goshen 2017؛ Fields 2008؛ Gibbs et al.2008؛ Lee et al. 2014؛ Moraga-Amaro et آل .2014 ؛ Parkhurst وآخرون 2013 ؛ سوزوكي وآخرون 2011).

الخلايا النجمية مجهزة جيدًا بشكل خاص للتأثير على الوظائف العصبية التي تشارك في تكوين الذاكرة (Haydon and Nedergaard 2014 ؛ Moraga-Amaro et al. 2014): فهي قابلة للإثارة من خلال تقلبات الكالسيوم وتستجيب للناقلات العصبية التي يتم إطلاقها عند المشابك ؛ تتزامن عبر موجات الكالسيوم وتطلق الناقلات الدبقية الخاصة بها ، والتي تعتبر ضرورية لدونة التشابك ؛ يتواصلون مع الأوعية الدموية وبالتالي يقترنون الدورة الدموية (تدفق الدم) بنشاط الدماغ المحلي ؛ وأخيرًا ، ينظمون استقلاب الطاقة لدعم وظائف الخلايا العصبية ، بما في ذلك تلك المطلوبةذاكرة(Henneberger et al. 2010 ؛ Pannasch and Rouach 2013 ؛ Perea et al. 2009 ؛ Bazargani and Attwell 2016). فيما يتعلق بهذا الدور الأيضي ، فإن الخلايا النجمية في وضع مثالي لموازنة عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في الدماغ: من جانب ، تلامس الأطراف النجمية مباشرة طبقات الأوعية الدموية التي تستورد الجلوكوز من الدم عبر ناقل الجلوكوز الانتقائي GLUT1 ، و على الجانب الآخر ، تعمل هذه الخلايا على توسيع العمليات التي تلتف حول الأجزاء السابقة للتشابك وما بعد التشابك للخلايا العصبية (Falkowska et al. 2015 ؛ Morgello et al.

1995) (الشكل 2).

في هذه المراجعة ، سنناقش على وجه التحديد المساهمة الحاسمة للخلايا النجمية ، التي تعمل كمنظمين لاستقلاب الجلوكوز ، من أجلذاكرةالتكوين والتخزين.

تلعب عمليات التمثيل الغذائي للجليكوجين والجلوكوز دورًا مهمًا فيذاكرةتشكيل - تكوين

حددت الدراسات التي أجراها بول جولد وزملاؤه الجلوكوز الجهازي كوسيط لـذاكرة- تعزيز تأثير النوربينفرين (جولد وكورول 2012). يتم تذكر الذكريات المشفرة في حالات الاستثارة بشكل أفضل (أي لفترات أطول وبتفاصيل أكبر) ، ومن المعروف أن الاستثارة تنظم إطلاق الإبينفرين من الغدد الكظرية. يربط الإبينفرين مستقبلات الأدرينالية (ARs) على خلايا الكبد ويبدأ في تفكك الجليكوجين ، وهو بوليمر من الجلوكوز المخزن في الكبد (Sutherland and Rall 1960) ، مما يؤدي إلى إطلاق الجلوكوز في مجرى الدم. حقن الجلوكوز الجهازية بجرعات مماثلة لتلك الموجودة في الدم بعد العلاج بالإبينفرين كافية لتعزيزهاذاكرة، في حين يرتبط انخفاض تخزين الجليكوجين في الكبد ، كما هو الحال في الفئران المحرومة من الطعام أو المسنين ، بنقص تقوية الذاكرة بعد علاج الإبينفرين (موريس وآخرون 2010 ؛ تالي وآخرون 2000). وعلى العكس من ذلك ، فإن الحجب المحيطي للمستقبلات الأدرينالية يعيق قدرة الإبينفرين على التعزيزذاكرةوزيادة نسبة السكر في الدم. بشكل جماعي ، تدعم هذه الدراسات الاستنتاج القائل بأن الآلية الرئيسية الكامنة وراء تصرفات الإبينفرين التي تفرزها الإثارة هي زيادة نسبة الجلوكوز في الدم.

