جزء: المؤشرات الحيوية لأمراض الكلى الحادة والمزمنة

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

وليام ر. تشانغ¹، شيراج ر. باريك

الملخص:النموذج الحالي أحادي البعد لـالكلىمرضالكشف غير متوافق مع تعقيد وعدم تجانس أمراض الكلى. ركز تشخيص أمراض الكلى إلى حد كبير على الترشيح الكبيبي ، بينما كان تقييم صحة الكلى الأنبوبي غائبًا بشكل ملحوظ. بعد الإهانة ، تخضع الخلايا الأنبوبية للكلى لسلسلة من الاستجابات الخلوية التي تؤدي إلى إنتاج وتراكم البروتينات ذات الوزن الجزيئي المنخفض في البول والدورة الدموية. سمحت التطورات الحديثة في التحليل الجزيئي والبروتينات بتحديد وقياس هذه البروتينات كمؤشرات حيوية لتقييم وتوصيف أمراض الكلى. في هذه المراجعة ، نسلط الضوء على المؤشرات الحيوية الواعدة لصحة الكلى الأنبوبية التي لها أسس قوية في الفيزيولوجيا المرضية لأمراض الكلى. تم تطبيق هذه المؤشرات الحيوية على العديد من الإعدادات السريرية المحددة من طيف الحالات الحادة إلىمزمنالكلىالأمراضإظهار القدرة على تحسين رعاية المرضى.

الكلمات الدالة:المؤشرات الحيوية. بَصِيرالكلىإصابة؛ AKI. مزمنالكلىمرض؛ كد.الكلى

المقدمة

أمراض الكلىمعقدة وغير متجانسة. حتى الآن ، التقييم السريري لالكلىمرضيعتمد إلى حد كبير على الكبيبة ، وهي وحدة الترشيح المتخصصة في الكلى. يحد هذا النموذج أحادي البعد من تشخيص أمراض الكلى وعلاجها ، والتي تتضح عواقبها بسهولة:أمراض الكلى الحادة والمزمنةالاستمرار في التفوق على الإدارة السريرية ويتم الاعتراف بها بشكل متزايد على أنها مشاكل صحية عالمية كبيرة (1). ونظرًا لاكتشاف هذه الحالات في وقت متأخر جدًا من مسار المرض ، لم يتم تطوير علاجات فعالة لتقليلهاالكلىإصابةأو تغيير مسار المرض أو الحد من معدلات الاعتلال والوفيات المرتبطة به.

على وجه التحديد ، اعتمد تشخيص أمراض الكلى على الكرياتينين في الدم ، وهو أحد منتجات تحلل الكرياتين والفوسفوكرياتين ، والذي يتم ترشيحه بحرية إلى حد كبير بواسطة الكبيبات. ظل الكرياتينين المصل الذي يمكن الوصول إليه وبأسعار معقولة هو المعيار الذهبي لما يقرب من قرن من الزمان ، على الرغم من قيوده العديدة المعترف بها كعلامة غير مباشرة لتلف الكلى ، بما في ذلك تأخر الكشف عن الإصابة (الجدول 1) (2 ، 3). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يزيد الكرياتينين في الدم في غياب الإصابة الكبيبية أو الأنبوبية ويمكن أن يتغير في ظل ظروف الإصابة الأنبوبية الهامة ، خاصةً عندما يكون لدى المرضى وظيفة أساسية جيدة للكلى واحتياطي كلوي كبير (4-6).

