نظام الدماغ الرينين والأنجيوتنسين كهدف علاجي جديد ومحتمل لمرض الزهايمر

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

راؤول لويرا - فالنسيا 1 ، * ، فرانشيسكا إيرولي 1 ، سارة غارسيا بتاتشك 2،3 وسيلفيا مايولي 1 ، *

1 مركز أبحاث الزهايمر ، قسم علوم ومجتمع علم الأحياء العصبية ، قسم طب الأمراض العصبية ، Karolinska Institutet ، 171 64 ستوكهولم ، السويد ؛

2 مركز أبحاث مرض الزهايمر ، قسم علوم الرعاية الحيوية العصبية والمجتمع ، قسم طب الشيخوخة السريري ، معهد كارولينسكا ، 171 64 ستوكهولم ، السويد ؛

3 موضوع الشيخوخة والالتهاب ، موضوع شيخوخة الدماغ ، مستشفى جامعة كارولينسكا ، 141 57 ستوكهولم ، السويد

الملخص

يلعب تنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS) دورًا محوريًا في الفيزيولوجيا المرضية للإدراك. بينما تمت دراسة RAS في الدماغ من قبل في سياق ارتفاع ضغط الدم ، لا يُعرف الكثير عن دوره وتنظيمه فيما يتعلق بوظيفة الخلايا العصبية وتعديلها. يصبح تدفق الدم الكافي إلى الدماغ وكذلك التنظيف المناسب للمنتجات الثانوية الأيضية أمرًا بالغ الأهمية في وجود اضطرابات التنكس العصبي مثل مرض الزهايمر (AD). أسفرت عقاقير تثبيط RAS (RASi) التي يمكن أن تعبر إلى الجهاز العصبي المركزي عن نتائج غير واضحة في تحسين الإدراك لدى مرضى الزهايمر. وبالتالي ، هناك علاج راسي واحد فقط قيد الدراسة في التجارب السريرية لتعديل مرض الزهايمر. علاوة على ذلك ، فإن دور العوامل غير الوراثية مثل فرط كوليسترول الدم في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر لا يزال غير معهود إلى حد كبير ، حتى عندما يوجد دليل على أنه يمكن أن يؤدي إلى تغيير RAS والإدراك في النماذج الحيوانية. نراجع هنا الدليل على وظيفة RAS في الدماغ في الإدراك والتسبب في مرض الزهايمر ونلخص الأدلة التي تربطه بفرط كوليسترول الدم وعوامل الخطر الأخرى. نراجع الأدوية الموجودة لعلاج راسي ونعرض بحثًا عن أدوية جديدة ، بما في ذلك الجزيئات الصغيرة واستراتيجيات توصيل النانو التي يمكن أن تستهدف الدماغ RAS بخصوصية عالية محتملة. نأمل أن يؤدي المزيد من البحث في وظيفة RAS في الدماغ والتعديل إلى علاجات مبتكرة يمكنها أخيرًا تحسين التنكس العصبي AD.

الكلمات المفتاحية: مرض الزهايمر. نظام رينين أنجيوتنسين نماذج الفأر معرفة؛ ارتفاع ضغط الدم

