تعتبر الأحماض الصفراوية من المساهمين المهمين في الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي المرتبط بأمراض الكبد: CON

لمزيد من المعلومات. اتصلdavid.wan@wecistanche.com

عندما تكون الإجابة الواضحة على سؤال علمي بعيدة المنال ، فمن المفيد أحيانًا اتخاذ موقف مخالف ، للتشكيك في افتراضاتك الأصلية. إذا كنت قد سألت عما إذا كنا نعتقد أن اعتلال الكلية الصفراوية كان "حقيقيًا" قبل كتابة هذا المقال ، فسنجيب "على الأرجح". ومع ذلك ، تشير ثلاثة عوامل إلى أن تفسير اعتلال الكلية الصفراوية المصبوب على أنه مرض انسداد بسيط يؤدي إلى تلف أنبوبي غير مكتمل :( 1) عدم وجود ارتباطات واضحة للاستجابة للجرعة بين فرط بيليروبين الدم وإصابة في الكلى؛ (2) نقص النمذجة التجريبية المقنعة التي تنطوي على البيليروبين في التسبب فيتلف الكلى؛ و (3) تشير تفاعلات الطاقة الحيوية للأحماض الصفراوية إلى تفسيرات بديلة (وربما أكثر تعقيدًا) لهذه الملاحظات النسيجية.

انقر فوق هذا الارتباط لمعرفة المزيد حول cistanche

يعتبر إفراز الكلى لمنتجات تكسير البيليروبين ظاهرة موصوفة جيدًا. عادة ، يتم استقلاب البيليروبين إلى urobilinogen عديم اللون ، والذي يتم إفرازه بالفعل. ومع ذلك ، في الحالات التي ترتفع فيها مستويات المصل ، يُفرز البيليروبين أيضًا في البول ، مما يولد لونه الداكن. ليس هناك شك في أن القوالب الملطخة بالبيليروبين يمكن اكتشافها تشريحياً في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد و AKI ، كما تم وصفه في سلسلة تشريح الجثة المتعددة (1،2). ومع ذلك ، هناك نقص في الارتباطات الوبائية المقنعة بين هذه النتيجة المرضية و AKI الإكلينيكي لدعم دورها كآلية مسببة للإصابة. للبدء ، فإن فرط البيليروبين في الدم شائع بشكل لا يصدق في تليف الكبد اللا تعويضي ، ومع ذلك توجد تقارير عن اعتلال الكلية الصفراوية على مستوى تقرير الحالة (3،4). نظرًا لأن AKIis منتشر أيضًا في هذا الإعداد (5) ، يتوقع المرء على الأقل وجود بعض العلاقة بين الجرعة والاستجابة بين مصل البيليروبين وإفراز البيليروبين ووظيفة الكلى على مستوى السكان ، ولكن مثل هذه البيانات غير متوفرة. علاوة على ذلك ، تميل تقارير الحالات القليلة الموجودة عن اعتلال الكلية الصفراوية إلى الاعتماد على سلسلة تشريح الجثة ، والتي تخضع لتحيز انتقائي لأحاسيس مسبقة غير عادية أو شديدة للمرض ويمكن أن تتعرض للخطر من خلال القطع الأثرية لإعداد ما بعد الوفاة.

بسبب خطر حدوث نزيف ، لا يوجد سوى عدد قليل من الحالات المتسلسلةالكلية الأصليةالخزعات في التجمعات التليفية. أكبر سلسلة من خزعات الكلى الأصلية فيكبدالمرشحون لعملية الزرع ، التي أجراها وديع ، فحصوا الحمة الكلوية لـ 128 مريضًا كانوا مصابين بتليف الكبد ولم يبلغوا عن القوالب الصفراوية كميزة نسيجية بارزة (6). في الواقع ، ارتبط ارتفاع البيليروبين في المصل بضرر أنبوبي خلالي أقل بشكل عام. يتم خلط العلاقة بين البيليروبين في المصل ووظيفة الكلى في السكان غير المصابين بالتهاب الكبد في أحسن الأحوال ، حتى أن دراسات متعددة تشير إلى أن ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بـ eGFR (7-9). من المحتمل أن يكون هذا الارتباط ثانويًا بالنسبة لأكسيد أكسيد النيتروجين الفائق ، مما يؤدي إلى زيادة التوافر الحيوي الكلوي لأكسيد النيتريك وتعزيز تدفق الدم الكلوي (10).