تأثير الجلوكوز باعتبارهذاكرةتمت ملاحظة المحسن مع كل من الحقن الجهازية وداخل المخ ، وقد تم ربطه بتنظيم إفراز النوربينفرين أو الأسيتيل كولين. أظهر Ragozzino وزملاؤه أن كلا من حقن الجلوكوز الجهازية وداخل الحصين ، مثل حقن الإبينفرين ، تعزز التناوب التلقائي ، وهو شكل من أشكال العمل المكاني.ذاكرة، وزيادة إطلاق الأسيتيل كولين في قرن آمون (Ragozzino وآخرون ، 1998 ؛ Ragozzino وآخرون ، 1996).

تم تطوير فهم دور الجلوكوز في تعديل الذاكرة بشكل كبير من خلال الملاحظة أنه عندما يتم اختبار الفئران في مهمة تناوب عفوية ، فإن مستويات الجلوكوز خارج الخلية في قرن آمون تنخفض بشكل ملحوظ. ومن ثم ، اقترح أن التعلم وذاكرةتستهلك الجلوكوز ، على الأرجح لدعم متطلبات الطاقة للدماغ أثناء معالجة التجربة الجديدة وتخزين المعلومات المهمة (McNay et al.

2000 ؛ McNay et al. 2001 ؛ McNay and Sherwin 2004).

في الواقع ، يستهلك الدماغ مستويات عالية من الطاقة: يستخدم الدماغ البالغ في المتوسط ​​حوالي 20 في المائة من إجمالي طاقة الجسم ، على الرغم من أنه يمثل 2 في المائة فقط من إجمالي وزن الجسم. الجلوكوز ، المصدر الرئيسي للطاقة التي تدخل الدماغ من الدورة الدموية ، يمكن إما أن يتم استقلابه مباشرة أو تخزينه في شكل جليكوجين. في الدماغ الناضج ، يتم تخزين الجليكوجين في الغالب في الخلايا النجمية (براون وآخرون. 2003 ؛ تمت مراجعته في Waitt et al. 2017) ، وفي ظل ظروف ارتفاع الطلب على الطاقة مثل الحرمان من الجلوكوز أو النشاط العصبي المكثف ، يمكن تقويضها لتوصيل ركائز التمثيل الغذائي بسرعة (على سبيل المثال ، البيروفات واللاكتات) (Brown and Ransom 2015). على الرغم من أن الخلايا العصبية تمتلك الآلية الأنزيمية لتخزين وتحطيم الجليكوجين ، إلا أنها في ظل الظروف الفسيولوجية تمنع تخزين الجليكوجين من خلال سلسلة من الآليات. في الواقع ، لا يُلاحظ تخزين الجليكوجين في الخلايا العصبية إلا في الأمراض العصبية الحادة مثل الصرع الرمع العضلي التدريجي أو مرض لافورا ، وهو اضطراب دماغي يتميز بنوبات متكررة (الصرع) وتدهور في الوظيفة الذهنية (Vilchez et al.2007). وبالتالي ، فإن الجلوكوز ، إما يتم استقلابه مباشرة عن طريق تحلل الجلوكوز أو يتم توفيره عن طريق تحلل الجليكوجين النجمي ، قد يغذي متطلبات الطاقة العالية المرتبطة بالتغيرات الخلوية الكامنة وراء التعلم ،ذاكرةتشكيل وذاكرةتخزين.

أحد الأسئلة التي نوقشت منذ فترة طويلة هو ما إذا كانت الخلايا العصبية تستورد الجلوكوز مباشرة من الدم وتستخدمه على الفور لتوفير الطاقة اللازمة لدعم وظائفها. نموذج بديل ، اقترحه Pellerin و Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994) ، يقترح أن متطلبات الطاقة العالية للخلايا العصبية المحفزة تدعمها الخلايا النجمية ، التي تزود الخلايا العصبية باللاكتات المنتجة عن طريق التحلل الهوائي ، وبالتالي توفير الطاقة اللازمة للنشاط- وظائف الخلايا العصبية المستحثة. ومن ثم ، في حالة التعلم ، للتغييرات التي تنطوي عليها معالجة الذكريات وتخزينها. من الممكن أيضًا استخدام كلا الآليتين ، ربما استجابةً لظروف محددة.