لمعالجة هذه القيود ، ركزت الأبحاث التي تستخدم تقنيات جديدة على تحديد العلامات الهيكلية للإصابة الأنبوبية الكلوية في البول أو الدورة الدموية الجهازية التي تنتجها الكلى مباشرة أو تتراكم نتيجة لخلل في الخلايا الأنبوبية عقب تلف الكلى (7– 10). مرتبطة بالفيزيولوجيا المرضية لـالكلىإصابة، فإن هذه المؤشرات الحيوية للصحة الأنبوبية قد تمكن من الكشف المبكر ، وتحديد موقع الإصابة ، والتمييز المسبب للمرض ، والتنبؤ بالتنبؤ بالمرض.الكلىالأمراض. في الواقع ، توصيفالكلىالأنابيبقد تكون مهمة بشكل خاص. يتم تخصيص الغالبية العظمى من نفقات الطاقة في الكلى للحفاظ على توازن الوظائف غير الكبيبية في الكلى ، وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن تشخيصالكلىمرضحتى لو كانت الكبيبات في الأصل (11) تعتمد على مدى التليف النُبيبي الخلالي. في هذه المراجعة ، نسلط الضوء على المؤشرات الحيوية الكلوية الواعدة التي لها أسس قوية في الفيزيولوجيا المرضية لإصابة الكلى (12). تم فحص هذه المؤشرات الحيوية في مسببات مختلفة لإصابة الكلى الحادة (AKI) وامتدت مؤخرًا إلى عروض تقديمية مختلفة لأمراض الكلى المزمنة (CKD). نقدم نتائج تطبيقات هذه المؤشرات الحيوية في بيئات سريرية محددة مختلفة من طيف أمراض الكلى الحادة إلى المزمنة ، مما يدل على اتساع التطبيقات السريرية لهذه المؤشرات الحيوية.

تعتبر أمراض الكلى الحادة والمزمنة مشكلة صحية عالمية كبرى

العلامات الحيوية للصحة الأنبوبية في الكلى

بدأ الكثير من الأبحاث في مجال المؤشرات الحيوية للكلى بإجراء تحقيقات حول أمراض القصور الكلوي الحاد ، وهي حالة قد لا يكون فيها كرياتينين المصل في حالة مستقرة ؛ وبالتالي ، فإن المؤشرات الحيوية التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بإصابة أنسجة الكلى الحقيقية ، مثل التروبونين لأنسجة القلب ، ستكون مهمة بشكل خاص للكشف عن الإهانات الحادة للكلى. تم تحديد مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية لصحة الكلى الأنبوبية في النماذج الحيوانية والدراسات السريرية التي يمكن أن توضع في أجزاء معينة من النيفرون وتمثل استجابات آلية متميزة في عملية إصابة الكلى. كمؤشرات مباشرة لأمراض الكلى ، قد تعالج هذه المؤشرات الحيوية قيود الكرياتينين في الدم. يتم تقديم العديد من المؤشرات الحيوية للكلى المدروسة جيدًا مع نظرة عامة فسيولوجية واسعة ، مصنفة حسب التوطين وآلية الإصابة (الشكلان 1 و 2). توفر هذه المؤشرات الحيوية عدسة في مدى تعقيد التسبب في إصابة الكلى وعدم التجانس الذي لا يتم التقاطه بشكل كاف من خلال الأساليب الحالية لتوصيف وعلاج أمراض الكلى.