إذا كانت قوالب البيليروبين والصفراء سامة كلوية حقًا ، فيجب أن تكون هناك بعض النماذج التجريبية التي تدعم الارتباط الميكانيكي بينالمنتجات الصفراوية الزائدة وإصابة الكلى. ما هو مطلوب هو دليل على التهاب القصور الكلوي الحاد المرتبط فقط بارتفاع البيليروبين ، غير المصحوب بمضاعفات الفشل الكبدي الحاد أو المزمن ، وإهانات الكلى متعددة العوامل المتوافقة. ومع ذلك ، هذا أيضا غائب من الأدبيات. لا نعرف أي دراسات حيوانية حيث يؤدي تسريب البيليروبين الخارجي أو الأحماض الصفراوية إلى وجود قوالب البيليروبين وتلف أنبوبي نسيجي وزيادة إفراز كلوي لهذه المنتجات لربط سرد ميكانيكي مقنع. على العكس من ذلك ، فقد وجدت دراسات متعددة أن مستويات البيليروبين المرتفعة في المصل ، والتي تحققت إما من خلال التلاعب الجيني أو التسريب الوريدي أو داخل الصفاق ، تكون وقائية ضد القصور الكلوي الحاد. يتم تحفيز أوكسيجيناز الهيم -1 كاستجابة تكيفية ووقائية لإصابة الأنسجة. إحدى الآليات التي من خلالها يتم افتراض حدوث هذه الحماية هي من خلال تحلل الهيم أوكسيجيناز -1 إلى بيليفيردين ومن ثم البيليروبين ، المعروف بتأثيراته القوية المضادة للاستماتة ومضادات الأكسدة. Adin et al. استخدم تدفق البيليروبين قبل فترة 20- دقيقة من الإقفار الدافئ في نموذج كلى جرذ معزول ومروي لفحص إمكانات البيليروبين للحماية العصبية (11). نتج عن العلاج بالبيليروبين مقارنةً بالتحكم تحسينات كبيرة في مقاومة الأوعية الكلوية ، وإخراج البول ، و GFR ، والوظيفة الأنبوبية ، وسلامة الميتوكوندريا بعد إصابة نقص التروية - ضخه (IRI) ، ووجد أن الآثار المفيدة تعتمد على الجرعة ، مما يوفر دليلًا قويًا من السببية. وجدت دراسة لاحقة أن التسريب الوريدي للبيليروبين قبل وبعد IRI في جرذان Sprague-Dawley أدى إلى تحسن يعتمد على الجرعة في كرياتينين مصل ما بعد IRI واتجاه نحو الحفاظ على الأنابيب القشرية القريبة في الفئران التي تتلقى جرعة أعلى من البيليروبين (12). ).