كان النموذج الذي اقترحه Magistretti و Pellerin محل نقاش كبير. هذه المناقشات معقدة وتعكس على الأرجح تعقيد لوائح التمثيل الغذائي في ظروف مختلفة. نظرًا لتنوع هذه الشروط والأنظمة ، لن نتمكن من مناقشة نقاط النقاش في هذه المخطوطة ، وبالتالي نشير إلى العديد من المراجعات التي تبلغ عنها (Chih et al. ، 2001 ؛ Chih and Roberts ، 2003 ؛ Dienel and Hertz ، 2001 ؛ Pellerin and Magistretti، 2003، 2012؛ Aubert et al.، 2005؛ Dienel، 2010، 2017؛ DiNuzzo et al.، 2010؛ Steinman et al.، 2016). ومع ذلك ، سنناقش الأدبيات المهمة لنتائج أدوار الجليكوجين والجلوكوز واللاكتات في التعلم والذاكرة وكذلك في مرونة الدماغ.

ذكرت العديد من الدراسات أن تحفيز مناطق الدماغ يزيد من تحلل الجليكوجين وتحلل السكر ، وكذلك امتصاص الجلوكوز ، في الخلايا النجمية ، بما يتفق مع فكرة أن الجليكوجين النجمي واستقلاب الجلوكوز ضروريان للحفاظ على العمليات المعتمدة على النشاط. على سبيل المثال ، كشف التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي ، الذي يسمح بقياس اللاكتات داخل الجسم ، عن ارتفاع في اللاكتات في القشرة البصرية للإنسان أثناء التحفيز الضوئي الفسيولوجي (Prichard et al. 1991) ، وكشفت القياسات المستندة إلى المستشعرات الدقيقة عن زيادة في تركيز اللاكتات خارج الخلية في المسنن. تلفيف حصين الفئران بعد التحفيز الكهربائي للمسار الثاقبة (Hu and Wilson 1997). علاوة على ذلك ، يؤدي تحفيز الشارب في الجرذ المستيقظ إلى انهيار سريع للجليكوجين في الطبقة الرابعة من القشرة الحسية الجسدية (سوانسون وآخرون 1992) ويؤدي إلى زيادة تفضيلية في امتصاص الجلوكوز في الخلايا النجمية مقارنة بالخلايا العصبية في القشرة الحسية الجسدية (Chuquet et al. ، 2010) ، على الرغم من الحاجة إلى فهم المزيد من التفاصيل الآلية (Dienel and Cruz 2015). يدعم الوضع المادي للخلايا النجمية ، بين تدفق الدم على جانب واحد والخلايا العصبية على الجانب الآخر ، فكرة أن التنظيم النجمي لعملية التمثيل الغذائي للجلوكوز يدعم متطلبات الطاقة للنشاط ، واللدونة ، والتعلم ، وذاكرةتشكيل - تكوين.

وفقًا لهذا الرأي ، كشف التنميط الأيضي للخلايا النجمية والخلايا العصبية عن سمات مميزة تشير إلى أن تحلل السكر يحدث بشكل رئيسي في الخلايا النجمية. على سبيل المثال ، تنتج الخلايا العصبية المستنبتة ثاني أكسيد الكربون بمعدل أعلى بكثير من الخلايا النجمية ، وتتوافق ملامحها الأنزيمية الخاصة بها مع الهيمنة النسبية لتحلل السكر في الخلايا الدبقية والأكسدة في الخلايا العصبية (Bélanger et al. 2011 ؛ Hamberger and Hydén 1963 ؛ Hydén and Lange 1962). بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر الخلايا النجمية المنعزلة بشكل حاد والمُنقاة بواسطة FACS ملف تعريف حال للجلوكوز في المقام الأول (Lovatt et al.2007؛ Zhang et al.، 2014). أخيرًا ، إنزيم 6- الفوسفوفركتو -2- كيناز / الفركتوز -2 ، 6- ثنائي الفوسفاتاز 3 (Pfkfb3) ، الذي يعزز تحلل السكر ، نشط في الخلايا النجمية ولكنه يتعرض باستمرار لتدهور البروتوزوم في الخلايا العصبية (Bolaños et al. 2010 ؛ Herrero-Mendez et al.2009) ، تدعم مرة أخرى فكرة أن الخلايا النجمية هي المواقع الأولية لتحلل السكر. وهكذا ، تتلاقى مجموعة كبيرة من الأدلة على الاستنتاج القائل بأن الخلايا النجمية هي في الغالب خلايا حال للجلوكوز ، في حين أن الخلايا العصبية ليست كذلك ، وبدلاً من ذلك تظهر نشاطًا مؤكسدًا عاليًا.

