arلغة
الصفحة الرئيسية / معرفة / المحتوى

معرفة

الالتهام الذاتي كآلية محتملة تكمن وراء التأثير البيولوجي لـ 1،25- ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 على التهاب اللثة: مراجعة سردية

Dec 08, 2023

خلاصة

الشكل النشط الرئيسي لفيتامين د، 1،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 (1,25D3)، معروف بنشاطه الحيوي الواسع في أنسجة اللثة. على الرغم من أن الآليات الدقيقة الكامنة وراء عملها الوقائي ضد التهاب اللثة لا تزال غير واضحة، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن 1,25D3 ينظم الالتهام الذاتي. تعد الالتهام الذاتي أمرًا حيويًا للتحكم في غزو مسببات الأمراض داخل الخلايا، وتنظيم الالتهاب، وتوازن التمثيل الغذائي للعظام في توازن أنسجة اللثة، ويمكن أن يكون تنظيمها طريقًا مثيرًا للاهتمام لدراسات اللثة المستقبلية. نظرًا لأن نقص فيتامين د يمثل مشكلة صحية عالمية، فإن دوره كمنظم محتمل للالتهام الذاتي يوفر رؤى جديدة لأمراض اللثة. بناءً على هذه الفرضية، تهدف مراجعة الأدبيات السردية هذه إلى دراسة العلاقة المحتملة بين 1،25D3 والالتهام الذاتي في مرحلة ما قبل التهاب الأسنان. تم إجراء بحث شامل في الأدبيات على PubMed باستخدام الكلمات الرئيسية التالية (على سبيل المثال، فيتامين د، والبلعمة الذاتية، والتهاب اللثة، ومسببات الأمراض، والخلايا الظهارية، والمناعة، والالتهاب، وفقدان العظام). في هذه المراجعة، تم تلخيص أحدث الدراسات حول العمل الوقائي لـ 1,25D3 ضد التهاب اللثة وتنظيم الالتهام الذاتي بواسطة 1,25D3، والدور المحتمل للالتهام الذاتي المنشط 1,25D3- في التسبب في التهاب اللثة هو تم تحليلها. يمكن لـ 1,25D3 أن يمارس تأثيرًا وقائيًا ضد التهاب دواعم السن من خلال مسارات إشارات مختلفة في التسبب في التهاب دواعم السن، ويتم تحقيق جزء على الأقل من هذا التأثير التنظيمي من خلال تنشيط الاستجابة البلعمية الذاتية. ستساعد هذه المراجعة في توضيح العلاقة بين 1,25D3 والالتهام الذاتي في توازن أنسجة اللثة وتوفير وجهات نظر للباحثين لتحسين استراتيجيات الوقاية والعلاج في المستقبل.

Desert ginseng-Improve immunity

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

الكلمات الدالة

فيتامين د، الالتهام الذاتي، التهاب اللثة، الحاجز الظهاري، المناعة، الالتهاب، فقدان العظام السنخية

خلفية

التهاب اللثة هو مرض معدي معقد يدمر أنسجة اللثة وله عوامل مسببة ومساهمة مختلفة. وهو منتشر بشكل كبير بين السكان في جميع أنحاء العالم [1]. التفاعل الديناميكي بين العدوى المتعددة الميكروبات المعقدة حول الأسنان والاستجابة المناعية المدمرة هو عامل ممرض محوري لالتهاب اللثة [1، 2]. لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من التحسينات في تشخيص وعلاج التهاب اللثة، وينبغي تطوير أنواع جديدة من العلاجات بتكلفة منخفضة وتأثير كبير [1]. هناك أكثر من مليار شخص في جميع أنحاء العالم يعانون من نقص فيتامين د (VD)، وهي مشكلة صحية عامة عالمية لا يمكن الاستهانة بها [3]. يتم تعريف مستوى 25- هيدروكسي فيتامين د [25(OH)D] أقل من 20 نانوجرام/مل (50 نانومول/لتر) على أنه نقص و21-29 نانوجرام/مل (52.5-72.5 نانومول/لتر) غير كافٍ [4 ]. يرتبط نقص VD بخطر التهاب اللثة [5، 6]. لذلك فإن دراسة دور VD في صحة اللثة له أهمية كبيرة. VD هو فيتامين قابل للذوبان في الدهون ومقدمة لهرمونات الستيرويد. بعد إجراء عملية هيدروكسيل بشكل رئيسي في الكبد والكلى (أو بعض الأنسجة الأخرى) [7]، يتم تحويله إلى شكله النشط الرئيسي، 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 (1,25D3)، الذي ينظم نطاقًا واسعًا من العمليات البيولوجية في الأنسجة المستهدفة من خلال المسارات الجينومية وغير الجينومية [8] (الشكل 1). ومن المثير للاهتمام، أن تحويل فيتامين D3 المحلي إلى كل من 25(OH)D3 و1,25(OH)2D3 في الخلايا الكيراتينية عن طريق الفم، والخلايا الليفية اللثوية البشرية (HGFs) وخلايا أربطة اللثة (HPDLCs) قد لوحظ [9، 10]. أظهر الاستخدام الموضعي لفيتامين د3 غير النشط تأثيرًا مضادًا للالتهابات مشابهًا لما فعله 1,25(OH)2D3، مما يشير إلى إمكانية التطبيق المباشر لفيتامين د3 غير النشط على اللثة [10]. علاوة على ذلك، يتم تحقيق الوظائف البيولوجية لـ 1,25D3 بشكل أساسي من خلال الارتباط بمستقبل فيتامين د (VDR)، وهو عضو في فصيلة المستقبلات النووية الفائقة التي تتوسط في نسخ الجينات المستهدفة (الشكل 1). لقد ثبت أن VDR لا يوجد فقط في الخلايا الظهارية المعوية الصغيرة الكلاسيكية، وخلايا العظام، وخلايا الكلى، ولكن أيضًا في الخلايا المناعية المختلفة، والخلايا السرطانية، والخلايا الظهارية، مما يكشف عن الدور المحوري لـ 1,25D3 في العديد من الأمراض خارج الهيكل العظمي. 8، 11]. في الآونة الأخيرة، أصبح 1,25D3 موضوعًا ساخنًا في أبحاث التهاب اللثة. وقد تمت مناقشة دورها المهم في الدفاع ضد العدوى الميكروبية وتعديل الاستجابات المناعية في بيئة الفم. ومع ذلك، فإن الآلية الجزيئية الأساسية الدقيقة لا تزال غير واضحة.

تعتبر الالتهام الذاتي، وهي عملية تحلل الليزوزومية المحفوظة للغاية، أمرًا أساسيًا للحفاظ على التوازن العضوي. ارتبطت التغيرات في الالتهام الذاتي بأمراض مختلفة، بما في ذلك التهاب اللثة [12]. تم الإبلاغ عن دورها المحتمل في التسبب في التهاب اللثة [13]. ومن ثم، فإن الحفاظ على توازن الالتهام الذاتي أمر مهم. في السنوات الأخيرة، اجتذب تطوير مُعدِّلات الالتهام الذاتي اهتمامًا واسع النطاق؛ أظهرت هذه المعدلات إمكانات علاجية كبيرة لبعض الأمراض ذات الصلة [14]. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن 1،25D3 يمكن أن يعزز الالتهام الذاتي للحماية من تطور الأمراض المعدية والالتهابية [15]. بالإضافة إلى ذلك، لا تزال الدراسات التجريبية حول الارتباط بين 1,25D3 والالتهام الذاتي في التهاب اللثة في مهدها ولم يتم نشر أي مراجعة شاملة لتحليل احتمالية تورط تنظيم الالتهام الذاتي في الحماية بوساطة 1,25D3- ضد التهاب اللثة. نظرًا لأهمية التفاعل بين 1,25D3 والالتهام الذاتي، تلخص هذه المراجعة أحدث الأدلة المتعلقة بـ (1) آلية الحماية لـ 1,25D3 ضد التهاب اللثة المكتشفة حتى الآن، (2) العلاقة بين 1,25D3 والالتهام الذاتي، و (3) الأدوار المحتملة للالتهام الذاتي المعدل 1,25D3- في قتل مسببات الأمراض، وتعديل الاستجابات المناعية والالتهابية، وتقليل فقدان العظام.

Fig. 1 Metabolism of vitamin D and biological response with genomic and non-genomic effects. VD is formed mainly through exposure to solar ultraviolet B (UVB) radiation by 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in the human skin and can also be derived from the diet. The amount of VD obtained from diets and supplements is very low. VD is delivered in circulation in combination with VD-binding proteins (VDBPs) to the liver, where it is converted to 25(OH)D by the action of vitamin D-25-hydroxylase (25-OHase). After the binding of 25(OH)D to VDBPs, it subsequently reaches the kidney or other tissues (such as epithelial cells) [7], where it is converted to the active form 1,25(OH)2D by 25-hydroxyvitamin D-1 hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). The most biologically active metabolite of VD is 1,25(OH)2D3 (1,25D3), which is derived from vitamin D3 (cholecalciferol) and exerts its biological effects mainly by binding to the VDR. In the nucleus, 1,25D3 can bind successively to the nuclear receptor VDR, retinoid X receptor (RXR), and VD response elements (VDREs), which affect the transcription of target genes, ultimately affecting protein synthesis and decomposition. In addition, 1,25D3 can bind to the membrane receptor membrane-associated, rapid response steroid (MARRS)-binding protein to exert a non-genetic effect by interacting with other signaling pathways

الشكل 1: استقلاب فيتامين د والاستجابة البيولوجية مع التأثيرات الجينومية وغير الجينومية. يتكون VD بشكل أساسي من خلال التعرض لأشعة الشمس فوق البنفسجية B (UVB) بواسطة 7- ديهيدروكوليستيرول (7-DHC) في جلد الإنسان ويمكن أيضًا استخلاصه من النظام الغذائي. كمية VD التي يتم الحصول عليها من الوجبات الغذائية والمكملات الغذائية منخفضة للغاية. يتم تسليم VD في الدورة الدموية بالاشتراك مع بروتينات ربط VD (VDBPs) إلى الكبد، حيث يتم تحويله إلى 25(OH)D بفعل فيتامين D-25-هيدروكسيلاز (25-OHase). بعد ربط 25(OH)D بـ VDBPs، فإنه يصل لاحقًا إلى الكلى أو الأنسجة الأخرى (مثل الخلايا الظهارية) [7]، حيث يتم تحويله إلى الشكل النشط 1,25(OH)2D بواسطة {{13} }هيدروكسي فيتامين د-1 هيدروكسيلاز (1-Ohase, CYP27B1). المستقلب الأكثر نشاطًا بيولوجيًا لـ VD هو 1,25(OH)2D3 (1,25D3)، وهو مشتق من فيتامين D3 (كوليكالسيفيرول) ويمارس تأثيراته البيولوجية بشكل رئيسي عن طريق الارتباط بـ VDR. في النواة، يمكن أن يرتبط 1,25D3 على التوالي بالمستقبل النووي VDR، ومستقبل الريتينويد X (RXR)، وعناصر الاستجابة VD (VDREs)، التي تؤثر على نسخ الجينات المستهدفة، مما يؤثر في النهاية على تخليق البروتين وتحلله. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يرتبط 1,25D3 ببروتين ربط الستيرويد سريع الاستجابة (MARRS) المرتبط بغشاء مستقبل الغشاء لممارسة تأثير غير وراثي من خلال التفاعل مع مسارات الإشارات الأخرى.