المؤشرات الحيوية للإصابة الأنبوبية

كاستجابة للإصابة الأولية ، تخضع الخلايا الظهارية الأنبوبية لتغييرات طفيفة وتطلق بروتينات معينة في البول والدورة الدموية الجهازية. الليبوكلين المرتبط بالجيلاتيناز (NGAL) ، المعروف أيضًا باسم ليبوكالين 2 (LCN2) ، هو بروتين سكري مرتبط بالبروتين المعدني المصفوف -9 في العدلات البشرية وهو أحد أكثر المؤشرات الحيوية للكلى التي تمت دراستها على نطاق واسع. وهو بروتين 25- كيلو دالتون ينتمي إلى عائلة ليبوكالين الفائقة ، والتي تشارك في نقل المواد المحبة للماء عبر الأغشية للحفاظ على التوازن الخلوي (13). من خلال حاملي الحديد الجرثومي الملزم وعزل الحديد ، يمنع NGAL نمو البكتيريا وهو مهم في دفاع المضيف ضد مسببات الأمراض التي تتطلب اكتساب الحديد للبقاء على قيد الحياة. يتم التعبير عن NGAL في أنسجة مختلفة في الجسم ، مثل الرئة والجهاز الهضمي والكبد والكلى (14) ، ويتم تحفيزها بشكل ملحوظ في الخلايا الظهارية المصابة استجابة للإصابة والالتهاب والتحول الورمي (14). وهكذا ، في حين تم التحقيق في كل من البلازما و NGAL البولي كمؤشرات حيوية واعدة لإصابة الكلى ، فإن NGAL البولي أكثر تحديدًا لتلك التي تنتجها الكلى بعد الإهانة. حددت دراسات التنميط النسبي في نماذج القوارض NGAL كواحد من أكثر الجينات انتظامًا في الكلى في وقت مبكر جدًا بعد الإصابة الأنبوبية ، خاصة في قطاعات النيفرون البعيدة ، وتشير الأدلة إلى أنه قد يكون أول علامة معروفة لإصابة الكلى (15 ، 16). تم رفع مستويات NGAL البولي بشكل ملحوظ خلال ساعتين من إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه في نماذج الفئران (17) ، وتم رفع مستويات كل من البول والمصل خلال ساعتين بعد جراحة القلب عند الأطفال الذين طوروا AKI بعد الجراحة (18). بالإضافة إلى ذلك ، في مرض الكلى المزمن ، ثبت أن مستويات NGAL البولية في البشر مرتبطة بشكل عكسي مع معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) وترتبط ارتباطًا مباشرًا بكل من التليف الخلالي والضمور الأنبوبي (19). بناءً على هذه النتائج الواعدة ، تمت الموافقة على اختبارات NGAL التجارية للاستخدام في الكشف عن AKI في أوروبا وآسيا مع موافقة معلقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

جزيء إصابة الكلى -1 (KIM -1) ، المعروف أيضًا باسم الغلوبولين المناعي للخلايا التائية والبروتين المحتوي على نطاق mucin -1 (TIM -1) والمستقبل الخلوي 1 لفيروس التهاب الكبد A ( HAVCR -1) ، هو 90- بروتين سكري عبر الغشاء من النوع 1 كيلو دالتون يتم التعبير عنه بشكل ملحوظ في الكلى ، وتحديداً في الخلايا الأنبوبية القريبة ، عقب الإصابة بنقص التروية ، بينما يكون غائبًا أو موجودًا عند مستويات منخفضة في الكلى السليمة (20 ، 21). لقد تطور KIM -1 كعلامة على الإصابة الأنبوبية القريبة ، وهي السمة المميزة لجميع أمراض الكلى البروتينية والسامة والإقفارية تقريبًا. لقد ثبت أن KIM -1 علامة حساسة للغاية وعلامة محددة لإصابة الكلى في العديد من النماذج الحيوانية لأمراض الكلى ، بما في ذلك نماذج الإصابة بسبب نقص التروية (20 ، 22) والسموم الكلوية المختلفة (23-28). بالإضافة إلى العمل كعلامة للإصابة الأنبوبية ، أظهرت البيانات قبل السريرية أيضًا أن KIM -1 يتم تنظيمه في المراحل اللاحقة من القصور الكلوي الحاد ويعتقد أنه يلعب دورًا مهمًا في الإصلاح الكلوي (29).

مثبطات أنسجة البروتينات المعدنية -2 (TIMP -2) والبروتين المرتبط بعامل النمو الشبيه بالأنسولين 7 (IGFBP -7) هي وسطاء لتوقف الدورة الخلوية ، وهي استجابة مستحثة بشكل شائع لإصابة الكلى . يعمل كل من IGFBP -7 (حتى p523 و p21) و TIMP -2 (حتى الصفحة 27) على منع تأثير معقدات بروتين كينيز المعتمدة على السيكلين ويسبب فترات قصيرة من توقف دورة الخلية G1 (30-32). تم اكتشاف هذه المؤشرات الحيوية في الأصل في الإعداد السريري للمرض الخطير وتمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء لاستخدامها جنبًا إلى جنب مع التقييم السريري لمرضى وحدة العناية المركزة الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية الحادة و / أو الجهاز التنفسي (33).