أول دليل على أن تحلل السكر النجمي مهم للتعلم والذاكرة جاء من الدراسات التي أجراها ليف هيرتز وماري جيبس ​​وزملاؤه ، الذين أظهروا أن تحلل الجليكوجين ضروري لتكوين الذاكرة. باستخدام تدريب تجنب التذوق في كتكوت عمره يوم واحد ، أظهروا أن الحقن داخل الجمجمة لمثبط فوسفوريلاز الجليكوجين ، 1 ، 4- Dideoxy -1 ، 4- imino-d-arabinitol (DAB) ، ضعف الذاكرة بطريقة تعتمد على الجرعة ، وخلصت إلى أن تحلل الجليكوجين هو مطلب حاسم على المدى الطويلذاكرةالتخزين (جيبس وآخرون 2006). بالاتفاق مع هذا الاستنتاج ، يزداد انهيار الجليكوجين في الدماغ بشكل ملحوظ أثناء التنشيط الحسي في الفئران (Cruz and Dienel 2002 ؛ Swanson et al. 1992) ، وأظهرت الدراسات اللاحقة المفصلة أدناه أن الجليكوجين يساهم في عدة أنواع من تكوين الذاكرة في الجرذان و الفئران. بالإضافة إلى تحلل الجليكوجين ، قد يكون التحلل الهوائي ضروريًا أيضًاذاكرة، كما كشفت التجارب التي تم فيها حقن مثبط تحلل السكر {0}} deoxyglucose في أدمغة كتاكيت عمرها يوم واحد عند التدريب ، مما أدى إلى ضعف الذاكرة على المدى الطويل (Gibbs et al. 2007). وهكذا ، تقاربت العديد من الدراسات على استنتاج مفاده أن تحلل الجليكوجين وتحلل السكر الهوائي ، مما يؤدي إلى إنتاج اللاكتات ، مرتبطان ارتباطًا وثيقًا بتكوين الذاكرة. وهذا يثير عدة أسئلة: كيف يتم تطبيق هذا التنظيم بالضبط؟ كيف تقترن الخلايا النجمية وظيفيا بالخلايا العصبية؟ ما هي الآليات المستهدفة التي تستهلك مستويات عالية من الطاقة عند التعلم وتسمح بتوحيد الذاكرة؟

يعتبر تحلل الجليكوجين النجمي ، وتحلل السكر الهوائي ، واللاكتات أمورًا بالغة الأهمية على المدى الطويلذاكرةتشكيل في العديد من مناطق الدماغ