العمل الوقائي لـ 1,25D3 ضد التهاب اللثة

قتل مسببات الأمراض

بالمقارنة مع المضادات الحيوية التي قد تؤدي إلى مقاومة البكتيريا وبعض ردود الفعل التحسسية، يتمتع 1,25D3 بمظهر أمان عالٍ لأنه ينظم المناعة الفطرية (بما في ذلك الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) والبلعمة الذاتية) لممارسة تأثيرات مضادة للميكروبات وقد يعمل أيضًا بشكل مباشر على البكتيريا (الشكل 1). .2 أ). يتم إنتاج AMPs، بما في ذلك بروتينات الكاثيليسيدين، والديفينسينات، وS100، بشكل أساسي عن طريق الخلايا المناعية والظهارية [16]. LL-37، العضو البشري الوحيد في عائلة كاثليسيدين، لديه نشاط مضاد للجراثيم ضد مسببات الأمراض الفموية المختلفة [17]. يعد جين الببتيد المضاد للميكروبات كاثليسيدين (CAMP) هدفًا مباشرًا للنسخ بوساطة VDR [18]. الخصائص المضادة للبكتيريا لـ 1،25D3 ضد Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) قد تنتج أيضًا عن 1،25D 3- الناجم عن LL -37 [19]. عندما كان تركيز العلامة الحيوية لفيتامين د 25(OH)D3 في المصل أقل من 30 نانوغرام/مل في المرضى الذين يعانون من تسوس الأسنان، انخفضت مستويات الغلوبولين المناعي الإفرازي A (sIgA)، وبروتين ربط LPS (LBP)، والكاثيليسيدين، والنشاط الإجمالي لمضادات الأكسدة. انخفض. بعد مكملات VD (VDS)، عادت المستويات إلى وضعها الطبيعي [20]، وارتبطت مستويات اللعاب LL -37 بتركيز مصل فيتامين د لدى الأطفال بعمر ست سنوات [21]. توضح هذه النتائج الدور الهام الذي تلعبه AMPs المستحثة بـ 1,25D، مما يشير إلى وجود ارتباط محتمل بين نقص VD والتعرض للإصابة بالعدوى الميكروبية.

في الآونة الأخيرة، ذكرت بعض الدراسات وجود تأثير مباشر لـ 1,25D3 على بعض الخلايا البكتيرية. نظرًا لقابليته القوية للذوبان في الدهون، قد تتغير سلامة غشاء الخلية، وقد تزداد نفاذية المواد الأخرى، مثل المضادات الحيوية [22، 23]. 1,25D3 له تأثير مثبط على Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum)، A. actinomycetemcomitans، Solobacterium moorei، وStreptococcus mutans (S. mutans) بتركيزات عالية (أكبر من أو يساوي 100 ميكروغرام / مل)، في حين أن 1،25D3 وجد أنه يمارس نشاطًا مضادًا للجراثيم ضد Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) بتركيزات منخفضة جدًا (أدنى تركيز مثبط [MIC]: 3.125 إلى 6.25 ميكروغرام/مل، MBC: 6.25 إلى 25 ميكروغرام/مل). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يقلل 1,25D3 بشكل كبير من التعبير الجيني لعوامل الفوعة المرتبطة بالاستعمار البكتيري (fmA، وhagA، وhagB) والعوامل المشاركة في تدمير الأنسجة (rgpA، وrgpB، وkgp) [24]. على عكس المضادات الحيوية التي تستهدف قابلية البكتيريا للحياة في المختبر، فإن استهداف جينات عامل الفوعة البكتيرية التي تعتبر بالغة الأهمية لقدرة البكتيريا على البقاء في الجسم الحي يمكن أن يقلل من المقاومة البكتيرية - وهو نهج بديل قيم آخر مضاد للجراثيم. ومن المثير للاهتمام أنه تم العثور على 1,25D3 ليمارس تأثيرًا تآزريًا جزئيًا ضد P. gingivalis عند دمجه مع ميترونيدازول. بالاشتراك مع التتراسيكلين، أظهر 1,25D3 تأثيرًا إضافيًا [24].

Fig. 2 Possible mechanism by which 1,25D3 exerts biological effects on periodontal tissues. A 1,25D3 had a direct antimicrobial effect against specific pathogens by its lytic activity and inhibition of P. gingivalis virulence factors, and it also increased the expression levels of LL-37 and sIgA in the saliva. After P. gingivalis invasion, 1,25D3 induces functional autophagy to degrade P. gingivalis and upregulates AMP gene expression to kill pathogens, exerting indirect antimicrobial action. B 1,25D3 impedes TNF-α-NF-κB signaling and upregulates VHL signaling to protect the epithelial barrier from pathogen invasion into deep tissues. Its protective role includes strengthened intercellular junctions, decreased inflammatory response (reduced levels of TNFα, IL-6, IL-12, IFNγ, IL-1β, and HIF-1α), and reduced keratinocyte apoptosis. In addition, 25(OH)D3 is converted to active 1,25D3 in gingival epithelial cells and subsequently exhibits its biological effects by binding to VDR. C 1,25D3 may exert its anti-inflammatory properties against P. gingivalis infection by regulating different signaling pathways in the macrophages/monocytes (such as NF-κB and MAPK) and increasing the polarization of Th cells to the Th2/Treg phenotype, accompanied by downregulation of some pro-inflammatory cytokines (such as IL-17 and IL-6) and upregulation of AMPs, AhR, IL-4, and IL-10. D 1,25D3 may exert its effect on alveolar bone via immune regulation, inhibition of osteoclastogenesis, induction of osteogenic differentiation, and transcriptional regulation of osteogenesis-related factors. However, its response to bone loss, such as the regulation of osteogenesis-related factors, may be locally diminished by inflammatory stimuli

الشكل 2: الآلية المحتملة التي يمارس بها 1,25D3 تأثيرات بيولوجية على أنسجة اللثة. كان لـ 1,25D3 تأثير مباشر مضاد للميكروبات ضد مسببات أمراض معينة من خلال نشاطه التحللي وتثبيط عوامل فوعة P. gingivalis، كما أنه زاد من مستويات التعبير عن LL-37 وsIgA في اللعاب. بعد غزو P. gingivalis، يستحث 1,25D3 الالتهام الذاتي الوظيفي لتحلل P. gingivalis وينظم التعبير الجيني AMP لقتل مسببات الأمراض، مما يؤدي إلى عمل مضاد للميكروبات غير مباشر. B 1,25D3 يعيق إشارات TNF- -NF-κB وينظم إشارات VHL لحماية الحاجز الظهاري من غزو مسببات الأمراض إلى الأنسجة العميقة. يتضمن دوره الوقائي تقوية الوصلات بين الخلايا، وانخفاض الاستجابة الالتهابية (انخفاض مستويات TNF و IL-6 و IL-12 و IFN و IL-1 و HIF-1 )، و انخفاض موت الخلايا المبرمج الكيراتينية. بالإضافة إلى ذلك، يتم تحويل 25(OH)D3 إلى 1,25D3 النشط في الخلايا الظهارية اللثوية ويظهر بعد ذلك آثاره البيولوجية عن طريق الارتباط بـ VDR. قد يمارس C 1,25D3 خصائصه المضادة للالتهابات ضد عدوى P. gingivalis عن طريق تنظيم مسارات الإشارات المختلفة في البلاعم/الخلايا الوحيدة (مثل NF-κB وMAPK) وزيادة استقطاب خلايا Th إلى النمط الظاهري Th2/Treg، مصحوبًا عن طريق تقليل تنظيم بعض السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (مثل IL-17 و IL-6) وتنظيم AMPs وAhR وIL-4 وIL-10. قد يمارس D 1،25D3 تأثيره على العظم السنخي من خلال التنظيم المناعي، وتثبيط تكوين العظم، وتحريض التمايز العظمي، وتنظيم النسخ للعوامل المرتبطة بتكوين العظم. ومع ذلك، فإن استجابتها لفقدان العظام، مثل تنظيم العوامل المرتبطة بتكوين العظم، قد تتضاءل محليًا عن طريق المحفزات الالتهابية.