لا يوجد علاج فعال للتقليلإصابة في الكلى

المؤشرات الحيوية للوظيفة الأنبوبية

تتمثل الوظيفة السائدة للأنابيب القريبة الغنية بالأدينوسين 5'-ثلاثي الفوسفات (ATP) في إعادة امتصاص غالبية المرشح. وبالتالي ، فإن الجزيئات الصغيرة التي يتم ترشيحها بواسطة الكبيبة ومعالجتها أو إعادة امتصاصها بواسطة الأنابيب القريبة قد تعمل كمؤشرات حيوية فعالة للوظيفة الأنبوبية القريبة. قد تشير زيادة مستويات هذه البروتينات في البول إلى انخفاض امتصاص الميجالين ، وهو مستقبل متعدد الخلايا ، في الأنابيب القريبة قبل موت الخلايا بشكل لا رجعة فيه. على سبيل المثال ، cystatin C هو بروتين منخفض الوزن الجزيئي يبلغ 13 كيلو دالتون ينتج بمعدل ثابت بواسطة جميع الخلايا المنواة ويتم التخلص منه حصريًا عن طريق الترشيح الكبيبي. على الرغم من أنه لا يتم إفرازه أو إعادة امتصاصه بواسطة الأنابيب الكلوية ، إلا أنه يخضع لتقويض كامل تقريبًا بواسطة الخلايا الأنبوبية القريبة ، وبالتالي ، يظهر القليل في البول في ظل الظروف العادية ، إن وجد. يمكن أن يؤدي ضعف إعادة الامتصاص في الأنابيب القريبة إلى زيادات ملحوظة في مستويات البول من السيستاتين C في الحيوانات والبشر (34 ، 35).

1- Microglobulin (1M) هو مثال آخر نموذجي لعلامة الدالة الأنبوبية القريبة. 1M هو بروتين سكري منخفض الوزن الجزيئي يبلغ حوالي 27 إلى 30 كيلو دالتون وعضو آخر من عائلة ليبوكالين الفائقة. يتم تصنيع 1M في المقام الأول عن طريق الكبد وهو متاح في شكل حر وكمركب مع الغلوبولين المناعي A (IgA) (36). يتم ترشيح 1M بحرية في الكبيبة ويتم امتصاصه بالكامل عبر وساطة ميغالين وتقويضه بواسطة النبيبات القريبة العادية. لذلك ، تشير الزيادة في تركيز البول بمقدار 1M إلى إصابة أو خلل في الأنبوب القريب ، وقد وجد أن المرضى الذين يعانون من أمراض أنبوبية كلوية لديهم مستويات بولية مرتفعة تبلغ 1 مليون. على عكس 2- ميكروغلوبولين وبروتين رابط للريتينول ، اللذان يتبعان آلية مماثلة ، فإن 1M أكثر استقرارًا على نطاق من مستويات الأس الهيدروجيني في البول (37) ، مما جعله حاليًا علامة بيولوجية بولية فائقة للخلل الأنبوبي.