يشير النموذج الذي اقترحه Pellerin و Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994) ، المعروف باسم مكوك اللاكتات للخلايا العصبية النجمية (ANLS) ، إلى أن تحلل الخلايا النجمية وأكسدة الخلايا العصبية يلعبان أدوارًا منسقة في تكوين الذاكرة طويلة المدى عبر نقل اللاكتات. يتنبأ هذا النموذج بأن الإثارة ، وبالتالي إطلاق الغلوتامات ، تحفز امتصاص الغلوتامات بواسطة الخلايا النجمية ، والتي يتم تحويلها إلى جلوتامين (دورة الجلوتامات-الجلوتامين) ، مما يؤدي في النهاية إلى الحفاظ على إطلاق متشابك للجلوتامات. تتطلب هذه الدورة طاقة من الخلايا النجمية ، مما يؤدي إلى تنشيط امتصاص الجلوكوز من الدم واستقلابه إلى اللاكتات. اللاكتات ، التي تطلقها الخلايا النجمية عبر ناقلات أحادية الكربوكسيل (MCTs) ، يمكن أن تدخل أنواعًا أخرى من الخلايا باستخدام ناقلات مماثلة ، والتي تعمل على أساس تدرجات تركيز البروتونات و monocarboxylate عبر غشاء البلازما (Halestrap 2013؛ Pierre and Pellerin 2005). MCTs عبارة عن ناقلات غشاء بلازما مرتبطة بالبروتون والتي تحمل جزيئات تحتوي على مجموعة كربوكسيلات واحدة (ومن هنا جاء مصطلح أحادي الكربوكسيل) ، مثل أجسام اللاكتات والبيروفات والكيتون عبر أغشية البلازما. يتم التعبير عن MCT1 في الخلايا النجمية ، والخلايا البطانية ، والخلايا الدبقية قليلة التغصن ، والخلايا البطانية للأوعية الدموية ، في حين يتم التعبير عن MCT4 بشكل انتقائي بواسطة الخلايا النجمية وإثرائها في المواقع المشبكية (Pierre and Pellerin 2005 ؛ Rinholm et al. 2011 ؛ Suzuki et al. 2011). من ناحية أخرى ، يتم التعبير عن MCT2 بشكل انتقائي بواسطة الخلايا العصبية (Debernardi et al.2003).

وهكذا ، يتم نقل اللاكتات ، التي تطلقها الخلايا النجمية عبر MCT4 و MCT1 بواسطة MCT2 إلى الخلايا العصبية ، حيث يتم تحويلها إلى البيروفات التي يتم استقلابه لاحقًا من خلال الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا لإنتاج 14-17 ATPs لكل جزيء لاكتات (الشكل 2). يوفر هذا الإمداد من اللاكتات من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية تفسيرًا لكيفية تعامل الخلايا العصبية مع متطلبات الطاقة العالية التي تثيرها العمليات النشطة استجابةً للمنبهات.

أجريت الدراسات الأولى التي وصفت ANLS في المختبر ، وأثيرت أسئلة حول ما إذا كانت هذه الآليات قد حدثت داخل الجسم (Chih and Roberts 2003 ؛ Dienel and Cruz 2004 ؛ Gjedde et al.2002). ومع ذلك ، فإن الدراسات التي أجراها Hertz و Gibbs في الفرخ الموصوف أعلاه تشير إلى أن تحلل الجليكوجين متورط فيذاكرةتشكيل (للمراجعة انظر جيبس ​​2016). في هذه الدراسات ، تم تعريض الكتاكيت لخرزتين ، واحدة حمراء والأخرى زرقاء ، وتم تدريبها على تجنب نقر الخرزة الحمراء من خلال الارتباط بطعم مكره. أثناء اختبار الاستبقاء ، تم قياس النسبة بين عدد البيك من الخرز الأحمر والأزرق ، مما كشف عن زيادة في تجنب نقر الخرز الأحمر ؛ كان التغيير في نسبة التمييز مؤشرا على الذاكرة (هيرتز وآخرون ، 1996). أظهرت النتائج الأولية أن مستويات الجليكوجين في الدماغ الأمامي انخفضت بعد 30 دقيقة من التعلم ، بالتزامن مع ارتفاع الجلوتامات ، مما يشير إلى تخليق الغلوتامات من الجليكوجين لدعمذاكرةالتوحيد (Hertz وآخرون 2003 ؛ O'Dowd وآخرون 1994). بعد بضع سنوات ، أظهرت نفس المجموعة أن DAB يضعف ذاكرة النفور من الذوق في الكتاكيت البالغة من العمر يومًا واحدًا عند غرسها في منطقة ارتباط الدماغ الأمامي متعدد الوسائط (IMM) ، وهي منطقة دماغية مطلوبة لتقوية الذاكرة (جيبس وآخرون 2006) ؛ جيبس ​​وهيرتز 2008). ثم وجدوا أن الجلوتامين كان كافيًا لإنقاذ الذاكرة ، وبالتالي اقترحوا أن تحلل الجليكوجين كان حاسمًا لمكوك الجلوتامات / الجلوتامين ، والذي قد يتأثر أيضًا بـ DAB. أظهرت دراسة لاحقة من نفس المؤلفين أن L-lactate كاف أيضًا لإنقاذ ذاكرة النفور من طعم الفرخ بعد العلاج بمثبط إما تحلل الجليكوجين (DAB) أو تحلل السكر (2- deoxyglucose) (Gibbs et al. 2007). علاوة على ذلك ، فإن إعطاء D-lactate ، وهو الشكل التنافسي غير النشط بيولوجيًا من اللاكتات ، يضعف النفور من طعم الصيصانذاكرةمع تأخير زمني يشير إلى أنه يثبط استقلاب L-lactate وليس امتصاصه ، مما دفع المؤلفين إلى استنتاج أن التمثيل الغذائي للخلايا النجمية من خلال تحلل الجليكوجين واستقلاب اللاكتات أمر بالغ الأهمية لتكوين الذاكرة (Gibbs and Hertz 2008). دعمت هذه النتائج فكرة أن التعلم في كتكوت حديثي الولادة يعتمد على تكسير الجليكوجين لتخليق الغلوتامات في الخلايا النجمية (جيبس وآخرون ، 2007).