الحاجز الظهاري

يفصل الحاجز الظهاري الفموي المضيف عن بيئة الفم، ويمنع الحاجز الفسيولوجي الطبيعي للجسم مسببات الأمراض والمواد الخارجية من دخول الأنسجة العميقة. في ظهارة اللثة، الخلايا الكيراتينية الفموية هي نوع الخلية الأساسي المتصل بواسطة بروتينات الغشاء المختلفة ذات الهياكل والوظائف الخاصة، مثل الوصلات الضيقة، والوصلات الملتصقة، والوصلات الفجوية [25]. الوصلات الضيقة عبارة عن حواجز شبه منفذة مكونة من كلودين، أوكلودين، ومنطقة مغطية (ZO)-1-3. تتكون الوصلات الملتصقة من كادرين عبر الغشاء (بشكل رئيسي E-cadherin) وكاتينين داخل الخلايا [25]. يتم التعبير عن VDR في الطبقة الظهارية اللثوية بأكملها [26]. تنظم إشارات 1،25D3 / VDR التعبير عن البروتينات المختلفة المشاركة في الوصلات بين الخلايا (بما في ذلك الكلودين والأوكلودين وZO-1/2 وE-cadherin و-catenin) للحفاظ على سلامة الحاجز الظهاري [27، 28]. في الخلايا الكيراتينية الفموية البشرية، يمكن فصل الوصلات بين الخلايا E-cadherin (ECJs) بواسطة المصفوفة metalloproteinase 9 (MMP-9) الناجم عن عامل نخر الورم- (TNF-) [26]. علاوة على ذلك، يمكن لـ 1,25D3 تقليل إنتاج MMP-9 عن طريق تثبيط إشارات العامل النووي κB (NF-κB)، وبالتالي تخفيف التنظيم السفلي لـ ECJs وتعزيز الوصلات بين الخلايا [26]. زيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية عن طريق الفم يمكن أن يعطل الحاجز المخاطي ويسرع الغزو الجرثومي. 1،25D3 / VDR يقلل من موت الخلايا المبرمج للخلايا الكيراتينية عن طريق تثبيط تنشيط مُعدِّل موت الخلايا المبرمج (PUMA) المعتمد على NF-κB المعتمد على NF-κB (PUMA)، وهو منظم رئيسي مؤيد للاستماتة. بالإضافة إلى ذلك، تم أيضًا تقليل عوامل موت الخلايا المبرمج الأخرى الناجمة عن الإشريكية القولونية LPS، بما في ذلك الفوسفو-p65 (p-p65) والكاسبيز النشط 3/9، بمقدار 1,25D3 [29]. 1،25D3 / VDR يمكن أن يقلل من الاستجابة الالتهابية في كل من المسارات المعتمدة على von Hippel-Lindau (VHL) - و NF-κB [29، 30]. يمكن للخلايا الكيراتينية الفموية البشرية التي يتم تحفيزها بواسطة LPS أن تنتج كمية كبيرة من العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 (HIF-1)، وأربعة سيتوكينات رئيسية (إنترفيرون- [IFN ]، إنترلوكين -1 [IL{ {59}} ]، TNF، و IL-6) [30]. يزيد HIF -1 من نسخ السيتوكينات ويسرع الاستجابات الالتهابية [31]. تم العثور على أن الإفراط في التعبير عن HIF -1 والسيتوكينات الالتهابية في الخلايا الكيراتينية عن طريق الفم يمكن عكسه عن طريق العلاج 1،25D3 عبر مسار إشارات NF-κB المعيق وتعبير VHL المنتظم ؛ ومع ذلك، ما إذا كان 1,25D3 له تأثير تنظيمي مباشر على HIF-1 يظل غير معروف. يمكن تقليل تعبير IFN وIL-1 بمقدار 1,25D3 في مسار معتمد على HIF-1 -، بينما قد يحدث تقليل تنظيم TNF- وIL-6 من خلال تثبيط NF-κB مسار الإشارة [30]. وجدت دراسة على الجسم الحي أن نقص 1,25D3 في الخلايا الظهارية الفموية يؤدي إلى تفاقم الاستجابة الالتهابية الناجمة عن LPS في ظهارة اللثة. علاوة على ذلك، تم تثبيط مستويات IL-1 mRNA في الخلايا الكيراتينية الفموية المعالجة بـ 10 نانومتر من 1,25D3 [10]. انخفض التعبير عن السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهابات IL-8 و IL-12 عن طريق العلاج بـ 1,25D3 في الخلايا الظهارية اللثوية البشرية (HGECs) المصابة بـ P. gingivalis، بينما في خلايا أنسجة اللثة الأخرى، مثل مثل HGFs وHPDLCs، تم العثور على 1,25D3 أيضًا لتقليل مستويات الالتهابات [32، 33]. تشير هذه النتائج إلى أن تثبيط إشارات NF-byB بواسطة 1,25D3 يلعب دورًا مهمًا في تعزيز الوصلات بين الخلايا، وتقليل موت الخلايا المبرمج، وتخفيف الاستجابة الالتهابية في الخلايا الظهارية الفموية (الشكل 2 ب).

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

تنظيم المناعة والالتهابات

يرتبط تطور التهاب اللثة الناجم عن عدوى مسببات الأمراض عن طريق الفم بالوسطاء الالتهابيين المنتجين محليًا أثناء العملية المناعية للمضيف. فيما يتعلق بـ VDS، يوصى بإعطاء المرضى الذين يعانون من نقص VDS VDS قبل جراحة اللثة لتجنب الآثار السلبية على نتائج العلاج [34]. في الآونة الأخيرة، في بعض الدراسات التي أجريت على الجسم الحي، أدى VDS إلى انخفاض كبير في الاستجابة الالتهابية وفقدان العظام السنخية [10، 35، 36]. ومع ذلك، تم أيضًا الإبلاغ عن التأثير المتواضع لـ 1,25D3 على التهاب اللثة مع أهمية سريرية محدودة [37]، والذي قد ينجم جزئيًا عن معايير موحدة مختلفة، ومجموعات الدراسة، وفترة متابعة قصيرة، وتصميم الدراسة. وبالتالي، فإن الفعالية طويلة المدى والمعايير الموحدة لـ VDS كعلاج مساعد لعلاج اللثة تحتاج إلى مزيد من الدراسة. بالإضافة إلى HGECs وHGFs وHPDLCs المذكورة أعلاه، تشارك أيضًا إشارات 1,25D3/VDR في الخلايا المناعية المختلفة في آلية الدفاع ضد غزو مسببات الأمراض والاستجابة الالتهابية (الشكل 2C). في حالة المناعة الفطرية، ينظم 1,25D3 مسارات إشارات مختلفة وتعبيرات السيتوكينات في الخلايا الوحيدة/البلاعم لممارسة خصائص محددة مضادة للالتهابات ضد عدوى P. gingivalis. يمنع 1,25D3 تنشيط NF-κB [24]، وبروتين كيناز المنشط بالميتوجين p38 (MAPK)، ومسار إشارات كيناز خارج الخلية -1/2 (ERK-1/2) [ 38]. يمكن أن يمنع 1،25D3 أيضًا تعبير IL-6 أثناء رفع تعبير IL-10 [38، 39]. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات أنه في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 والتهاب اللثة، قد يعزز 1,25D3 موت الخلايا المبرمج للعدلات من خلال مسار p38-MAPK [40]. بالإضافة إلى ذلك، في حالة المناعة التكيفية، ينظم 1,25D3 تمايز الخلايا الليمفاوية التائية، وإفراز الغلوبولين المناعي، وإنتاج السيتوكينات الالتهابية [41]. يمكن للتدخل 1،25D3 تنظيم استقطاب الخلايا التائية نحو مجموعات فرعية مختلفة. تعد المجموعات الفرعية المستقطبة، وخاصة المجموعات الفرعية T1 وT17 وT2 وTreg، جنبًا إلى جنب مع السيتوكينات المفرزة، لاعبين رئيسيين في المراحل المدمرة والتعويضية لالتهاب اللثة [42]. 1،25D3 قلل من نسب خلايا T1 و T17، وزاد نسب مجموعات T2 و Treg الفرعية، ومستويات IL -17 المنتظمة، ومستويات IL -4 و IL -10 المنتظمة [42، 43 ].

الحد من فقدان العظام السنخية

قد يمارس 1،25D3 آثاره على العظم السنخي من خلال تأثيره المناعي، وتثبيط تكون العظم، وتحريض التمايز العظمي، وتنظيم النسخ للعوامل المرتبطة بتكوين العظم (الشكل 2D). ذكرت إحدى الدراسات زيادة ارتشاف العظم السنخي مع تناول VD أقل من 400 وحدة دولية / يوم وانخفاض خطر الإصابة بالتهاب اللثة المزمن الوخيم مع تناول VD لأكثر من 800 وحدة دولية / يوم [44]. في التجارب التي أجريت على الجسم الحي، أدت إضافة 1,25D3 إلى تقليل فقدان العظام، ربما بسبب تثبيط الاستجابة الالتهابية [36، 45، 46]. في ظهارة اللثة، بعد إضافة 1،25D3، تم تنظيم التعبير عن إشارات VDR ومستقبلات الهيدروكربون الأريل (AhR)، وبعد ذلك، التنشيط الناجم عن LPS لـ NF-κB ومجال بيرين عائلة مستقبلات القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات الذي يحتوي على 3 (NLRP3) تم قمع الالتهاب [36]. يتم التعبير عن AhR على نطاق واسع في الخلايا المناعية وتم تحديده كهدف محتمل لتعديل المناعة [47]. يرتبط NLRP3 inflammasome ارتباطًا وثيقًا بأضرار اللثة. في البلاعم، تعمل إشارات AhR المنشَّطة على منع تنشيط الجسيم الالتهابي NLRP3 بواسطة NF-κB، ويتم تثبيط الإنتاج اللاحق للسيتوكينات الالتهابية [48]. تم ضبط تعبيرات IL-1 و IL-6، ربما بسبب تنظيم المسار الالتهابي بواسطة 1،25D3. كما ذكرنا سابقًا، فإن تناول 1،25D3 يمنع نشاط ارتشاف العظم السنخي عن طريق تعديل استقطاب الخلايا التائية في التهاب اللثة التجريبي [43]. أظهرت الدراسات الإضافية الارتباط المحتمل بين تأثير 1,25D3 على الخلايا التائية وتنشيط الخلايا العظمية. في البيئة الالتهابية، يتم تنظيم تعبيرات العلامات المرتبطة بتكوين العظم (مثل MMP -9) وRANKL في المختبر بواسطة 1،25D3 عبر تنظيم مجموعات فرعية من الخلايا التائية [42]؛ وبالتالي، يتم تثبيط تكون العظم. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن 1,25D3 يعزز بشكل كبير التمايز العظمي للخلايا اللحمية/الخلايا الجذعية في أربطة اللثة البشرية (PSCs) ويزيد من التعبير عن العوامل المرتبطة بتكوين العظم (أوستيوكالسين وهستيوبونتين) [49، 50]. ومع ذلك، فقد وجد مؤخرًا أن التحفيز الالتهابي يقلل من التعبير الناجم عن 1,25D3- من الأوستيوكالسين والأوستيوبونتين في الخلايا الجذعية السرطانية عالية الكثافة [49]، والذي قد يكون نتيجة لنشاط النسخ المانع لـ VDR [51]. كان لهذه الدراسة بعض القيود بسبب إضافة مادة مضافة صناعية، مثل ديكساميثازون، إلى وسط الحث العظمي، والتي ربما أثرت على النتائج. قد تساعد الأبحاث المتعمقة المستقبلية حول الآليات التي تؤثر بها الاستجابات الالتهابية على النشاط الحيوي لـ 1،25D3 على تحسين فعالية VDS كعلاج مساعد للثة.

Desert ginseng-Improve immunity (15)

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

1،25D3 والالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو عملية تحلل رئيسية داخل الخلايا يتم فيها تسليم المكونات السيتوبلازمية (البروتينات غير المطوية، ومسببات الأمراض الداخلية، والعضيات التالفة) إلى الليزوزومات من أجل التحلل [52]. تولد الالتهام الذاتي الطاقة اللازمة لتجديد الخلايا، وتحافظ على التوازن الخلوي، وتشارك في العمليات البيولوجية المختلفة. في الثدييات، وفقًا للمسارات المختلفة التي يتم من خلالها توصيل المكونات الخلوية إلى الليزوزومات، تنقسم الالتهام الذاتي بشكل أساسي إلى ثلاث فئات: البلعمة الذاتية الكبيرة، والبلعمة الذاتية الدقيقة، والبلعمة الذاتية بوساطة المرافق. نظرًا لأن البلعمة الذاتية الكبيرة هي الطريقة الرئيسية لتنظيم النشاط الفسيولوجي الخلوي، فإننا في هذه المراجعة سنشير ببساطة إلى البلعمة الذاتية الكبيرة باسم "الالتهام الذاتي". تتضمن عملية الالتهام الذاتي خمس خطوات رئيسية (الشكل 3): البدء، والاستطالة، والنضج، والاندماج مع الليزوزومات، والتحلل [53]. يتوسع هيكل الغشاء المعزول الذي يغلف المحتويات المستهدفة تدريجيًا ليشكل بنية غشاء مزدوجة الطبقة فريدة من نوعها، وهي الجسيم البلعمي الذاتي. بعد ذلك، تندمج الليزوزومات والجسيمات البلعمية الذاتية لتشكل جسيمًا ذاتيًا، والذي يصبح بنية غشاء أحادي الطبقة، ويتحلل المحتوى المستهدف بواسطة هيدروليزات الليزوزومية لتلبية احتياجات استقلاب الخلية، وتجديد هذه العضيات، وإزالة مسببات الأمراض [52].