بروتين ربط الأحماض الدهنية من النوع L أو الرافعة (L-FABP) هو بروتين 15- كيلو دالتون يرتبط بشكل انتقائي بتحرير الأحماض الدهنية وينقلها إلى الميتوكوندريا أو البيروكسيسومات ، حيث تتأكسد الأحماض الدهنية الحرة وتشارك فيها في توازن الأحماض الدهنية داخل الخلايا. تم عزله أولاً في الكبد كبروتين ملزم لحمض الأوليك والبيليروبين ، ومن المعروف الآن أن هناك عدة أنواع مختلفة من FABPs ، والتي يتم التعبير عنها في مجموعة متنوعة من الأنسجة. يُعتقد أن L-FABP المتداول يتم ترشيحه في الكبيبات وإعادة امتصاصه بواسطة الخلايا الأنبوبية القريبة. على الرغم من عدم تصنيعه في نماذج الفئران ، يتم التعبير عن L-FABP في الأنابيب القريبة من البشر بعد الإصابة الدماغية الحادة (38). وفقًا لذلك ، تبين أن المستويات المرتفعة من L-FABP هي علامة حساسة ومحددة لـ AKI في كل من البالغين والأطفال (39 ، 40). نظرًا لأن الكبد يعبر أيضًا عن L-FABP ، يمكن أن تكون إصابة الكبد مساهماً محتملاً في زيادة المستويات البولية لهذا المرقم الحيوي أثناء AKI. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات السريرية السابقة أن مستويات L-FABP في الدم ليس لها تأثير كبير على المستويات البولية وأن مستويات L-FABP البولي ليست أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد مقارنة بالأشخاص الأصحاء (39-42).

Uromodulin (UMOD) ، المعروف أيضًا باسم بروتين Tamm-Horsfall ، هو بروتين سكري {{1} كيلو دالتون ينتج حصريًا عن طريق خلايا الطرف الصاعد السميك لهينلي. إنه البروتين الأكثر وفرة في البول الفسيولوجي ، ومع وجود عدد كبير من بقايا السيستين ، يميل إلى التجمع وهو المكون الرئيسي لقوالب الهيالين (43). في حين أن الوظيفة الفسيولوجية لـ UMOD لم يتم توضيحها بعد ، فقد تورطت في تنظيم توازن الملح ومنح الحماية الكلوية المناعية ، بما في ذلك منع العدوى وتثبيط الكلى. أظهرت الدراسات في النماذج الحيوانية والإعدادات السريرية قدرتها على العمل كمؤشر حيوي للكتلة والوظيفة الأنبوبية ، وبناءً عليه ، فقد ثبت أن UMOD مرتبط بشكل عكسي بالعديد من حالات أمراض الكلى. تُظهر الأدلة أيضًا أن UMOD هو علامة مباشرة على كمية الخلايا الأنبوبية السليمة للطرف الصاعد لحلقة Henle وبالتالي قد تمثل علامة لعدد الأنابيب الوظيفية المتبقية (44).

المؤشرات الحيوية في الكلى مهمة للكشفإصابة في الكلى

المؤشرات الحيوية لالتهاب الكلى

إن تنشيط المسالك الالتهابية داخل الكلى وتجنيد الخلايا الالتهابية في موقع الإصابة هو استجابة مبكرة لإصابة الكلى ؛ تتضمن هذه الوسائط الالتهابية إنترلوكين -18 (IL -18) ، وسيتوكين 18- kDa proinflammatory ، وعضو من عائلة IL -1 الفائقة. كاستجابة مبكرة للإصابة ، فإن مقدمة هذا السيتوكين الالتهابي ، pro-IL -18 ، يتم شقها بواسطة caspase 1 داخل خلايا الأنابيب الكلوية والضامة ، ويتم إطلاق IL -18 في التجويف الأنبوبي والجهازي الدوران. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن IL -18 هو وسيط لإصابة أنبوبية حادة ، مما يؤدي إلى ارتشاح كل من العدلات والوحيدات في الحمة الكلوية (45 ، 46). بالإضافة إلى ذلك ، تم إثبات أن IL -18 يلعب دورًا رئيسيًا في تنشيط البلاعم ، حيث تعاني الفئران المزروعة بـ IL -18- نخاع العظم الناقص من IL -18- أقل من القصور الكلوي الحاد من النخاع المملوء بـ IL -18 (47 ). وبالمثل ، في IL -18 الفئران المصابة بـ AKI ، عامل نخر الورم- (TNF-) ، سينثيز أكسيد النيتريك المحرض ، البروتين الالتهابي الضامة -2 ، وبروتين الجذب الكيميائي أحادي الخلية -1 (MCP {{ 20}}) تم تقليل جميع تعبيرات الحمض النووي الريبي (messenger RNA) ، مما يدل على التأثيرات الوسيطة الالتهابية الرئيسية لـ IL -18 على AKI. تتضمن الاستجابة المناعية مجموعة متنوعة من الوسطاء الإضافيين ، بما في ذلك IL -6 و IL -10. IL -6 هو وسيط رئيسي مؤيد للالتهابات يتميز جيدًا في تنسيق الاستجابة الالتهابية بعد الإصابة الكلوية الحادة ، وقد ثبت أنه علامة أعلى في مرضى الكلى مقارنةً بالعوامل المرشحة الأخرى المسببة للالتهابات ، مثل الجهاز الجهازي بروتين سي التفاعلي. من ناحية أخرى ، IL -10 هو نموذج أولي للسيتوكين المضاد للالتهابات يقوم بالوظيفة الحاسمة لتعديل وقمع الالتهاب ، وهو مضاد لتأثيرات IL -6.