ومع ذلك ، فإن التفسير الإضافي هو أن اللاكتات التي ينتجها تحلل الجليكوجين تنتقل إلى الخلايا العصبية لاستخدامها ، مما يساهم في دعم التعديلات العصبية الحاسمة لتكوين الذاكرة. اختبرنا هذه الفرضية أدمغة الثدييات غير المجهرية ، مع التركيز بشكل خاص على ما إذا كانت آليات تحلل الجليكوجين وإفراز اللاكتات النجمية ونقلها إلى الخلايا العصبية متورطة في توحيد الذاكرة ، وهي العملية التي تعمل على استقرار الذاكرة المتكونة حديثًا والضعيفة في البداية إلى تمثيل مستقر طويل الأمد (Alberini 2009 ، دوداي 2004).

باستخدام فئران بالغة مدربة في مهمة تجنب المثبطة (IA) ، حيث تتعلم الحيوانات تجنب سياق مقترن سابقًا بصدمة القدم (استجابة سياقية للتهديد) ، أظهرنا أن اللاكتات تنتقل من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية في الحُصين. دور حاسم في تقوية الذاكرة طويلة المدى (سوزوكي وآخرون 2011). على وجه التحديد ، وجدنا أن تحلل الجليكوجين النجمي في الحصين ضروري لتقوية الذاكرة ، وتقوية الحصين على المدى الطويل ، والزيادات التي يسببها التعلم في التغيرات الجزيئية التشابكية والخلوية ، بما في ذلك التعبير عن الجين المبكر الفوري (IEG) المنظم للبروتين المرتبط بالهيكل الخلوي. (Arc أو Arg3.1) وفسفرة عامل النسخ CREB وبروتين فصل الأكتين cofilin ، وكلها علامات على اللدونة التشابكية طويلة المدى. في الواقع ، تم حقن DAB بشكل ثنائي في الحصين الظهري قبل أو مباشرة بعد تدريب IA مما أدى باستمرار إلى تعطيل الاحتفاظ بالذاكرة ، وتم منع هذا الاضطراب عن طريق الحقن المشترك لـ L-lactate ، ولكن ليس بتركيزات متساوية من الجلوكوز. بالإضافة إلى ذلك ، بعد تدريب IA ، زاد تركيز اللاكتات خارج الخلية في الحصين ، المقاس بالديلزة اللاذقية ، بشكل ملحوظ وظل مرتفعًا لأكثر من ساعة واحدة ، والعودة إلى خط الأساس بحوالي 90 دقيقة بعد التدريب. تم إلغاء هذه الزيادة في اللاكتات تمامًا عن طريق الحقن الثنائي DAB في الحُصين ، مما يشير إلى أنها كانت نتيجة تحلل الجليكوجين النجمي.