آثار استخراج cistanche deserticola

1 نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) في الدماغ

منذ أن تم وصفه لأول مرة منذ 120 عامًا ، يتم باستمرار اكتشاف مكونات جديدة لنظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS) في أنسجة وحالات فسيولوجية متنوعة ، مما يعلمنا تعقيده المتأصل [1] ، والذي يزداد في الدماغ ، حيث أدى التوزيع بين الشبكة العصبية والأوعية الدموية ، واستتباب السوائل ، والتحكم الأيضي في الساعة البيولوجية إلى صعوبة العزل والدراسة. في حين أن هناك جدلًا ساخنًا حول أهمية RAS في الدماغ فيما يتعلق بالتحكم في وظائف القلب والأوعية الدموية وتنظيم ضغط الدم (BP) [2،3] ، يتم التغاضي عن أهم ميزة لنظام RAS في الدماغ ، وهذا هو دوره في الإدراك والتنكس العصبي. لتطوير هذا الدور المهم لنظام RAS في الدماغ ، سنراجع بعض الأدلة التي تدعم وجود نظام RAS في الدماغ ثم نناقش أهميته في الإدراك والأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD). بالإضافة إلى ذلك ، في العام الماضي ، وجد أن RAS المحيطي متورط في التسبب في مرض COVID -19 ، حيث يستخدم SARS-CoV2 ويعدل التعبير عن إنزيم الأنجيوتنسين 2 (ACE2) للتوسط في دخوله إلى الغشاء المخاطي [4]. كانت هناك تقارير عن أعراض عصبية ، وأظهرت دراسة تصويرية حديثة من البنك الحيوي بالمملكة المتحدة (تمت مراجعتها مسبقًا) فقدان الحجم في المناطق المجاورة للحصين والأمام الأمامي والجزئي الأيسر ، حتى بعد عدوى COVID الخفيفة -19 ، مما يدل على أن المنطقة المركزية يتأثر الجهاز العصبي أيضًا بـ COVID -19. قد تشمل هذه التأثيرات العصبية RAS [5] ، خاصة وأن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 يتم التعبير عنه في الخلايا العصبية والدبقية الدبقية (الشكلان 1 و 2).

الشكل 1. جينات نظام RAS في خلايا دماغ الفأر. يوضح الشكل الجينات المعبر عنها في أنواع الخلايا الرئيسية لدماغ الفأر ، والتي تم الحصول عليها عن طريق تسلسل الخلية الواحدة. تُظهر الجينات باللون الأسود تعبيرًا متزايدًا (كل من عدد النسخ وعدد التعبير عن الخلايا المفردة) في نوع الخلية هذا. Agt-Angiotensinogen. الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. الإنزيم المحول للأنجيوتنسين Ace2 2. مستقبل 2- النوع -2 الأنجيوتنسين II. Agtr1a-Type -1 مستقبل أنجيوتنسين 2. Agtr1b-Type -1 مستقبل أنجيوتنسين 2. Agtrap-Type -1 بروتين مرتبط بمستقبلات الأنجيوتنسين 2. Atp6ap 2- مستقبل الرينين. رن 1- رينين -1. مستقبلات البروتين G المرتبطة بـ MasR-Mas. AP-A-Aminopeptidase A (المعروف أيضًا باسم Enpep). AP-N-Aminopeptidase N (المعروف أيضًا باسم Anpep). Rnpep هو جين aminopeptidase B (المعروف أيضًا باسم AP-B). Lnpep هو الترميز الجيني لمستقبل الأنجيوتنسين IV. لاحظ أنه تم الحصول على بيانات التعبير من حيوان WT وأن الافتقار إلى التعبير عن الجينات في أنواع معينة من الخلايا قد يعني أن هذه الجينات يتم التعبير عنها في حالة معينة ، مثل الالتهاب أو مرض الزهايمر.