فحص التفاعل بين ارتفاع مستوى البيليروبين والسموم الكلوية ، درس أوه وزملاؤه الفئران المعرضة للسيكلوسبورين ، مع أو بدون المعالجة بالبيليروبين (13). في الذراع التجريبية ، أدى التسريب داخل الصفاق من البيليروبين إلى زيادة 30- أضعاف في تركيز المصل. مقارنةً بالضوابط ، كان لدى الفئران المعالجة بالبيليروبين مستويات بولية أقل بكثير من جزيء إصابة الكلى -1 واتجاه قوي نحو الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز العدلات بعد التعرض للسيكلوسبورين. من الناحية النسيجية ، أدت الجرذان المعالجة بالبيليروبين إلى انخفاض معنوي في اعتلال الشرايين الوارد ، والتليف النُبيبي الخلالي ، وإصابة الأنبوب ، وعدد أقل بكثير من خلايا النبيبات القريبة الأبوطوزية. في زراعة الخلايا ، أدى التعرض للبيليروبين إلى انخفاض كبير في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلي داخل الخلايا. تم استخدام جرذان Gunn ، التي تعاني من نقص في إنزيم uridine diphosphate glucuronyl transferase ، بواسطة Barabas et al. للتحقيق في التأثيرات في الجسم الحي لفرط بيليروبين الدم غير المقترن على السمية الكلوية سيسبلاتين (14). هذا النموذج بالغ الأهمية لأنه يقيم تأثيرات البيليروبين المرتفع بمعزل عن أي إصابة أو تدخل آخر. وجد أن ارتفاع البيليروبين في المصل له تأثير واقي للكلية ، مع انخفاض ملحوظ في نسبة BUN والكرياتينين في جرذان Gunn متماثلة اللواقح ، عند مقارنتها بفئران Wistar المتجانسة في اليوم الخامس. على الرغم من أن الآلية التي يوفر بها البيليروبين حماية الكلى ليست واضحة تمامًا ، إلا أن هناك اقتراحات تتعلق بالتوازن المؤيد / المضاد للالتهابات للأحماض الصفراوية التي تؤثر على الإجهاد التأكسدي النظامي في مقصورة الأوعية الدموية (15).

يعد ربط القناة الصفراوية الشائع (CBDL) في الجرذان والفئران نموذجًا كلاسيكيًا لمرض الكبد الانسدادي في المرحلة النهائية ، حيث يُلاحظ ارتفاع البيليروبين في الدم ومعلمات وظائف الكلى غير الطبيعية ، ويحدث التهاب الكبد الحاد بعد فترة وجيزة من ظهور تليف الكبد (16). إذا كان الارتباط بين البيليروبين والأملاح الصفراوية مع AKI سببيًا بشكل واضح ، فيجب أن يكون هذا نموذجًا بسيطًا ميكانيكيًا لتكرار اعتلال الكلية الصفراوي المزعوم الذي لوحظ في تشريح الجثة. ومع ذلك ، فإن الفحص النسيجي للحمة الكلوية لهذه الحيوانات عند التضحية يوضح بشكل روتيني بنية أنبوبية محفوظة نسبيًا ، ومرة ​​أخرى ، غالبًا ما تكون القوالب الصفراوية غائبة ، خاصة في وقت مبكر من الجدول الزمني للنموذج ، عندما لوحظ دليل على AKI بالفعل على الأمصال أو عن طريق قياس GFR. كرونوس وآخرون. تغذية الحيوانات بحمض النورورسوديوكسيكوليك (ولا DCA) ، وهو حمض صفراوي مترافق يعتقد أنه يعزز التفاعلات الخلوية المولدة للطاقة الحيوية (17). على الرغم من أنهم وصفوا دليلًا على إصابة الكلى المتني في 8 أسابيع والتي تم تحسينها بواسطة DCA أو DCA ، إلا أن درجة الإصابة النسيجية كانت خفيفة جدًا ومربكة بسبب التأخير الطويل بين ظهور القصور الكلوي الحاد (عادةً خلال 1-2 أسابيع من العصارة الصفراوية ربط القناة) وفحص الأنسجة عند الذبيحة بعد 8 أسابيع. يمكن بدلاً من ذلك تفسير النتائج التي توصلوا إليها من خلال تفاعلات الطاقة الحيوية الجهازية لـ UDCA التي تمنح تأثيرًا كلويًا ، أو قد تكون ببساطة أنه بعد فترة طويلة من الزمن بعد إهانة الكبد التي لا رجعة فيها ، فإن هذه الحيوانات تتطور بدرجة معينة من إصابة الكلى الدماغية. تم إثبات خلخلة منتشرة للسرير الشرياني الكلوي بعد CBDL في الفئران (الشكل 1) ويمكن توقع حدوث إصابة وتليف أنبوبي في حد ذاته. لوحظ أيضًا أن فئران CBDL مصابة بالتهاب الكلية الخلالي ، ولكن هذا التشخيص لم يكن على أساس الملاحظة الفعلية للخلايا الالتهابية الحادة ، بل على أساس اكتشاف زيادة VCAM المحلي -1 وتعبير علامة البلاعم F4 / 80 في كليهما الخلالي والكبيبات (18) إلى الحد الذي يلعب فيه فرط بيليروبين الدم دورًا في الخلل الوظيفي الكلوي ، فمن الممكن أن يكون هذا ليس بسبب أي سمية أنبوبية مباشرة ، ولكن بدلاً من ذلك عن طريق اضطرابات في ديناميكا الدم الكلوية والجهازية. لقد ثبت أن ارتفاع البيليروبين يؤدي إلى تأثيرات سلبية مؤثرة في التقلص العضلي وتأثيرات القلب المزمن ، والتي يشار إليها أحيانًا باسم "القلب اليرقان". تساهم تركيزات حمض الصفراء المعوية المنخفضة في زيادة الانتقال البكتيري والتسمم الداخلي الجهازي ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الحشوية والجهازية ، وتقليل حجم الدوران الفعال ، ونقص تدفق الدم الكلوي (19). قد تساهم كلتا الآليتين في تطوير آزوت الدم السابق الكلوي والنخر الأنبوبي الحاد الإقفاري (ATN) ، مما يؤدي إلى عدم وجود أي دور ممرض أنبوبي مباشر للبيليروبين أو الأملاح الصفراوية أو القوالب.