التأثير التنظيمي لـ 1،25D3 على الالتهام الذاتي

في السنوات الأخيرة، وجدت العديد من الدراسات أنه بالإضافة إلى التأثير على استقلاب الكالسيوم والفوسفور وتنظيم المناعة والعدوى، يتوسط 1,25D3 أيضًا الالتهام الذاتي عبر مسارات الإشارات الجينومية وغير الجينومية للتأثير على الوظائف الفسيولوجية للأعضاء المختلفة [15]. يؤثر نقص VD أيضًا على الالتهام الذاتي [54]. ومع ذلك، فإن آلية عملها المحددة لا تزال غير واضحة. في الوقت الحاضر، ركزت الأبحاث ذات الصلة بشكل أساسي على تنظيم مستويات الكالسيوم العصاري الخلوي، والتعبير الجيني المرتبط بالبلعمة الذاتية، وAMPs، والجسيمات الحالة. تم الإبلاغ عن أن إشارات الالتهام الذاتي المستحثة 1,25D3- تلعب دورًا وقائيًا في العديد من الأمراض من خلال تأثيراتها المضادة للأكسدة والمضادة للعدوى والمضادة للالتهابات والمضادة للسرطان [15]. بالتفصيل، يمكن لـ 1,25D3/VDR أن يحفز الالتهام الذاتي عن طريق زيادة مستويات الكالسيوم الخالي من العصارات الخلوية وتنظيم التعبير عن هدف الثدييات المتمثل في الرابامايسين (mTOR) وBcl-2 الذي يثبط إطلاق Ca2+ [ 15]. يؤثر تنظيم مسار فسفوينوسيتيد 3- كيناز (PI3KC3) / Beclin -1 من الدرجة الثالثة بواسطة 1،25D3 في الخلايا والأنسجة المختلفة على نواة البلعمة الذاتية [55، 56]. يعد Beclin -1، أحد المكونات الأساسية لمجمع P13K المشارك في نواة البلعمة الذاتية والنضج، وهو منظم رئيسي للبلعمة الذاتية ويتأثر بـ NF-κB وBcl-2 و1,25D3 و1,25D3 النظير [57]. بالإضافة إلى ذلك، يحفز 1,25D3/VDR تخليق CAMP وينشط الالتهام الذاتي في الخلايا الوحيدة المصابة ببكتيريا المتفطرة السلية (Mtb). كاثليسيدين LL -37 هو جين مستهدف في اتجاه مجرى النهر يعزز اندماج الجسيمات البلعمية الذاتية والليزوزومات لتشكيل الجسيمات الذاتية [58]. علاوة على ذلك، تم العثور على 1،25D 3- كاثليسيدين بشري مستحث LL -37 لتعزيز الالتهام الذاتي للخلايا الأحادية البشرية عبر التنشيط النسخي لـ Beclin -1 والبلعمة الذاتية المرتبطة (ATG) 5 [58]. كشفت دراسة حديثة أخرى عن الالتهام الذاتي المنظم لمحور 1,25D3-VDR-PTPN6 في البلاعم. يتم تحفيز بروتين تيروزين فوسفاتيز غير المستقبل من النوع 6 (PTPN6)، وهو فوسفاتيز السيتوبلازم، بواسطة 1,25D3 وينظم الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية لتعزيز الالتهام الذاتي بوساطة 1,25D3- [59]. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على 1,25D3/VDR لتعزيز تنظيم النسخ لـ ATG16L1 للتأثير على الالتهام الذاتي [60]. يزيد العلاج بـ 1،25D3 من المستويات الأساسية للالتهام الذاتي عن طريق إلغاء قمع جين الالتهام الذاتي الرئيسي LC3B (MAP1LC31B) والذي يتم قمعه بشكل أساسي بواسطة VDR [61] (الشكل 3). ومن المثير للاهتمام أن 1,25D3 يمكنه أيضًا تقليل الالتهام الذاتي عن طريق خفض مستويات NF-κB أو TNF- أو IFN- [62]، مما يشير إلى أن تنظيم الالتهام الذاتي بواسطة إشارات 1,25D3/VDR هو ثنائي الاتجاه وقد يختلف باختلاف الأمراض المعدية. . لقد وجد أنه بالمقارنة مع أنسجة اللثة السليمة، أظهرت المواقع الالتهابية الناتجة عن التهاب اللثة الذي يحدث بشكل طبيعي لدى قرود الريسوس تغيرات كبيرة في التعبير عن بعض الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية، مما يشير إلى أن الالتهام الذاتي قد يكون ضعيفًا في آفات اللثة ويشارك في التسبب في التهاب اللثة [12] ]. كما وجدت دراسات سريرية بشرية أخرى اختلافات كبيرة في مستويات الالتهام الذاتي بين الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من اللثة والمرضى الذين يعانون من التهاب اللثة. على سبيل المثال، أظهرت خلايا الدم المحيطية أحادية النواة (PBMCs) من المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من البروتينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية ATG5-12 المترافقة، وATG16L1، وATG7. وبالتالي فإن تنظيم الالتهام الذاتي يعد هدفًا علاجيًا محتملاً لالتهاب اللثة في المستقبل. أظهرت دراسة أن مكملات فيتامين د عززت الالتهام الذاتي عن طريق تنظيم التعبير عن هذه البروتينات في PBMCs وتنظيم التعبير عن ATG5 وATG16L1 في أنسجة اللثة من المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة [35]. كانت هذه الدراسة محدودة بحجم العينة الصغير والمرضى المختارين دون نقص VD الأولي. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسات السريرية أيضًا أن أنسجة اللثة الالتهابية والدم المحيطي لدى المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة أظهروا نسبة LC3 II/I أعلى مقارنة باللثة الصحية [63، 64]. وجدت دراسة في المختبر أن مكملات فيتامين D3 زادت من نسبة LC3 II / I التي يتم تنظيمها بواسطة Pg [65]. لقد ذكر أن التأثير العام لفيتامين د على الالتهام الذاتي هو ثنائي الاتجاه. لذلك، هناك حاجة إلى مزيد من التجارب في الجسم الحي وفي المختبر للتحقق من العلاقة بين فيتامين د والبلعمة الذاتية في التهاب اللثة من أجل تطوير استراتيجية علاجية جديدة لالتهاب اللثة.

Fig. 3 General regulatory mechanism of 1,25D3/VDR on autophagy. The classic macroautophagic process is induced by diferent stress signals and consists of fve steps: (1) Phagophore (or isolation membrane) initiation from the endoplasmic reticulum (ER), and other diferent cellular membranes, including the Golgi complex, mitochondria, and plasma membrane may also deliver phospholipids to phagophore; (2) phagophore nucleation; (3) phagophore elongation forming an autophagosome after closure; (4) fusion of autophagosome and lysosome forming an autolysosome; and (5) degradation of cytoplasmic components within the autolysosome. Through genomic and non-genomic pathways, 1,25D3 induces autophagy at different steps. 1,25D3 increases cytosolic-free calcium that is released from ER and inhibited by Bcl-2, and it downregulates mTOR expression to initiate autophagy induction, regulates PI3KC3/Beclin-1 pathway to affect phagophore nucleation, and upregulates human cathelicidin (LL-37) to promote the fusion of the lysosome and autophagosome. Besides, 1,25D3 can transcriptionally upregulate the gene expressions of ATG16L1, PTPN6, LC3, and CAMP to induce autophagy. 1,25D3 de-represses the LC3B gene (MAP1LC31B) by VDR. These pathways found in different cell and tissue types induce autophagy and play a protective role in different diseases through antioxidant, anti-infective, anti-inflammatory, and anticancer effects

الشكل 3: الآلية التنظيمية العامة لـ 1,25D3/VDR بشأن الالتهام الذاتي. يتم تحفيز عملية الالتهام الكلي الكلاسيكية بواسطة إشارات إجهاد مختلفة وتتكون من خمس خطوات: (1) بدء البلعمة (أو غشاء العزل) من الشبكة الإندوبلازمية (ER)، والأغشية الخلوية المختلفة الأخرى، بما في ذلك مجمع جولجي، والميتوكوندريا، وغشاء البلازما. قد يسلم أيضًا الدهون الفوسفاتية إلى حامل البلعمة؛ (2) نواة البلعمة؛ (3) استطالة البلعمة التي تشكل جسيمًا بلعميًا ذاتيًا بعد الإغلاق؛ (4) اندماج البلعمة الذاتية والليزوزوم لتكوين جسيم حالي ذاتي؛ و (5) تدهور مكونات السيتوبلازم داخل الجسيم الذاتي. من خلال المسارات الجينومية وغير الجينومية، يحفز 1,25D3 الالتهام الذاتي في خطوات مختلفة. 1,25D3 يزيد من الكالسيوم الخالي من العصارات الخلوية والذي يتم إطلاقه من ER ويتم تثبيته بواسطة Bcl-2، ويقلل من تنظيم تعبير mTOR لبدء تحريض الالتهام الذاتي، وينظم مسار PI3KC3/Beclin-1 للتأثير على نواة حامل البلعمة، وينظم كاثليسيدين البشري (LL-37) لتعزيز اندماج الليزوزوم والجسيم البلعمي الذاتي. علاوة على ذلك، يمكن لـ 1،25D3 تنظيم التعبيرات الجينية لـ ATG16L1 وPTPN6 وLC3 وCAMP بشكل نسبي للحث على الالتهام الذاتي. 1،25D3 يزيل قمع جين LC3B (MAP1LC31B) بواسطة VDR. هذه المسارات الموجودة في أنواع مختلفة من الخلايا والأنسجة تحفز الالتهام الذاتي وتلعب دورًا وقائيًا في الأمراض المختلفة من خلال تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للعدوى ومضادة للالتهابات ومضادة للسرطان.