الشكل 2. مكونات الدماغ RAS. من أنواع الخلايا في الدماغ ، الخلايا العصبية هي تلك التي تعبر عن الجينات التي تشكل مسار الأنجيوتنسين الكلاسيكي ، من توليد مولد الأنجيوتنسين (AGT) ، والذي يتم تحويله بواسطة الرينين إلى أنجيوتنسين 1 (Angi) ، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى أنجيوتنسين. II (AngII) بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). يمكن أن يشير الرينين إلى مستقبلات الرينين (RENR) ، والتي تتمتع العصبونات بمستوى عالٍ من التعبير عنها (مميزة باللون الأسود). يمكن أن تشير AngII إلى المستقبلات AT1R و AT2R الموجودة في الخلايا العصبية. عادةً ما يُعتبر ارتباط AngII بـ AT1R ضارًا (الأسهم الحمراء) ، في حين أن الارتباط بـ AT2R له تأثيرات اعصاب (الأسهم الزرقاء). يمكن تحويل AngII إلى Ang 1-7 بواسطة الإنزيم 2 المحول للأنجيوتنسين (ACE2) ، وغالبًا ما يرتبط ارتباطه بمستقبل ماس (MASR) بتوسع الأوعية والتأثيرات المضادة للالتهابات وتقليل الأكسدة (أيضًا اللون الأزرق السهام). بالنسبة للرواية ، يمكن لمسارات RAS ، aminopeptidases A و B (AP-A / AP-B) تحويل Angi إلى أنجيوتنسين III (AngIII) ، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى أنجيوتنسين IV (AngIV) بواسطة aminopeptidase B. ومن الجدير بالذكر أن التالي aminopeptidase في المسار ، يتم التعبير عن aminopeptidase-N (AP-N) فقط في مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا قليلة التغصن ، مما يخلق مسألة ما إذا كان AngIII يمكنه الوصول إلى الخلايا قليلة التغصن للتحويل إلى AngIV ، والذي من شأنه بعد ذلك ربط AT4Rs الموجودة في جميع أنواع الخلايا. بالطريقة نفسها ، تعبر الخلايا الدبقية قليلة التغصن والخلايا الدبقية الصغيرة عن ACE و ACE2 فقط ، على التوالي ، مما يثير مسألة أصل ركائزها الأساسية. بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع الخلايا النجمية بمستويات عالية من التعبير AGT ، مما يشير إلى أنها يمكن أن تنقلها إلى الخلايا العصبية من أجل التمثيل الغذائي. أخيرًا ، يمكن أن تأتي AngII أيضًا من المحيط لأن الخلايا البطانية تعبر عن ACE. من المحتمل أن يؤدي اضطراب BBB في AD (شكل نجمة) إلى تسهيل تسلل AngII إلى الدماغ وربطه بالخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة ، والتي لا تحتوي إلا على AT1Rs ويمكنها تنشيط الشلالات الالتهابية بينما تؤدي في نفس الوقت إلى تضيق الأوعية. يمكن أن يعزز AD الأسهم الحمراء مع تقليل الأسهم الزرقاء. يعتمد الشكل على بيانات تعبير الخلية المفردة الموضحة في الشكل 1. لا يتم قياس أنواع الخلايا ، ولا يُقصد توطين العضية في هذا الرسم التخطيطي.

2. جميع اللاعبين الرئيسيين في RAS موجودون في الدماغ

هناك أدلة على مدى عقود من وجود نشاط مشابه للرينين والرينين في الخلايا العصبية والدماغ بشكل عام. تم التعرف على الرينين في الخلايا العصبية والدبقية الأولية من الجرذان [7] وتوضح الطرق الكيميائية الهيستولوجية المناعية النشاط الشبيه بالرينين في أدمغة الجرذان والفئران [8]. يظهر ظهور الطرق الجزيئية أن المناطق المحفزة للعديد من جينات RAS نشطة في الدماغ [9] ، ولكن في الوقت الحاضر ، يمكن استشارة التعبير عن جينات RAS في مكتبات تسلسل الخلية الواحدة من الفئران والأدمغة البشرية ، حيث يكون ذلك واضحًا أن العديد من مكونات نظام RAS مثل الرينين ، ومولدات الأنجيوتنسين ، والأمينوبيبتيداز ، والرسل الثاني الخاص بـ RAS يتم التعبير عنها في نوع واحد أو عدة أنواع من خلايا الدماغ ، كما هو موضح في الشكلين 1 و 2 [6،10-12]. هذا يؤكد النتائج الأساسية حيث تم وصف تعبير الرنا المرسال لمولدات الأنجيوتنسين لأول مرة في الخلايا النجمية [13] وتم وصفه لاحقًا في الخلايا العصبية أيضًا [14]. أخيرًا ، هناك أدلة فسيولوجية واسعة النطاق على وظيفة نظام RAS في الدماغ وتأثيراته ، على سبيل المثال ، عندما يتم إعطاء الرينين أو أنجيوتنسين 2 (Angi) بشكل مركزي في دماغ الفئران ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم النظامي (BP) [15] ، أو باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا التي تعاني من نقص في مولد الأنجيوتنسين في الدماغ ، والتي تُصاب بمرض السكري الكاذب مع تقليل ضغط الدم [16].