بالإضافة إلى ذلك ، تنتج الخلايا الأنبوبية الكلوية أيضًا MCP -1 استجابةً للسيتوكينات المنشطة للالتهابات ، بما في ذلك TNF- و IL -1 (48). MCP -1 هو بروتين كيميائي يجذب الخلايا الوحيدة في الدم والضامة النسيجية من خلال التفاعل مع المستقبل الكيميائي 2 لمستقبل سطح الخلية عزر CC (CCR2) (49 ، 50). استجابة للمحفزات الالتهابية ، يتم التعبير عن MCP -1 في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا البشرية ، بما في ذلك الخلايا الليفية ، والخلايا البطانية ، وخلايا الدم المحيطية وحيدة النواة ، والخلايا الظهارية (50-54). يشير عدم وجود ارتباط بين مستويات MCP في المصل والبول -1 إلى أن MCP البولي -1 ينتج محليًا عن طريق الكلى وليس نتيجة لترشيح MCP المصل -1 (55-57) .

تم مؤخرًا إثبات مستقبلات TNF القابلة للذوبان (TNFR1 و TNFR2) ، وهي علامات منتشرة للالتهاب منخفض الدرجة ، كواسمات حيوية لأمراض الكلى. هذه البروتينات القابلة للذوبان هي الأشكال المتداولة للمستقبلات المنبعثة من نظيراتها المرتبطة بالغشاء ، والتي تعد جزءًا لا يتجزأ من مسارات إشارات عامل نخر الورم ، وقد ثبت أنها تلعب أدوارًا مهمة في تطور مرض تصلب الشرايين وأمراض الكلى (58-60). على وجه التحديد ، شارك مسار TNF في تطوير وتطور اعتلال الكلية السكري في النماذج الحيوانية (61) ، وقد أدى تثبيط TNF مع بروتين الانصهار TNFR2 القابل للذوبان ، etanercept ، إلى تحسين بيلة الألبومين وإصابة الأنسجة (62). تنتمي مستقبلات TNF إلى عائلة مستقبلات TNF الفائقة ، وهي مجموعة من البروتينات السكرية عبر الغشاء الفردي من النوع الأول. ينظم ارتباط TNF- بـ TNFR الاستجابات الالتهابية والاستماتة عن طريق تنشيط العامل النووي kappa B (NF-κB) أو البروتين المنشط 1 (AP -1). في البشر ، أظهرت الدراسات المبكرة أن زيادة مستويات TNFR المنتشرة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور اعتلال الكلية السكري إلى المرحلة الثالثة من مرض الكلى المزمن ومرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) ، ومع جميع أسباب الوفيات (59 ، 60 ، 63). على الرغم من أن الأدبيات دعمت في الغالب استخدامها في اعتلال الكلية السكري ، فقد أكدت التحليلات الفرعية للمرضى غير المصابين بمرض السكر في هذه الدراسات أيضًا فائدتها في مسببات أخرى لأمراض الكلى (64).