ومع ذلك ، إذا لم يتم التورط في قوالب البيليروبين على أنها سببية في القصور الكلوي الحاد ، فكيف يمكن إذن تفسير وجود مثل هذه القوالب في سلسلة تشريح الجثة ، وبشكل أكثر شيوعًا ، في التقييم المجهري للبول من المرضى الذين يعانون من فرط بيليروبين الدم و AKI؟ غالبًا ما تكون الحالات السريرية المرتبطة بالارتفاعات الكبيرة في مستويات البيليروبين في الدم معقدة أيضًا بسبب التهاب المفاصل الروماتويدي في شكل ATN. في حالة فرط بيليروبين الدم ، تزيد الكلى بشكل كبير من تصفية البيليروبين عن طريق زيادة الإفراز من خلال ناقل عضوي للمذاب. عندما تكون القوالب الحبيبية هي السمة المميزة لممر ATN عبر الأنابيب في وجود البيليروبين ، فإنها تصبح ملطخة. ليس من المستغرب إذن أن يؤدي استخدام بقعة هول أو فوشيه إلى تحديد "قوالب البيليروبين" في مثل هؤلاء المرضى الذين يعانون من ATN. في الواقع ، كلما زادت درجة ATN غير المرتبطة ، زادت احتمالية وجود قوالب ملطخة بالبيليروبين ، سواء عند فحص البول المجهري أو عن طريق الخزعة أو تشريح الجثة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن انخفاض نسبة الترشيح في حالة نقص انسياب الدم و AKI سيؤدي إلى زيادة تكوين الزهر وإطالة وقت عبورهم الأنبوبي ، مما يزيد من احتمالية رؤيتهم في الخزعة أو تشريح الجثة (21). ومع ذلك ، ما إذا كان ATN في هؤلاء المرضى ناتجًا عن السمية الأنبوبية للبيليروبين والأملاح الصفراوية أو إلى قوالب البيليروبين الممرضة بشكل فريد ، أو ما إذا كان تلطيخ القوالب الحبيبية مجرد إعادة تزيين بعد حدوث الضرر ، فهذا بعيد كل البعد عن الوضوح ، ووجودها من هذه القوالب ليست بأي حال من الأحوال التصرف في الذنب المرضي. يوجد نفس الارتباك الذي لا مفر منه حول الدجاجة والبيضة عند تقييم أهمية الارتباط المعترف به على نطاق واسع بين مستويات الأحماض الصفراوية البولية المرتفعة و AKI. بمجرد التصفية ، عادة ما يتم امتصاص الأحماض الصفراوية في النبيب الملتف القريب عن طريق ناقل نشط نشط لحمض الصفراوي Na زائد حمض الصفراوي ، وهو ناقل حمض الصفراء القمي المعتمد على الصوديوم ، مما ينتج عنه إفراز جزئي بنسبة 1 بالمائة فقط -2 بالمائة (22). ومع ذلك ، في حالة الركود الصفراوي ، يتم تنظيم هذا الأمر ، مما يؤدي إلى زيادة إزالة حمض الصفراء (23). بشكل حاسم ، في حالة وجود إصابة الأنابيب القريبة ، فإن نشاط جميع شركات النقل المحلية تقريبًا معرض للخطر ، وفي حالة الإصابة الشديدة المرتبطة بتقشير حدود الفرشاة ، تصبح غير وظيفية تقريبًا. وبالتالي ، فإن إصابة النبيبات القريبة ، كما يتضح من ATN ثانوية لعدد لا يحصى من الأسباب الشائعة في أمراض الكبد ، ستزيد من مستويات حمض الصفراء في البول ، مما يحبط محاولات وصف الإصابة بأنها ثانوية بالنسبة للارتفاعات المذكورة. يلخص الجدول 1 الحجج ضد الأحماض الصفراوية كمساهمين مهمين في القصور الكلوي الحاد المرتبط بأمراض الكبد.