الاستفادة من cistanche deserticola

3. نظرة عامة على إشارات RAS

يبدأ المسار الكلاسيكي لتعديل RAS لضغط الدم في الأطراف بإطلاق الرينين عن طريق الشرايين الكلوية في مجرى الدم. يقوم الرينين بعد ذلك بتحويل مولد الأنجيوتنسين (Agt) إلى أنجيوتنسين 1 (Ang I) ، والذي يتحول بعد ذلك إلى أنجيوتنسين 2 (Ang II) بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). يؤدي ارتباط Ang II بمستقبلات الأنجيوتنسين 1 (AT1Rs) إلى تضيق الأوعية ، بينما يؤدي الارتباط بمستقبلات الأنجيوتنسين 2 (AT2Rs) إلى توسع الأوعية [17]. في سياق الدماغ ، يتم إنتاج كل من الرينين ومولدات الأنجيوتنسين بواسطة الخلايا النجمية وخلايا أخرى في مناطق مثل اللوزة ، والتكوين الشبكي ، ومناطق CA1 و CA3 من الحصين [9]. بعد ذلك ، يعتمد نشاط تعديل BP على الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء التي تعبر عن ATRs ومستقبلات MAS المقترنة ببروتين G (MasR) ، والتي يمكن أن تحفز تضيق الأوعية أو توسع الأوعية. قمنا ببناء نظرة عامة على إشارات RAS للدماغ في أنواع مختلفة من الخلايا بناءً على بيانات تعبير خلية واحدة ، كما هو موضح في الشكل 2. في هذا الإطار ، يعتبر توليد Ang II و AngIII بشكل عام ضارًا لوظيفة الخلايا العصبية ، بالنظر إلى أن الارتباط بـ AT1Rs يؤدي إلى تضيق الأوعية ، والذي يمكن أن يؤدي إلى تراكم البروتين وتقليل توافر الجلوكوز للخلايا العصبية ، كما سيتم مناقشته لاحقًا في هذا العمل. في نفس الإطار ، غالبًا ما يؤدي ارتباط Ang 1-7 إلى MasRs في الخلايا الدبقية إلى توسع الأوعية وتأثيرات مضادة للالتهابات [18]. في الشكل 2 ، نفترض أن المسارات الضارة بوظيفة الخلايا العصبية (المميزة باللون الأحمر) سيتم تحسينها في AD ، بينما سيتم تقليل المسارات الوقائية العصبية (الأسهم باللون الأزرق). نريد التأكيد على أن إطار عملنا المقترح يعتمد على ملف تعريف التعبير عن الخلايا المفردة في الدماغ. وهكذا ، فإن تفاعلات الخلايا العصبية الدبقية ، وتعديلها ، ونشاط جينات RAS في الدماغ لا يزال يتعين توضيحها بالكامل. بالطريقة نفسها ، يمكن أن يشير غياب جينات معينة إلى أنه سيتم التعبير عنها في ظل ظروف فسيولوجية أو مرضية مختلفة ، مثل الالتهاب أو التنكس العصبي.