يمكن أن يزيد الفحص والعلاج المبكر من فرصة عكس إصابة الكلى

المؤشرات الحيوية للإصلاح التكيفي والتليف

بعد الالتهاب ، قد تتبع الإصابة عمليات تعويضية أو تطور مستمر للالتهاب يؤدي في النهاية إلى التليف. قد يتم التقاط هذه المسارات المنظمة بإحكام للإصلاح التكيفي والتليف بواسطة المؤشرات الحيوية البولية المشاركة في هذه المسارات. YKL -40 ، المعروف أيضًا باسم chitinase 3- يكره البروتين 1 و BRP -39 في الفئران ، هو 40- kDa بروتين سكري التهابي ينتج في نطاق واسع من أنواع الخلايا الالتهابية المشاركة في تعديل الاستجابات المواتية للضرر الخلوي (65). تم افتراض أن هذا البروتين قد يشير إلى استجابة الإصلاح التكيفي بعد الالتهاب. على سبيل المثال ، في إصابة الرئة بنقص التأكسج ، ثبت أن BRP -39 / YKL -40 يحد من إصابة الرئة والالتهاب وموت الخلايا المبرمج الظهاري (66). كشفت الدراسات التي أجريت على الفئران المفلترة من Brp39 أن BRP المشتق من البلاعم -39 كان حاسمًا في الحد من موت الخلايا المبرمج الأنبوبي الكلوي عن طريق تنشيط Akt (المعروف أيضًا باسم PKB ، بروتين كيناز B) ، وبالتالي تحسين البقاء على قيد الحياة بعد الإصابة بنقص التروية الكلوية. 67).

في المقابل ، تعكس المؤشرات الحيوية الأخرى ترسب المصفوفة خارج الخلية التي هي السمة المميزة للتليف. في ظل الظروف الفسيولوجية ، تحتوي الكلى على كميات صغيرة من الكولاجين الموجود في النسيج الخلالي ، في حين أن الكلى التي تعرضت لإصابة تقدمية ومستمرة تظهر زيادة في إنتاج الكولاجين. بروببتيد البروكولاجين من النوع الثالث N- طرفي (PIIINP) هو 42- kDa amino acid terminal peptide من النوع III procollagen ، والذي يتم إطلاقه أثناء تخليق وترسيب النوع الثالث من الكولاجين. وفقًا لذلك ، يُعتقد أن مستويات PIIINP البولية هي مؤشرات حيوية للمراحل المبكرة من تليف الكلى. لقد وجدت الدراسات أن مستويات PIIINP البولية لا ترتبط بالبروتينية وبالتالي من المحتمل أن تمثل تخليقًا داخل الكلى لهذا الببتيد (68). ركز العمل الجاري على الفهم المتطور للفيزيولوجيا المرضية لإصابة الكلى في تعديل الإصلاح الكلوي. على عكس القلب والدماغ ، تمتلك الكلية قدرات تجديد ذاتية متأصلة في أعقاب الإهانات الإقفارية والسامة. سواء بدأ الإصلاح على الفور أو تأخر قد يلعب دورًا مهمًا في النتائج التالية لإصابة الكلى. وبالتالي ، فإن عملية الإصلاح التكيفي وسوء التكيف والتوازن بينهما قد تكون مفترق طرق مهم للتدخل العلاجي وكانت محور جهود البحث النشطة. خزعات الكلى هي إجراءات غازية وصعبة نسبيًا ، وبالتالي ، قد يصبح قياس التليف المبكر في CKD ممكنًا باستخدام هذه المؤشرات الحيوية غير الغازية.