من المهم أن نتذكر أن المحاولات السريرية للتشخيص يجب أن تكون في خدمة تحسين علاج المريض. المرضى الذين يعانون من تليف الكبد و AKI معقدون طبيًا ، وبحكم التعريف ، يعانون من فشل في الجهاز متعدد الأجهزة. في كثير من الأحيان ، توجد أكثر من إهانة كلوية واحدة ، ونادرًا ما يتناسب المرضى بدقة مع فئات التشخيص المحددة. لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن تأثير البيليروبين والأحماض الصفراوية على الوظيفة الكلية للأعضاء وديناميكا الدم ، ومن المحتمل جدًا أنه في بعض المرضى ، قد يساهم اعتلال الكلية الصفراوية المصبوب بشكل مباشر في الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي متعدد العوامل ، خاصةً في المرضى الذين يعانون من إصابات ركود صفراوي شديدة وعلامات ارتفاع في البيليروبين (24،25). ومع ذلك ، فإن وجود القوالب في الفحص المجهري للبول في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد و AKI ، سواء كانت ملطخة بالصفراء أم لا ، ليس دليلًا بأثر رجعي على أن ارتفاع الكرياتينين يرجع أساسًا إلى إصابة هيكلية ، ولا يتحدث عن وجوده أو غيابه. من الحفاظ على سلامة الأنبوب. يجب أن يركز علاج المرضى الذين يعانون من وظيفة أنبوبية كلوية متبقية والذين يعانون من نقص تدفق الدم وإصابة الدورة الدموية (مثل التهاب القصور الكلوي الحاد السابق للكلية والمتلازمة الكبدية الكلوية) على استعادة هذا التروية عن طريق توسيع الحجم وتدابير الرعاية الداعمة و (حسب الاقتضاء) مضيق الأوعية الحشوية. على الرغم من أن الإهمال التاريخي لفرط بيليروبين الدم كعامل مساهم في AKT أمر مؤسف ، إلا أنه يجب توخي الحذر لعدم توسيع احتمالية سوء الإدارة من خلال الربط التشخيصي لمجرم واحد وتجاهل الآليات الأخرى التي يمكن علاجها بسهولة.إصابة في الكلى.