4. صلة الدماغ RAS في الإدراك ومرض الزهايمر

ارتفاع ضغط الدم هو عامل خطر معروف للإصابة بمرض الزهايمر [19 ، 20]. قد يساهم ارتفاع ضغط الدم في الإصابة بمرض الزهايمر وأنواع أخرى من الخرف من خلال التأثير سلبًا على نضح الدماغ ونفاذية الحاجز الدموي الدماغي وإزالة الأوعية الدموية أميلويد بيتا. لا يمكن التغاضي عن تأثيرات RAS في ديناميكيات تدفق الدم في الدماغ. تدعم النظريات الأيضية للتنكس العصبي التي تقلل من تدفق الدم إلى الدماغ مع انخفاض توصيل الجلوكوز إلى الخلايا العصبية ، وهي سبب لموت الخلايا ويمكن أن تؤدي إلى تفاقم الالتهاب العصبي [21-23]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يساهم عامل الخطر القلبي الوعائي (CVD) مثل فرط كوليسترول الدم في هذا التأثير من خلال تغيير aminopeptidases A و N (AP-A و AP-N) ، كما ورد سابقًا في نموذج الماوس المعدل وراثيًا (CYP27Tg) ، والإفراط في الإنتاج {{9) }} هيدروكسي كوليسترول (27- OH) ، وهو مستقلب للكوليسترول يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB). في هذا النموذج ، ينخفض ​​امتصاص الجلوكوز في جميع مناطق الدماغ الرئيسية بسبب زيادة مستويات 27- OH. جنبا إلى جنب مع التعديلات في AP-A و AP-N ، أظهرت هذه الحيوانات انخفاض الذاكرة المكانية في متاهة موريس المائية في عمر 9 أشهر [24]. الأهم من ذلك ، أن دراسات الارتباط الحديثة على مستوى الجينوم قد حددت الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على أنه جين مرتبط بقابلية الإصابة بمرض الزهايمر [25]. تم التحقيق مؤخرًا في أحد متغيرات ترميز ACE (ACE1 R1279Q) في نماذج الفئران الجديدة ووجد أنه يؤدي إلى تنكس عصبي والتهاب في الحصين. كان هذا التنكس العصبي أكثر وضوحًا في إناث الفئران ، مما يشير إلى آلية محتملة لزيادة القابلية للإصابة بمرض الزهايمر عند النساء [26].

ارتبط تعبير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في أنسجة المخ ميلادي بحمل أميلويد بيتا (A) وشدة مرض الزهايمر. ارتبطت مستويات السائل النخاعي (CSF) من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع مستويات A [27] وخطر الإصابة بمرض الزهايمر المتأخر [28]. تم رفع مستويات CSF ACE في حالات الضعف الإدراكي المعتدل (MCI) وحالات الزهايمر [29] وتم العثور على ارتباط إيجابي بين الكوليسترول و 27- OH مع الجهات الفاعلة في نظام RAS في مرضى الزهايمر ، مما يربط استقلاب الكوليسترول بتنظيم الدماغ RAS. في دراسة أخرى ، كان نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مرتفعاً في أدمغة الزهايمر ومرتبط بمراحل براك ، بينما وجد أن مستويات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تنخفض في السائل النخاعي لدى مرضى الزهايمر [30]. علاوة على ذلك ، كشفت التحليلات من تشريح الدماغ عن زيادة مستويات Agt و Angi / II في مرضى الزهايمر. تم العثور على زيادة Agt بشكل رئيسي في الخلايا الدبقية [29] ، مما يشير إلى احتمال حدوث اضطراب في تخليق Agt أو انشقاقه في المراحل المتأخرة من مرض الزهايمر. يتوسط Ang II العديد من العمليات العصبية المرضية في AD [31] وقد تم استهدافه مؤخرًا للتدخل في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لمرض الزهايمر [32]. أشارت الأدلة الحديثة إلى أن أنجيوتنسين IV (AngIV) ومستقبله (AT4R) يمكن أن يكونا أهدافًا علاجية محتملة [33،34] منذ التدخلات على إشاراته أدت إلى تحسين الإدراك وتدفق الأوعية الدموية في دماغ نماذج فئران مرض الزهايمر [35 ، 36]. وبالتالي ، فقد أبرزنا توليد AngIV وربطه بـ AT4Rs كمسار مفيد (الشكل 2). ومع ذلك ، لا تزال هذه النتائج تترجم إلى البشر والنشاط الواسع وتوطين AT4Rs يجعلها هدفًا دوائيًا صعبًا. يرتبط تعديل ضغط الدم في الدماغ أيضًا ارتباطًا مباشرًا بالنظام الجليمفاوي الموصوف مؤخرًا. الجهاز اللمفاوي عبارة عن شبكة معقدة تتكون من الفراغ بين الأوعية الدموية في الدماغ والعمليات النهائية للنجوم النجمية [37]. يشرف هذا النظام على إزالة المستقلبات السامة الناتجة عن نشاط الخلايا العصبية ويتم التحكم فيه عن طريق الإيقاع اليومي.