الدور المحتمل لـ 1،25D3 عبر تعديل الالتهام الذاتي في التهاب اللثة

على الرغم من أن الآلية المحددة لا تزال غير واضحة، فقد كانت هناك بالفعل بعض الدراسات التي أجريت على الجسم الحي وفي المختبر تدعم فرضية تورط تنظيم الالتهام الذاتي في التأثيرات الوقائية لفيتامين د في الأمراض المعدية والالتهابية الأخرى مثل التهاب القولون السالمونيلا [66]، والأشعة فوق البنفسجية. حروق الشمس والالتهابات [67]، والتهاب مجرى الهواء التحسسي [68]، والتهاب المفاصل العظمي [69]. تمت مناقشة الدور المحتمل لإشارة الالتهام الذاتي المستحث بـ 1,25D3- في أنواع مختلفة من الخلايا والأنسجة في مراجعة حديثة [15]. ومع ذلك، لا تتوفر سوى القليل من المعلومات حول دورها في صحة الفم. توفر الدراسات الحالية أدلة كافية لدعم الدور التنظيمي متعدد الأبعاد للالتهام الذاتي في التسبب في التهاب اللثة، بما في ذلك تنظيم غزو مسببات الأمراض، والمناعة، والالتهاب، وتوازن العظام السنخية. يُظهر 1،25D3، وهو منظم رئيسي للالتهام الذاتي، إمكانات كبيرة في منع وتخفيف الاستجابات المرضية في التهاب اللثة، والذي يتم التوسط فيه، على الأقل جزئيًا، عبر تعديل الالتهام الذاتي.

Desert ginseng-Improve immunity (21)

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

حاجز

تشارك الالتهام الذاتي المنشط في الخلايا المصابة في آليات الدفاع المضادة للميكروبات داخل الخلايا عبر مسار التحلل الليزوزومي [70]. تعمل الالتهام الذاتي النشط 1،25D3 على تعزيز إزالة السالمونيلا في ظهارة الأمعاء ويبدو أنها استراتيجية علاجية واعدة للسيطرة على عدوى Mtb [71]. في أنسجة اللثة، يمكن لـ P. gingivalis، وهو أحد مسببات الأمراض الانتهازية الرئيسية، أن يحفز الالتهام الذاتي بوظائف مختلفة في الخلايا البلعمية (الخلايا البلعمية والخلايا الجذعية) والخلايا غير البلعمية (GECs، والخلايا البطانية، والخلايا الليفية اللثوية) بعد الاستيعاب [72-75]. تعمل الالتهام الذاتي على تحسين إزالة P. gingivalis المتضمنة بواسطة الخلايا البلعمية والخلايا الجذعية. ومع ذلك، لتجنب إزالة الجهاز المناعي المضيف، طورت P. gingivalis استراتيجيات محددة للبقاء ضد GECs. في GECs والخلايا البطانية للشريان التاجي البشري (HCAECs) ، P. gingivalis يضعف تكوين الجسيمات الذاتية الذاتية للهروب من التحلل الليزوزومي والتكاثر داخل فجوات البلعمة الذاتية من أجل البقاء المستمر داخل الخلايا [70 ، 75]. توفر الالتهام الذاتي الناجم عن P. اللثوية بيئة دقيقة مواتية للتكاثر والبقاء والانتشار في GECs وHCAECs، مما يشير إلى دورها المهم في تطور التهاب اللثة وتصلب الشرايين [70، 76]. ومن المثير للاهتمام ، في ظل العلاج النشط 1،25D3 ، أن الالتهام الذاتي المعوق الناجم عن P. gingivalis في الخلايا الظهارية يمكن أن يصبح فعالاً من خلال زيادة عدد فجوات البلعمة الذاتية وتعزيز اندماج البلعمة الذاتية والليزوزومات. 1،25D3 قلل بشكل كبير من عدد P. اللثوية الحية المندمجة في خلايا KB الفرعية لخلية هيلا وخلايا U937 من خلال تعزيز الالتهام الذاتي بطريقة تعتمد على الجرعة (الشكل 4A). انخفض التأثير المضاد للبكتيريا لـ 1،25D3 بشكل كبير بعد تثبيط الالتهام الذاتي باستخدام علاج 3- ميثيلدينين (3- MA) [65]. أ. عدوى الأكتينوميسيتيمكوميتان التي تسبب الالتهام الذاتي في الخلايا القرنية الظهارية البشرية (JEKs) ؛ تمنع هذه العملية بقاء البكتيريا داخل الخلايا وتقلل بشكل كبير من عدد JEKs التي تمر بموت الخلايا [77]. يعزز العلاج 1،25D3 النشاط المضاد للبكتيريا لتقليل عدد المستعمرات القابلة للحياة لـ A. actinomycetemcomitans في GEC المستزرعة [19]. ومع ذلك، ما إذا كانت آليته المضادة للبكتيريا مرتبطة بتنظيم الالتهام الذاتي وما إذا كان 1,25D3 يلعب دورًا وقائيًا ضد موت الخلايا عن طريق تحريض الالتهام الذاتي يتطلب المزيد من الاستكشاف. ومن المثير للاهتمام أن الالتهام الذاتي المفرط أو التنشيط غير الكافي للالتهام الذاتي قد يؤدي إلى تلف الخلايا أو حتى الموت [78]. الزبدات هو مستقلب لبعض بكتيريا اللثة اللاهوائية التي تنشط موت الخلايا عن طريق الالتهام الذاتي في GECs والخلايا الليفية اللثوية. يتركز بشكل كبير في جيب اللثة ويلعب دورًا مهمًا في بدء وتطور أمراض اللثة [79، 80]. ومع ذلك، فإن الزبدات لها أيضًا تأثير وقائي ضد العدوى في الأمعاء. الزبدات التي تنتجها ميكروبات الأمعاء تنظم تعبير VDR بطريقة تعتمد على الجرعة في الخلايا الظهارية المعوية البشرية، ولوحظ انخفاض في تكاثر البكتيريا المنتجة للزبدات في ظهارة الأمعاء لدى الفئران التي تفتقر إلى VDR [81]. لا تزال الأسباب الكامنة وراء الوظائف المختلفة للزبدات في مواقع مختلفة غير واضحة (الشكل 4A). إن دراسة العلاقة بين 1,25D3 والزبدات في تجويف الفم قد يساعدنا على فهم الدور التنظيمي لـ 1,25D3 بشكل أفضل في تطور أمراض اللثة.

Fig. 4 Possible role of 1,25D3 via autophagy modulation in the pathogenesis of periodontitis. A P. gingivalis-induced autophagy provides a favorable microenvironment for its replication and survival, whereas 1,25D3 could convert this impaired autophagy into a functional one by promoting fusion with lysosomes. Butyrate activates cell death via excessive autophagy in GECs and gingival fibroblasts. Whether there is an interaction between 1,25D3 and butyrate in periodontal tissue remains unknown. B TLR activation by bacteria (such as Mtb) on monocytes upregulates the expression of VDR and 1-hydroxylase genes (CYP27B1), thereby leading to CAMP production and subsequent antimicrobial activity. The VD pathway was first described by Liu et al. in [91]. Similarly, 1,25D3-mediated autophagy was required for IFN-γ-induced antimicrobial activity. C 1,25D3 has been found to upregulate AhR expression, thus blocking NF-κB and NLRP3 which lead to tissue destruction, promote autophagy-mediated degradation of NLRP3, and downregulate IL-1β expression mediated by the NLRP3 inflammasome. Autophagy protects cells from apoptosis under inflammatory conditions, reduces ROS accumulation, and promotes angiogenesis in patients with periodontitis; however, whether 1,25D3 can induce autophagy in patients with periodontitis to exert such an effect is still unknown. D An increase in autophagy can promote the differentiation, survival, and normal functions of osteoblasts, osteoclasts, and osteocytes. 1,25D3 restores PA-mediated impaired autophagy to protect osteoblasts from lipotoxicity of PA and inhibits cell death of osteocytes in an mTOR pathway-dependent manner under hypoxic conditions. 1,25D3 plays a dual role in regulating the autophagy of OCPs, a process dependent on the RANKL intervention status; it inhibits autophagy of OCPs in the absence of RANKL and enhances RANKL-induced autophagy if the OCPs to exert a pro-osteoclastogenesis effect

الشكل 4: الدور المحتمل لـ 1,25D3 عبر تعديل الالتهام الذاتي في التسبب في التهاب اللثة. توفر الالتهام الذاتي الناجم عن P. gingivalis بيئة دقيقة مواتية لتكاثرها وبقائها، في حين يمكن لـ 1,25D3 تحويل هذه الالتهام الذاتي المعطوب إلى بيئة وظيفية من خلال تعزيز الاندماج مع الليزوزومات. تعمل الزبدات على تنشيط موت الخلايا عن طريق الالتهام الذاتي المفرط في GECs والخلايا الليفية اللثوية. ما إذا كان هناك تفاعل بين 1،25D3 والزبدات في أنسجة اللثة لا يزال غير معروف. B يؤدي تنشيط TLR بواسطة البكتيريا (مثل Mtb) على الخلايا الوحيدة إلى تنظيم التعبير عن جينات VDR و1- الهيدروكسيلاز (CYP27B1)، مما يؤدي إلى إنتاج CAMP والنشاط المضاد للميكروبات اللاحق. تم وصف مسار VD لأول مرة بواسطة Liu et al. في [91]. وبالمثل، كان الالتهام الذاتي بوساطة 1,25D3- مطلوبًا للنشاط المضاد للميكروبات الناجم عن IFN- -. تم العثور على C 1,25D3 لتنظيم تعبير AhR، وبالتالي منع NF-κB وNLRP3 مما يؤدي إلى تدمير الأنسجة، وتعزيز تدهور NLRP3 بوساطة الالتهام الذاتي، وتقليل تنظيم تعبير IL-1 بوساطة الجسيم الالتهابي NLRP3. تحمي الالتهام الذاتي الخلايا من موت الخلايا المبرمج في ظل الظروف الالتهابية، وتقلل من تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية، وتعزز تكوين الأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة. ومع ذلك، ما إذا كان 1،25D3 يمكن أن يحفز الالتهام الذاتي لدى المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة لممارسة مثل هذا التأثير لا يزال غير معروف. D يمكن أن تؤدي زيادة الالتهام الذاتي إلى تعزيز التمايز والبقاء والوظائف الطبيعية للخلايا العظمية والخلايا العظمية والخلايا العظمية. 1،25D3 يستعيد الالتهام الذاتي الضعيف بوساطة PA لحماية الخلايا العظمية من السمية الدهنية للـ PA ويمنع موت الخلايا العظمية بطريقة تعتمد على مسار mTOR في ظل ظروف نقص الأكسجين. يلعب 1،25D3 دورًا مزدوجًا في تنظيم الالتهام الذاتي لمراكز الرعاية الصحية الخارجية، وهي عملية تعتمد على حالة تدخل RANKL؛ إنه يمنع الالتهام الذاتي لـ OCPs في غياب RANKL ويعزز الالتهام الذاتي الناجم عن RANKL إذا كانت OCPs تمارس تأثيرًا مؤيدًا لتكوين العظم