علاوة على ذلك ، وجدنا أن حقن الحُصين للأيزومر غير النشط D-lactate قبل التدريب يمنع أيضًا الاحتفاظ بالذاكرة على المدى الطويل ، مما يشير إلى أن استقلاب اللاكتات أمر بالغ الأهمية لتكوين الذاكرة على المدى الطويل. ولوحظت تأثيرات مماثلة على الاحتفاظ بالذاكرة بعد ضربة قاضية لناقلات اللاكتات (MCTs). بشكل ملحوظ ، على الرغم من أن ضعف الذاكرة الناجم عن ضربة قاضية لناقلات اللاكتات المعبر عنها في الخلايا النجمية (MCT1 و MCT4) قد تم إنقاذها عن طريق إضافة L-lactate ، فإن الضعف الناجم عن ضربة قاضية للناقل المعبر عنه في الخلايا العصبية (MCT2) لم يكن متسقًا مع فكرة أن نقل اللاكتات من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية أمر بالغ الأهمية لتكوين الذاكرة. وفقًا لهذا التفسير ، لوحظ مؤخرًا تدرج اللاكتات بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية وتم تمييزه بدقة عالية مع الفحص المجهري ثنائي الفوتون (Machler et al. 2016). لذلك ، خلصنا إلى أن تحلل الجليكوجين ونقل اللاكتات للخلايا العصبية النجمية يدعم بشكل حاسم الوظائف العصبية المطلوبة لتكوين الذاكرة على المدى الطويل. دعمت دراسة أحدث أيضًا دور اللاكتات النجمية في تكوين الذاكرة من خلال إظهار أن تدريب IA يحفز التعبير الحصيني عن الجزيئات المشاركة في نقل الخلايا العصبية النجمية ، مثل MCTs والتعبير عن اللاكتات ديهيدروجينيز (LDH) A و B ، الإنزيمات التي تحفيز التحويل البيني للاكتات والبيروفات (تادي وآخرون 2015).

تم التوصل إلى استنتاجات مماثلة من قبل نيومان وآخرون. (2011) ، الذي استخدم ميكروبات حيوية حساسة لقياس مستويات الجلوكوز واللاكتات في الدماغ في حصين الفئران أثناء خضوعهم لمهمة الذاكرة العاملة المكانية. ووجدوا أنه في حين انخفض الجلوكوز خارج الخلية ، زادت مستويات اللاكتات أثناء أداء المهمة ، كما عزز الحقن داخل الحُصين من الذاكرة L-lactate في هذه المهمة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التثبيط الدوائي لتحلل الجليكوجين النجمي مع ضعف الذاكرة DAB ، وقد تم عكس هذا الضعف عن طريق L-lactate أو الجلوكوز ، وكلاهما يمكن أن يوفر اللاكتات للخلايا العصبية في غياب تحلل الجليكوجين. في هذه الدراسة ، كما في دراستنا ، أدى الحصار المفروض على MCTs المسؤولة عن امتصاص اللاكتات في الخلايا العصبية إلى ضعف الذاكرة ، ولم يتم عكس هذا الضعف عن طريق الجلوكوز أو اللاكتات ، مما يدعم مرة أخرى فكرة أن امتصاص الخلايا العصبية للاكتات ضروري لدعم تكوين الذاكرة . استنتج المؤلفون ، كما فعلنا ، أن الخلايا النجمية تنظم تكوين الذاكرة من خلال التحكم في توفير اللاكتات للحفاظ على وظائف الخلايا العصبية.

دراسات إضافية تعتمد على النهج الجينية تدعم هذه الاستنتاجات. وجد Delgado-Garcia وزملاؤه أن الضربة القاضية لمركب الجليكوجين في الجهاز العصبي للفئران يضعف كل من الحصين LTP والتعلم الترابطي (Duran et al. 2013). بالإضافة إلى ذلك ، Boury-Jamot et al. (2016) و Zhang et al. (2016) أن توحيد وإعادة توحيد تكييف الشهية باستخدام عقاقير التعاطي (أي تفضيل المكان المشروط بالكوكايين أو الإدارة الذاتية) يعتمد أيضًا على تحلل الجليكوجين والنقل الاتجاهي للاكتات من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية عبر MCTs في اللوزة القاعدية الوحشية (BLA) من الفئران. علاوة على ذلك ، يرتفع اللاكتات خارج الخلية ، كما تم قياسه بالديلزة الدقيقة داخل الجسم ، في BLA بعد تدريب IA واسترجاعها (Sandusky et al. 2013).