أثناء النوم ، يزداد تدفق السائل الدماغي النخاعي في الفضاء المحيط بالأوعية الدموية ويتم التخلص من البروتينات السامة مثل أميلويد بيتا بمعدل متزايد مقارنة بحالة اليقظة [38]. ومن المثير للاهتمام أن ارتفاع ضغط الدم يقلل من تدفق السائل الدماغي النخاعي عبر الجهاز اللمفاوي بسبب علاقته بدخول الدم إلى الدماغ [39]. لقد تم اقتراح أن التغييرات في وظيفة الجهاز الجليمفاوي يمكن أن تؤدي إلى تراكم البروتين والمساهمة في التنكس العصبي في اعتلالات البروتين المختلفة ، بما في ذلك AD [39]. نظرًا لصعوبة دراسة الجهاز الجليمفاوي ، لم يتم الإبلاغ عن استجابته للعلاج بتثبيط RAS (RAS) ، بشكل منهجي أو مركزي ، لمعرفتنا ، ومع ذلك ، فإن التغيرات في الجهاز الليمفاوي واضحة في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا [39] ، مع وجود آثار للتخلص الضعيف من A من الدماغ. لذلك ، يعد تعديل RAS بالعلاقة مع تطهير السائل الدماغي النخاعي من خلال الجهاز اللمفاوي للدماغ هو خط بحث جديد للغاية ومن المحتمل أن يكون واعدًا.

مستخلص سيستانش سيستانش المضاد للالتهابات

5. أدوية RAS في م

نظرًا للعلاقة بين مخاطر الأمراض القلبية الوعائية ومرض الزهايمر ، تمت دراسة التنظيم الدوائي لـ RAS النظامي فيما يتعلق بالإدراك ومرض الزهايمر. خلال السنوات الماضية ، تم أخذ إعادة استخدام العقاقير الخافضة للضغط لعلاج مرض الزهايمر في الاعتبار أكثر فأكثر [40]. ارتبط علاج الراسي في العديد من الدراسات الوبائية بتأخر تقدم التدهور المعرفي [20] وتقليل مخاطر الإصابة بالخرف [41 ، 42]. أظهرت أدلة إضافية وجود علاقة بين التدهور المعرفي في الشيخوخة وارتفاع ضغط الدم المكتشف خلال منتصف العمر ، بين المشاركين المصابين بارتفاع ضغط الدم غير المعالجين [43].

ومع ذلك ، لم تجد دراسات أخرى ارتباطات واضحة بين علاج الراسي والتدهور المعرفي [44-47]. وجد التحليل التلوي أن علاج الراسي لم يحسن الإدراك بشكل ملحوظ [48]. ومع ذلك ، أبلغت دراستان قائمة على الملاحظة عن تحسن إدراكي ومعايير تدفق الدم المحسنة باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) كعلاج راسي [49،50]. ارتبطت حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) بانخفاض احتباس الأميلويد في المرضى في دراسات التصوير العصبي [51] ومع حالات أقل من مرض الزهايمر في دراسة ما بعد الوفاة [52]. لم يغير Ramipril مستويات A في CSF [53] ، بينما أظهرت ARBs انخفاضًا كبيرًا في tau و p-tau بين المرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي معتدل (MCI) [54] وانخفاض انخفاض مرتبط بالعمر لـ CSF A -42 في المرضى الأصحاء بعد 24 شهرًا من العلاج مقارنة بالعقاقير الأخرى الخافضة للضغط [51]. تساعد العديد من الدراسات حول أدوية RAS في نماذج الفئران في توضيح آليات وأدوار RAS في الدماغ ومرض الزهايمر ، والتي نصفها في القسم أدناه ونلخصها في الجدول 1.