تنظيم المناعة

يلعب 1,25D3 دورًا محوريًا في تنظيم المناعة من خلال الالتهام الذاتي، مما يوفر آلية دفاع مضادة للميكروبات ضد مسببات الأمراض التي تغزو الخلايا المناعية. تعد الالتهام الذاتي المستحث بـ 1,25D3- أمرًا بالغ الأهمية للقضاء على Mtb داخل الخلايا في الخلايا الأحادية/البلاعم البشرية [71]، ويعتبر كاثليسيدين وسيطًا أساسيًا للالتهام الذاتي المستحث بـ 1,25D3- [58]. ومن المثير للاهتمام أن المسار الذي من خلاله يعزز IFN النشاط المضاد للميكروبات يعتمد على الالتهام الذاتي الناجم عن الإشارة 1،25D3 في البلاعم البشرية [82]. تم الإبلاغ عن أن 1،25D3 يحفز الالتهام الذاتي بطريقة مستقلة عن الكاثيليسيدين لتثبيط تكرار فيروس نقص المناعة البشرية من النوع -1 (HIV -1) في البلاعم [83]. يوفر 1,25D3 استراتيجية علاجية للعدوى الفيروسية، مثل فيروس الأنفلونزا، عن طريق استعادة التدفق الذاتي، وبالتالي منع موت الخلايا المبرمج [84]. في أمراض اللثة، يؤدي تحفيز الالتهام الذاتي إلى تعزيز قتل مسببات أمراض اللثة التي تغزو البلاعم والخلايا الجذعية. في البلاعم المشتقة من THP -1-، يتم تثبيط البقاء داخل الخلايا لـ P. gingivalis و A. actinomycetemcomitans عن طريق الالتهام الذاتي المعزز [73، 85]. تم الإبلاغ عن أنه بعد العلاج بـ 1,25D3، انخفضت كمية P. gingivalis في البلاعم المشتقة من U937- بطريقة تعتمد على الجرعة. قد تكون آلية عملها مرتبطة بتدهور P. gingivalis الحي بسبب التوطين المشترك المعزز 1,25D 3- لـ P. gingivalis مع علامات البلعمة الذاتية والليزوزومية [86]. علاوة على ذلك، فإن بقاء P. gingivalis داخل الخلايا الجذعية يتأثر بالالتهام الذاتي الناجم عن الراباميسين [72]. يؤدي التعرف على P. gingivalis بواسطة الخلايا الجذعية إلى سيناريوهين: منع الالتهام الذاتي من أجل البقاء وتعزيز الالتهام الذاتي من أجل التدهور. يمكن أن يساعد استخدام محفزات الالتهام الذاتي في تعزيز قتل مسببات الأمراض وحل التهاب اللثة، وبالتالي توفير نظرة ثاقبة لنهج علاجي جديد [87].

بالإضافة إلى ذلك، أصبحت الالتهام الذاتي أكثر ترابطًا مع إشارات TLR. تعد إشارات TLR المحفزة بروابط TLR مهمة لبدء وتنظيم تنشيط الالتهام الذاتي [88]. بالإضافة إلى ذلك، تشارك إشارات 1,25D3/VDR في مسار الالتهام الذاتي الناجم عن TLR. يتم إحداث الالتهام الذاتي المعتمد على 1,25D3- بواسطة إشارات TLR. على سبيل المثال، أدى تحفيز TLR2/1/CD14 بواسطة البروتين الدهني المتفطري LpqH إلى زيادة تعبير mRNA لهيدروكسيلاز Cyp27b1 وتنشيط VDR الوظيفي بطريقة تعتمد على الوقت، وبالتالي تحفيز الالتهام الذاتي في الخلايا الوحيدة البشرية [89]. يعد التفاعل بين محور 1,25D3/VDR-AMP والالتهام الذاتي موضوع بحث ساخن حاليًا [90]. في عام 2006، ليو وآخرون. أطلق لأول مرة على التفاعل في الوحيدات الناجم عن تنشيط مستقبلات Toll-like (TLRs) بواسطة البكتيريا أثناء إنتاج CAMP كمسار VD. يمكن أن يؤدي تنشيط TLR بواسطة البكتيريا الموجودة على البلاعم إلى تنظيم التعبير عن جينات VDR و1- هيدروكسيلاز، مما يؤدي إلى إنتاج CAMP والنشاط المضاد للميكروبات لاحقًا [91]. يوجد هذا المسار أيضًا في HGECs وHGFs وHPDLCs المصابة بـ P. gingivalis [32، 92، 93]. تشير هذه النتائج إلى المسار الذي تحفز فيه TLRs نشاطًا مضادًا للبكتيريا يعتمد على 1,25D3- ضد البكتيريا داخل الخلايا. قد تؤدي مستويات 1,25D3 غير الكافية في الجسم إلى انخفاض في النشاط المضاد للبكتيريا الناجم عن TLR، وبالتالي زيادة خطر التهاب اللثة (الشكل 4ب). تعتبر الالتهام الذاتي أيضًا منظمًا للخلايا التائية، مما يؤثر على وظيفة الخلايا التائية، والتمايز، والتمثيل الغذائي [94]. في المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية النشطة، يؤثر النقص الشديد في VD على التعبير عن بروتينات ATG (mTOR وLC3) ويؤدي إلى زيادة كبيرة في عدد الخلايا التائية CD4+ وانخفاض في الخلايا التائية CD8+ الأعداد [54] .

تنظيم الالتهاب

يمكن أن يؤدي تنشيط الالتهام الذاتي إلى الحد من الالتهاب المفرط في أنسجة اللثة عن طريق تثبيط إفراز IL-1 وتكوين الجسيمات الالتهابية NLRP3 وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [73، 95–97]، وحماية الخلايا من موت الخلايا المبرمج في ظل الظروف الالتهابية [63] و تعزيز تكوين الأوعية [98-101] (الشكل 4C).

يعمل IL-1 على تضخيم التهاب اللثة ويلعب دورًا مهمًا في تدمير الأنسجة. ينشط p-p65 الناجم عن LPS الجسيم الالتهابي NLRP3 في الخلايا المناعية عن طريق الارتباط بمواقع NF-inB في منطقة المروج لـ NLRP3 [102]. يساهم تي NLRP3 inflammasome، المسؤول عن إفراز IL-1، بشكل كبير في ارتشاف العظم السنخي من خلال تعزيز تمايز العظم السنخي، كما أن خروج المغلوب NLRP3 يقلل من فقدان العظام السنخية المرضية في التهاب اللثة التجريبي [103، 104]. كما هو مذكور في القسم الفرعي. 1، 1،25D3 ثبت أنه يمنع تعبير NLRP3 وNLRP3-بوساطة IL-1 لتخفيف التهاب اللثة التجريبي في الفئران وتقليل موت الخلايا المبرمج للخلايا الكيراتينية عن طريق الفم. لا يُعرف سوى القليل عما إذا كانت الالتهام الذاتي يتوسط التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات موت الخلايا المبرمج التي يسببها 1,25D3- في أمراض اللثة. ومع ذلك، تم العثور على بعض الارتباطات أيضًا في أمراض أخرى. في البلاعم البريتوني الأولية المجهزة بـ LPS في نموذج الفأر، تم العثور على 1،25D3 لتعزيز التدهور بوساطة الالتهام الذاتي لـ NLRP3 وتقليل تنظيم تعبير IL-1 بوساطة NLRP3 inflammasome [105] (الشكل 4C). تم العثور على ROS، وهو عنصر مهم في تنشيط NLRP3، انخفض بشكل ملحوظ بعد العلاج 1،25D3 في الضامة البريتوني [105]. يؤدي العلاج بـ 1,25D3 إلى زيادة الالتهام الذاتي في سدائل الجلد، مما قد يساهم في تقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي تعزيز بقاء الجلد المصاب بشكل ملحوظ [106]. بالإضافة إلى ذلك، من المعروف أن 1,25D3 يحفز الالتهام الذاتي لمنع موت الخلايا المبرمج في بعض الأمراض. على سبيل المثال، يمنع 1,25D3 موت الخلايا المبرمج الخلوي الناجم عن فيروس الأنفلونزا عن طريق استعادة التدفق البلعمي الذاتي، مما يوفر استراتيجية علاجية للعدوى الفيروسية [84] (الشكل 4C).

نظرًا لوجود VDR على نطاق واسع في الخلايا البطانية الوعائية وخلايا العضلات الملساء، فقد تم الإبلاغ عن الدور التنظيمي لـ 1،25D3 في تكوين الأوعية الدموية ونشاط الخلايا الوعائية [107]. وقد أظهرت الدراسات تعزيز الأوعية الدموية بنسبة 1،25D3 في اللوحات الجلدية [106]. ومع ذلك، تم الإبلاغ أيضًا عن أن 1,25D3 يقلل من الأوعية الدموية في شبكية العين والقرنية في الفئران [108]. تشير هذه النتائج إلى أن دور 1,25D3 في تنظيم تكوين الأوعية الدموية يختلف باختلاف الأمراض. بالإضافة إلى ذلك، تم التحقيق في القدرة المؤيدة للتولد الوعائي للالتهام الذاتي في اللثة. تعمل الالتهام الذاتي على تعزيز تكوين الأوعية الدموية بوساطة الجذع الوسيط، بما في ذلك PDLSCs [99، 100]. تم العثور على تنشيط الالتهام الذاتي بواسطة الرابامايسين في PDLSCs لزيادة إفراز السيتوكينات المعززة لتكوين الأوعية مثل الأنجيوجينين وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي، في حين أن تثبيط الالتهام الذاتي مع ضربة قاضية Beclin1 أدى إلى قمع القدرة المؤيدة لتكوين الأوعية [101]. توفر النتائج المذكورة أعلاه رؤى جديدة حول تكوين الأوعية الدموية المحتمل بوساطة الالتهام الذاتي بمقدار 1،25D3 في اللثة (الشكل 4C).

Desert ginseng-Improve immunity (10)

فوائد سيستانش-تقوية جهاز المناعة

توازن العظام

يتم التحكم بإحكام في توازن العظام السنخية من خلال التوازن بين تكوين العظم وتكوين العظم. في التهاب اللثة، يؤدي عدم التوازن لصالح ارتشاف العظم إلى ارتشاف مرضي للعظم السنخي [109]. تلعب الالتهام الذاتي، وهو لاعب جديد تم تحديده في السنوات الأخيرة، دورًا مهمًا في توازن العظام وتشارك في تنظيم استقلاب العظام السنخية في حالة التهاب اللثة [13، 110]. بشكل عام، لا غنى عن الالتهام الذاتي للتمايز والبقاء والوظائف الطبيعية للخلايا العظمية (بما في ذلك الخلايا العظمية، والخلايا العظمية، والخلايا العظمية)؛ وبالتالي، فإن ضعف الالتهام الذاتي يمكن أن يؤدي إلى أمراض العظام [111-114]. على سبيل المثال، لا تساهم الالتهام الذاتي فقط في بقاء الخلايا العظمية تحت الضغط التأكسدي [113، 114] وتوفر مصادر الطاقة للتمايز العظمي [115] ولكن أيضًا في إعادة امتصاص الخلايا العظمية [114]. وتشارك الالتهام الذاتي أيضًا في التمايز النهائي للخلايا العظمية إلى خلايا عظمية وتلعب دورًا مهمًا في بقاء الخلايا العظمية [116]. خلال هذه العملية، تقوم الالتهام الذاتي بضبط حجم ومحتوى العضيات وتساعد الخلايا على التكيف مع نقص الأكسجة والظروف الغذائية السيئة وتخزين الطاقة، مما يعيق فقدان العظام [111]. علاوة على ذلك، فقد تبين أن الالتهام الذاتي المعزز في الخلايا العظمية يقلل من ارتشاف العظم المرتبط بالالتهاب، مثل التهاب اللثة القمي [117].

تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن تنظيم الالتهام الذاتي في الخلايا العظمية قد يكون له آثار علاجية [110]. 1،25D3، منظم رئيسي للالتهام الذاتي، يعزز إنتاج الخلايا العظمية ويحمي الخلايا العظمية من موت الخلايا المبرمج [118، 119]. قد تكون الالتهام الذاتي آلية ناشئة ينظم من خلالها 1،25D3 تمايز الخلايا العظمية ووظيفتها (الشكل 4D). لقد بحثت الدراسات الحديثة دور 1،25D3 في استقلاب العظام من خلال تنظيم الالتهام الذاتي. على سبيل المثال، يحمي 1,25D3 الخلايا العظمية من تسمم الدهون الناتج عن بالميتات في المختبر عن طريق تنظيم الالتهام الذاتي الضعيف إلى الالتهام الذاتي الوظيفي، وبالتالي تحسين بقاء الخلية ووظيفتها [119]. يلعب 1،25D3 دورًا مزدوجًا في الالتهام الذاتي للخلايا العظمية. في غياب RANKL، يمنع 1,25D3 بشكل مباشر الالتهام الذاتي لسلائف الخلايا العظمية (OCPs). ومع ذلك، نظرًا لتأثيره الإيجابي على إشارات RANKL، فإن 1,25D3 يمكن أن يزيد من الالتهام الذاتي الناجم عن RANKL لمراكز الرعاية الصحية الخارجية، مما يؤدي في النهاية إلى تأثير صافي مؤيد لتكوين العظم. انخفض تكوين العظم والنخر الناجم عن RANKL بشكل كبير عن طريق إضافة مثبطات الالتهام الذاتي، مما يدعم التأثير المؤيد لتكوين العظم العظمي بمقدار 1،25D3 عبر الالتهام الذاتي [120]. تم العثور على 1،25D3 أيضًا لمنع موت الخلايا العظمية في ظل ظروف نقص الأكسجة بطريقة تعتمد على مسار mTOR. وهذا يثير إمكانية استخدام 1,25D3 كتدخل علاجي للحالات التي يحدث فيها موت الخلايا العظمية تحت نقص الأكسجة [121]. علاوة على ذلك، من المعروف أن داء السكري هو عامل خطر رئيسي لأمراض اللثة، ويعتقد أن هذه الحالات مرتبطة بيولوجيًا ببعضها البعض. يرتبط مرض السكري بارتفاع نسبة كسور العظام وانخفاض كثافة العظام. يمارس 1,25D3 تأثيرًا وقائيًا للعظام عن طريق تقليل الالتهام الذاتي الناجم عن ارتفاع الجلوكوز عبر مسار الإشارة PI3K/Akt/FoxO1، مما يوفر رؤى جديدة حول استراتيجيات فقدان العظام الناجم عن مرض السكري [122].

Desert ginseng-Improve immunity (23)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الاستنتاجات

يمكن تحقيق الدور الوقائي لـ 1،25D3 في التسبب في التهاب اللثة، بما في ذلك إزالة مسببات أمراض اللثة، والحفاظ على الحاجز الظهاري، والتخفيف من الالتهاب، وتقليل فقدان العظام السنخية، جزئيًا، من خلال تنظيم الالتهام الذاتي. تنظم إشارة 1,25D3 الالتهام الذاتي، وتنظيم الالتهام الذاتي مهم لصحة اللثة. بالنظر إلى أن الالتهام الذاتي متورط في التأثير الوقائي لـ 1,25D3 على العدوى والالتهابات واستقلاب العظام في أمراض مختلفة، فإن الدراسات الإضافية حول العلاقة بين 1,25D3 والبلعمة الذاتية في التهاب اللثة قد تكشف عن الإمكانات العلاجية لـ 1,25D3 واستراتيجيات جديدة للوقاية من اللثة وعلاجها.

مراجع

1. فتحات J. التهاب اللثة: الحقائق والمغالطات والمستقبل. بيريودونتول 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. إبيرسول جيه إل، داوسون دي، إمسين-هوجا بي، ناجاراجان آر، هوارد كيه، جرادي إم إي، وآخرون. حرب اللثة: الميكروبات والمناعة. بيريودونتول 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. هوليك إم إف. جائحة نقص فيتامين د: طرق التشخيص والعلاج والوقاية. اضطراب القس Endocr Metab. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. هوليك إم إف، بينكلي إن سي، بيشوف-فيراري إتش إيه، جوردون سي إم، هانلي دا، هيني آر بي، وآخرون. التقييم والعلاج والوقاية من نقص فيتامين د: دليل الممارسة السريرية لجمعية الغدد الصماء. J كلين إندو-كرينول ميتاب. 201;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G، Alibrandi A، Rapisarda E، Matarese G، Williams RC، Leonardi R. رابطة فيتامين د في المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة: دراسة مقطعية. J اللثة الدقة. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E، Kirtiloglu T، Öztürk A، Kolbakir F، Acıkgöz G، Colak R. نقص فيتامين د في المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة العدواني. ديس عن طريق الفم. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. بوالون آر، ماركوتشي سي، كارميليت جي، بيكل دي، وايت جيه إتش، داوسون هيوز بي، وآخرون. الإجراءات الهيكلية وخارج الهيكلية لفيتامين د: الأدلة الحالية والأسئلة المعلقة. إندوكر القس. 2019;40(4):1109–51. https://doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. جيون إس إم، شين إي. استكشاف استقلاب فيتامين د ووظيفته في السرطان. إكسب مول ميد. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/س12276-018-0038-9.

9. Liu K، Meng H، Hou J. توصيف وظيفة الاستبداد / الباراسرين لفيتامين د في الخلايا الليفية اللثوية البشرية وخلايا الرباط اللثوية. بلوس واحد. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ Journal.pone.0039878.

10. مينزل إل بي، روديك دبليو، تشودري إم إتش، برايس دي سي، كلانس آر، بورسيلي إي، وآخرون. تفعيل فيتامين د في ظهارة اللثة ودوره في التهاب اللثة وفقدان العظام السنخية. J اللثة الدقة. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. وانغ واي، تشو جي، ديلوكا إتش إف. أين يوجد مستقبل فيتامين د؟ قوس الكيمياء الحيوية Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. إبيرسول جي إل، كيراكودو إس، نوفاك إم جي، داوسون دي، سترومبيرج إيه جيه، أوراكا إل، وآخرون. ملامح التعبير الجيني لمسار الالتهام الذاتي لأنسجة اللثة في التهاب اللثة والشيخوخة. J اللثة الدقة. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. يانغ واي، هوانغ واي، لي دبليو الالتهام الذاتي وأهميته في أمراض اللثة. J اللثة الدقة. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC، Codogno P، Levine B. تعديل الالتهام الذاتي كهدف علاجي محتمل للأمراض المتنوعة. نات ريف المخدرات ديسكوف. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. بوتيا إس كيه. فيتامين د في إشارة الالتهام الذاتي للصحة والأمراض: رؤى حول الآليات المحتملة ووجهات النظر المستقبلية. ي نوتر بيوكيم. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B، Madonna S، Das A، Albanesi C، Girolomoni G. الدور المناعي للببتيد المضاد للميكروبات LL-37 في أمراض المناعة الذاتية والالتهابات الفيروسية. اللقاحات. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN، Huth KC، Hickel R، Kollmuss M. التأثير المثبط لـ LL -37 واللاكتوفيريسين البشري على النمو وتكوين الأغشية الحيوية لللاهوائيات المرتبطة بأمراض الفم. اللاهوائية. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. وانغ تي تي، نستل FP، بوردو في، ناجاي واي، وانغ كيو، لياو جي، وآخرون. أحدث التطورات: 1،25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 هو محفز مباشر للتعبير الجيني للببتيد المضاد للميكروبات. ي إيمونول. 2004;173(5):2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L، Schwartz K، Yilmaz O، Brown E، Ryan LK، Diamond G. فيتامين د بوساطة تحريض المناعة الفطرية في الخلايا الظهارية اللثوية. تصيب المناعة. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. بوتنيفا AS، كارافايفا TM، ماكسيمينيا MV، فيفيلوفا EV، بورودولينا الثاني، تيريكوف PP، وآخرون. ديناميات السمات المناعية والكيميائية الحيوية لسائل الفم لدى الأشخاص المصابين بالتسوس الذين يتلقون فيتامين د. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. جيل جيه، ريدل كيه، أولوند آي، كارلسلاند أكيسون بي، يوهانسون آي، ليف إتش بي. حالة فيتامين د وتسوس الأسنان لدى الأطفال السويديين الأصحاء. نوتر جي. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. بوزيد د، مرزوقي س، بشيري م، إيلان سي، زروق م. فيتامين د (3) هو دواء جديد ضد المبيضات البيضاء. ي ميكول ميد. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. أندرادي جي سي، مورايس-براجا إم إف، جويديس جي إم، تينتينو إس آر، فريتاس إم إيه، مينيزيس آي آر، وآخرون. تعزيز نشاط المضادات الحيوية للأمينوغليكوزيدات بواسطة ألفا توكوفيرول ومشتقات الكوليسترول الأخرى. بيوميد فارماكوثر. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D، Morin MP، Fournier-Larente J، Chen H. يمنع فيتامين D نمو التعبير الجيني لعامل الفوعة بواسطة Porphyromonas gingivalis ويمنع تنشيط عامل نسخ العامل النووي kappa B في الوحيدات. J اللثة الدقة. 2016;51(3):359-65. https://doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE، Meyle J. الحاجز الظهاري والعدوى البكتيرية عن طريق الفم. بيري- أودونتول. 2015;69(1):46-67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. أوه سي، كيم إتش جيه، كيم إتش إم. يحافظ فيتامين د على الوصلات بين الخلايا E-cadherin عن طريق تقليل تنظيم إنتاج MMP-9 في الخلايا الكيراتينية اللثوية البشرية المعالجة بواسطة TNF- . J علوم زراعة اللثة. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG، Wu S، Sun J. فيتامين د، مستقبل فيتامين د، وحواجز الأنسجة. حواجز الأنسجة. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V، Iantomasi T، Bonanomi AG، Stio M. ينظم فيتامين D تعبير كلودين -2 وكلودين -4 في التهاب القولون التقرحي النشط بواسطة p-Stat -6 وSmad {{5} } إرسال الإشارات. إنت J القولون والمستقيم ديس. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. تشاو بي، لي آر، يانغ إف، يو إف، شو إن، تشانغ إف، وآخرون. يرتبط انخفاض مستقبلات فيتامين د الناجم عن LPS في الخلايا الكيراتينية عن طريق الفم بالحزاز المسطح عن طريق الفم. ممثل العلوم. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ ق41598-018-19234-z.