تمشيا مع نتائج هذه الدراسات ، وجدنا أن تحلل الجليكوجين BLA أمر بالغ الأهمية لتكوين ذاكرة IA ، كما يتضح من حقيقة أن الحقن الثنائي لـ DAB في BLA قبل 15 دقيقة من تدريب IA يعطل بشدة واستمرار الاحتفاظ بالذاكرة في الفئران. لم يتم إنقاذ هذا الضعف عن طريق صدمة تذكيرية تم تقديمها في سياق مختلف ، وهو بروتوكول يعيد الذكريات المنطفئة (Inda et al. 2011) ، مما يشير إلى أن منع تحلل الجليكوجين في اللوزة قبل التدريب يعطل عملية الدمج. أنقذت الإدارة المشتركة لـ L-lactate مع DAB في اللوزة ضعف الذاكرة ، مما يؤكد أهمية أدوار تحلل الجليكوجين واللاكتات في مناطق الدماغ المتنوعة لتوحيد ذاكرة IA (الشكل 3).

لا تزال الوظائف المستهدفة التي يغذيها استقلاب اللاكتات و / أو الجلوكوز غير معروفة إلى حد كبير. هناك حاجة إلى طاقة الدماغ لدعم النبضات الكهربائية اللازمة للتواصل العصبي ، وللعديد من أنشطة التدبير المنزلي ، بما في ذلك تخليق البروتين ، واستقلاب الفوسفوليبيد ، ودورة الناقل العصبي ، ونقل الأيونات عبر الأغشية الخلوية (دو وآخرون ، 2008). كما هو موضح في الدراسات الموضحة أعلاه ، يدعم استقلاب اللاكتات تكوين الذاكرة على المدى الطويل والزيادة المعتمدة على التدريب في التعبير عن العديد من الجزيئات المتعلقة بالنشاط واللدونة ، بما في ذلك Arc و cFos و Zif268 (Gao et al. 2016 ؛ Suzuki et al. .2011 ؛

يانغ وآخرون. 2014). هذه التأثيرات تعتمد على مستقبل NMDA ، مما يعني أن التغيرات المعتمدة على اللاكتات مرتبطة بالنشاط و / أو اللدونة (Yang et al. 2014). Invivo، lactate كافٍ للحفاظ على نشاط الخلايا العصبية (Wyss et al. 2011) وأظهرت البيانات الحديثة أن الارتفاعات الخلالية K بالإضافة إلى الارتفاعات يمكن أن تنشط قناة على غشاء الخلايا النجمية يمكن من خلالها أن تتدفق اللاكتات النجمية إلى الخلالي ، بالتوازي مع النقل الثابت عبر MCTs (Sotelo-Hitschfeld et al. ، 2015). يقترن هذا المسار لإطلاق اللاكتات النجمية بإمكانية الغشاء ويسمح بإطلاق اللاكتات مقابل تدرج تركيز ، في حين أن MCT محايد كهربائيًا ويخضع التدفق الصافي لتركيزات عبر الغشاء لـ H plus و lactate. علاوة على ذلك ، تم إثبات وجود آلية نجمية عبر محلقة أدينيليل القابلة للذوبان المستجيبة للبيكربونات مما يؤدي إلى انهيار الجليكوجين ، وتحلل السكر المحسن ، وإطلاق اللاكتات في الفضاء خارج الخلية ، والتي يتم تناولها لاحقًا بواسطة الخلايا العصبية لاستخدامها كركيزة للطاقة (تشوي وآخرون 2012). تدعم هذه الدراسات مجتمعة الاستنتاج القائل بأن توصيل اللاكتات بواسطة الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية يمكن تنظيمه بعدة طرق استجابة للنشاط والدراسات ضرورية لفهم ما إذا كانت الآليات الموازية أو الانتقائية تحدث أثناء التعلم. ومع ذلك ، يتضح أن اللاكتات ضرورية ليس فقط لدعم استتباب الغشاء الأيوني بعد إزالة الاستقطاب ، ولكن أيضًا العديد من الوظائف العصبية الأخرى المطلوبة للتعديلات طويلة المدى المرتبطة بتكوين الذاكرة وتخزينها.