على سبيل المثال ، تم تحديد عامل نمو البشرة (EGF) ، الذي شارك في تعديل الاستجابة الأنبوبية للإصابة (69 ، 70) ، كعلامة بيولوجية لمرض الكلى المزمن من خلال نهج اكتشاف الخزعة الكلوية المدفوع بالنسخة في دراسة شملت أربعة أفواج متنوعة (71). من خلال تحليل وظيفي غير متحيز لبيانات التعبير الجيني ، تم تحديد EGF بشكل فريد للمشاركة في تدهور وظائف الكلى. إلى جانب EGF mRNA داخل الكلى ، وجد أن EGF البولي مرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ eGFR في وقت الخزعة وبالتغيرات الطولية في eGFR ، بغض النظر عن عوامل الخطر التقليدية. علاوة على ذلك ، أضافت EGF القدرة التنبؤية إلى علامات النذير السريرية التقليدية لنقاط نهاية تقدم CKD عبر المجموعات الأربعة المتنوعة. كمؤشر حيوي واعد بشكل خاص ، فقد ثبت أن عامل EGF البولي خاص جدًا بالكلى وعادة ما يكون موجودًا بشكل ضئيل في البلازما (72). وبالتالي ، فقد تم افتراض أن EGF قد يكون علامة بيولوجية للاحتياطي الوظيفي المتجدد وتعكس القدرة على الاستجابة للإهانات. تمشيا مع هذا الفهم ، عززت إدارة EGF الخارجية الإصلاح الأنبوبي وتجديد وظائف الكلى في النماذج الحيوانية من AKI ؛ ومن المثير للاهتمام ، مع ذلك ، في ظل وجود محفزات مؤيدة للالتهابات ، أن عامل النمو العشوائي (EGF) زاد من تفاقم الإصابة (73). بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن عامل EGF البولي يرتبط ارتباطًا عكسيًا بالتليف الخلالي (74) ، واعتلال الكلية السكري (75) ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (69 ، 76) ، ومرض الكلى المتعدد الكيسات عند البالغين (77) ، ومرض الكلى المزمن عند الأطفال (78).

قد تسبب إصابة الكلى تليف الكلى

التطبيقات السريرية

بغض النظر عن المسببات أو الوضع السريري ، يتم الكشف عن فقدان معين لـ GFR بسبب أمراض الكلى من خلال الزيادات المماثلة في مستويات الكرياتينين في الدم. ومع ذلك ، فإن معنى هذه الارتفاعات في كرياتينين المصل فيما يتعلق بالآليات الأساسية للإصابة والنتائج قد يختلف بشكل كبير بناءً على السياق الفسيولوجي والبيئة التي تحدث فيها الارتفاعات. تتمتع المؤشرات الحيوية للصحة الأنبوبية بالقدرة على توفير دقة أكبر في الفروق الدقيقة والتعقيدات لهذه الحالات ، والتي أثبتت قدرتها على تحسين الاكتشاف ، وتحديد قابلية الإصابة بالأمراض ، وتشخيص مرض الكلى تحت الإكلينيكي ، والتنبؤ بالأحداث الضائرة في مجموعة متنوعة من السريرية. الإعدادات. لقد أصبح من المفهوم بشكل متزايد أن أي واصم حيوي واحد قد لا يكون كافياً لوصف حالة المرض. بدلاً من ذلك ، تعتمد هذه المؤشرات الحيوية على السياق. وفقًا لذلك ، أظهرت المؤشرات الحيوية المختلفة فائدة في إعدادات مختلفة ، مما يعكس الجوانب الفريدة للآليات الأساسية للإصابة (الشكل 3). قد يؤدي فهم العلاقات بين فئات العلامات الحيوية المختلفة هذه إلى تحسين الفهم والقدرة على النمط الظاهري لعمليات المرض هذه ، وبالتالي توفير المعلومات لتطوير مركبات علاجية جديدة. نحن نسلط الضوء على بيانات المراقبة من العديد من السياقات السريرية المتنوعة التي أظهرت فيها هذه المؤشرات الحيوية واعدة في النهوض بالرعاية السريرية.

تظهر هذه المؤشرات الحيوية واعدة في النهوض بالرعاية السريرية لأمراض الكلى المزمنة

الرجاء النقر هنا للجزء Ⅱ