30. جي إكس، وانغ إل، لي إم، شو إن، يو إف، يانغ إف، وآخرون. تعمل إشارات فيتامين D/VDR على تثبيط IFN وIL-1 الناجم عن LPS في ظهارة الفم عن طريق تنظيم مسار إشارات العامل المحفز لنقص الأكسجة -1. إشارة الخلية المشتركة. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. كوركوران إس إي، أونيل لوس أنجلوس. HIF1 وإعادة البرمجة الأيضية في الالتهاب. جي كلين انفست. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C، Liu K، Hou J. توسيع مسار فيتامين D إلى فيتامين D3 و CYP27A1 في خلايا أربطة اللثة. ي اللثة. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L، Guida L، Annunziata M، Ruggiero N، Rizzo A. تأثير وحدة فيتامين د على تعبير السيتوكينات بواسطة الخلايا الليفية اللثوية البشرية وخلايا الرباط اللثوية. مينيرفا ستوماتول. 2018;67(3):102-10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. باشوتسكي جي دي، إيبر آر إم، كيني جي إس، بينافيدس إي، ميترا إس، براون تي إم، وآخرون. تأثير حالة فيتامين د على نتائج جراحة اللثة. ي دنت الدقة. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. ميغيل إم إم، هاتشنز إل، رائد أ، مولتاني إن إيه، راجيندران إم، تشو إتش، وآخرون. تأثير مكملات فيتامين د على علامات الالتهابات المحلية والجهازية لدى مرضى التهاب اللثة: دراسة تجريبية. ديس عن طريق الفم. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H، Zhong X، Li W، Wang Q. تأثيرات 1،25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 على التهاب اللثة التجريبي ومسار الالتهاب AhR/NF-κB/NLRP3 في نموذج الفأر. J Appl العلوم عن طريق الفم. 2019;27:e20180713. https://doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W، Tang H، Wang D، Zhou X، Song Y، Wang Z. تأثير مكملات فيتامين D قصيرة المدى بعد علاج اللثة غير الجراحي: تجربة سريرية عشوائية مزدوجة القناع ومضبوطة بالغفل. J اللثة الدقة. 2020;55(3):354-62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. شو كيو إيه، لي زد إف، تشانغ بي، كاو إل إتش، فان إم دبليو. تأثيرات 1,25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D(3) على إفراز السيتوكينات البلعمية المحفز بواسطة بورفيروموناس اللثوية. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. لي زد إف، كاو إل إتش، وانغ واي، تشانغ زد، فان إم دبليو، شو كيو إيه. التأثير المثبط لـ 1،25- ثنائي هيدروكسي فيتامين د (3) على الالتهاب الناجم عن بورفيروموناس اللثة وارتشاف العظم في الجسم الحي. قوس الفم بيول. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. تانغ واي، ليو جي، يان واي، فانغ إتش، قوه سي، شيه آر، وآخرون. 1،25- يعزز ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 موت الخلايا المبرمج للعدلات في التهاب اللثة لدى مرضى داء السكري من النوع 2 عبر مسار p38/MAPK. الدواء. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. المطران إي، إسماعيلوفا أ، ديميلوي إس كيه، هيويسون إم، وايت جيه إتش. فيتامين د وتنظيم المناعة: مضاد للبكتيريا، مضاد للفيروسات، مضاد للالتهابات. جي بي إم آر بلس. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. بي سي إس، لي إكس، تشو إتش إل، صن إل جي، آن واي، هونغ واي إل، وآخرون. يمنع الكالسيتريول تكون الخلايا العظمية في بيئة التهابية عن طريق تغيير نسبة ووظيفة مجموعات الخلايا التائية المساعدة الفرعية (Th2/Th17). تكاثر الخلية. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. بي سي إس، وانغ جيه، تشو إتش إل، لي إكس، تيان بي إم، جي إس، وآخرون. يمنع الكالسيتريول تلف العظام السنخية الناجم عن عديد السكاريد الدهني في الجرذان عن طريق تنظيم استقطاب المجموعة الفرعية للخلايا التائية المساعدة. J اللثة الدقة. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. الشعيبي إن، كاي إي كيه، كابرال إتش جيه، ليون سي دبليو، جارسيا آر آي. فيتامين د وصحة اللثة لدى كبار السن من الرجال. ي دنت الدقة. 2013;92(8):689–93. https://doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. لي إتش، شيه إتش، فو إم، لي دبليو، قوه بي، دينغ واي، وآخرون. 25-يعمل هيدروكسي فيتامين د3 على تحسين التهاب اللثة عن طريق تعديل التعبير عن العوامل المرتبطة بالالتهاب في الفئران المصابة بالسكري. منشطات. 2013;78(2):115–20. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​وانغ كيو، لي إتش، شيه إتش، فو إم، قوه بي، دينغ واي، وآخرون. 25-يخفف هيدروكسي فيتامين د3 من التهاب اللثة التجريبي من خلال تقليل تنظيم إشارات TLR4 وJAK1/STAT3 في الفئران المصابة بداء السكري. J الستيرويد بيوكيم مول بيول. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. جوتييريز-فاسكيز سي، كوينتانا إف جيه. تنظيم الاستجابة المناعية بواسطة مستقبل الهيدروكربون الأريل. حصانة. 2018;48(1):19–33. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. هواي دبليو، تشاو آر، سونغ إتش، تشاو جي، تشانغ إل، جاو سي، وآخرون. ينظم مستقبل الأريل الهيدروكربوني سلبًا نشاط الالتهاب NLRP3 عن طريق تثبيط نسخ NLRP3. نات كومون. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/نكومس5738.

49. بلوفشتاين أ، بيهم سي، كوبين بي، غان جي، راوش-فان إكس، موريتز أ، وآخرون. تأثير فيتامين د (3) على التمايز العظمي للخلايا اللحمية في أربطة اللثة البشرية في ظل الظروف الالتهابية. J اللثة الدقة. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. جي واي، تشانغ بي، شينغ واي، جيا إل، تشانغ واي، جيا تي، وآخرون. تأثير 1، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 على التمايز العظمي للخلايا الجذعية لرباط اللثة البشرية والآلية التنظيمية الأساسية. إنت J مول ميد. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. بلوفشتاين أ، بيهم سي، كوبين بي، غان جي، موريتز أ، راوش-فان إكس، وآخرون. يتضاءل النشاط النسخي لمستقبلات فيتامين د في خلايا أربطة اللثة البشرية في ظل الظروف الالتهابية. ي اللثة. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. ميزوشيما ن. تاريخ موجز للالتهام الذاتي من بيولوجيا الخلية إلى علم وظائف الأعضاء والمرض. نات سيل بيول. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/ث41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST، Saitoh T، Nowag H، Münz C، Yoshimori T. Autophagy والبروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في الجهاز المناعي. نات إيمونول. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. تشاو إم، دوان إكس إتش، وو زد زد، جاو سي سي، وانغ إن، تشنغ زد إتش. يؤثر النقص الشديد في فيتامين د على التعبير عن الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية في PBMCs ومجموعات فرعية من الخلايا التائية في الذئبة الحمامية الجهازية النشطة. أنا J كلين إكسب Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T، Shen Z، Hu Z، Yan B. Vitamin D / VDR في التسبب في تنكس القرص الفقري: هل تلعب الالتهام الذاتي دورًا؟ بيوميد فارماكوثر. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. وانغ ج. بيكلين 1 يربط بين الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج والتمايز. الالتهام الذاتي. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. مي واي، جلوفر كيه، سو إم، سينها إس سي. المرونة المطابقة لـ BECN1: ضرورية لدورها الرئيسي في الالتهام الذاتي وما بعده. علوم البروتين. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. يوك جي إم، شين دي إم، لي إتش إم، يانغ سي إس، جين إتش إس، كيم كيه كيه، وآخرون. فيتامين د3 يستحث الالتهام الذاتي في الخلايا الوحيدة/الضامة البشرية عن طريق كاثليسيدين. الميكروب المضيف للخلية. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. كومار إس، ناندوري آر، بهاجياراج إي، كالرا آر، أهوجا إن، شاكو أب، وآخرون. تساهم الالتهام الذاتي بوساطة محور Vita-min D3- VDR-PTPN6 في تثبيط تكوين خلايا الرغوة البلعمية. الالتهام الذاتي. 2021;17(9):2273– 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. ينظم مستقبل Sun J. VDR/فيتامين D نشاط الالتهام الذاتي من خلال ATG16L1. الالتهام الذاتي. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. تافيرا ميندوزا إل إي، ويسترلينغ تي، ليبي إي، ماروسيك إيه، كاتو إل، كاساني آر، وآخرون. ينظم مستقبل فيتامين د الالتهام الذاتي في الغدة الثديية الطبيعية وخلايا سرطان الثدي اللمعية. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. وو إس، صن جي، فيتامين د، مستقبلات فيتامين د، والبلعمة الكبيرة في الالتهاب والعدوى. ديسكوف ميد. 2011;11(59):325–35.

63. An Y، Liu W، Xue P، Zhang Y، Wang Q، Jin Y. مطلوب زيادة الالتهام الذاتي لحماية الخلايا الجذعية في أربطة اللثة من موت الخلايا المبرمج في البيئة الدقيقة الالتهابية. J كلين اللثة. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. بولون بي، كورديرو إم دي، كويلز جيه إل، راميريز-تورتوسا مديل سي، غونزاليس ألونسو إيه، ألفونسي إس، وآخرون. الالتهام الذاتي لدى مرضى التهاب اللثة والخلايا الليفية اللثوية: كشف العلاقة بين الأمراض المزمنة والالتهابات. بي إم سي ميد. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. هو إكس، نيو إل، ما سي، هوانغ واي، يانغ إكس، شي واي، وآخرون. يقلل الكالسيتريول من البورفيروموناس اللثوية الحية الداخلة في الخلايا الظهارية والوحيدات عن طريق تعزيز الالتهام الذاتي. ي اللثة. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. هوانغ إف سي، هوانغ إس سي. فيتامين D3 النشط يخفف من شدة التهاب القولون السالمونيلا في الفئران عن طريق تنظيم المناعة الفطرية. مناعة إنفام ديس. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. داس إل إم، بينكو آم، ترايلور زي بي، بينج إتش، لو كي كيو. يعمل فيتامين د على تحسين حروق الشمس عن طريق زيادة الالتهام الذاتي في الخلايا البلعمية M2. الالتهام الذاتي. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. تشو واي، شيويه واي، باو أ، هان إل، باو دبليو، شيا سي، وآخرون. تأثير نقص فيتامين د ومكملاته في الرضاعة والحياة المبكرة على التهاب مجرى الهواء التحسسي والتعبير عن الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية في نموذج فأر الألبومين البيضاوي. ي Infamm الدقة. 2021;14:4125–41. https://doi.org/10.2147/JIR.S321642.


قد يعجبك ايضا