6. دواء RAS في نماذج الماوس AD

6.1 مثبطات إيس

في العقد الماضي ، تم إجراء العديد من الدراسات على نماذج الفئران للخرف للتحقيق فيما إذا كانت الأدوية الخافضة للضغط التي تستهدف نظام RAS يمكن أن تمارس تأثيرات مفيدة على الإدراك والآليات الكامنة وراء ذلك (انظر الجدول 1). منعت المعالجة عن طريق الفم لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين النشط مركزياً perindopril وتحسين الضعف الإدراكي في نماذج الفئران AD عن طريق تثبيط نشاط ACE في الدماغ [55،56]. تم الإبلاغ عن كابتوبريل ، وهو مثبط آخر للإنزيم المحول للأنجيوتنسين BBB-permeant ، لتأخير تطور أعراض التنكس العصبي لدى الفئران Tg2576 المسنة عن طريق تقليل نشاط إنزيم ACE في الحصين وإنتاج ROS المرتبط به. على العكس من ذلك ، ذكرت نفس الدراسات المذكورة أعلاه [55،56] أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين غير المخترقة للدماغ إنالابريل وإيميدابريل لم تؤثر بشكل كبير على العجز المعرفي الناجم عن أ. وجدت الدراسات في المختبر أن التعبير عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يعزز تصفية A 40 و A 42 وأن تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بواسطة الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم يمكن أن يعزز ترسب A (الجدول 1) [65-67]. على النقيض من هذه الملاحظات في المختبر ، فإن معظم النتائج في الجسم الحي لا تدعم الدور الفسيولوجي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تنظيم مستويات البروتين أ في الدماغ. في الواقع ، لم تظهر الفئران التي تعاني من نقص الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تغييرًا في تركيز A [68] كما أن تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بواسطة بيريندوبريل وكابتوبريل لا يبدو أنه يؤثر على التراكم الدماغي A وتوزيع اللويحات في نماذج الفئران AD [55،56،69]. قد يُعزى التأثير الوقائي العصبي المحتمل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عبور BBB الذي لوحظ في الفئران إلى تقليل الالتهاب والإجهاد التأكسدي [56] الذي يسببه A بدلاً من التغيير في مستوياته أو تكوين اللويحات. من ناحية أخرى ، وجدت دراسة حديثة أجريت على الفئران المعدلة وراثيا APP أن تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بواسطة كابتوبريل عزز بشكل كبير ترسب A وأن الفئران التي تعاني من نقص الإنزيم المحول للأنجيوتنسين قد رفعت نسبة A 42 / A 40 [70]. تم العثور على التنشيط الدوائي لـ ACE2 في الفئران المصحوبة بأعراض Tg2576 لتقليل مستويات A 42 و IL 1- في الحُصين والحماية من التدهور المعرفي ، مما يشير إلى أن تعبير ACE2 قد يمارس وظيفة إيجابية في الاضطرابات المعرفية المرتبطة بـ A [71]. علاوة على ذلك ، Kehoe et al. وجدت سابقًا أن نشاط إنزيم ACE2 ينخفض ​​في أدمغة الإنسان بمرض الزهايمر [72]. على النقيض من ذلك ، أفادت دراسة حديثة أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 تم تنظيمه في دماغ مرضى الزهايمر [73]. تشير هذه الملاحظات المثيرة للجدل إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح العلاقة بين التعبير الجيني ACE2 ونشاطه الأنزيمي في محور RAS. وبالتالي ، هناك نتائج مثيرة للجدل حول دور ACE في ترسب A في الدماغ ، ويبدو أن المزيد من التحقيق ضروري لتحديد الأهداف التي تتوسط الآثار المفيدة المتعلقة بتعديل ACE.

6.2 مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الفئران المسنة

كما ارتبطت الآثار المفيدة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بالضعف والوظيفة الجسدية أثناء الشيخوخة ، وتجاوز الإدراك. تم إجراء دراسة حديثة على فئران من النوع البري من الذكور والإناث المسنين بشكل طولي لتقييم تأثير إنالابريل على الضعف [74]. العلاج المزمن باستخدام إنالابريل يخفف الضعف في إناث الفئران أكثر من ذكور الفئران الأكبر سنًا ، دون آثار على ضغط الدم. علاوة على ذلك ، أدى علاج إنالابريل إلى انخفاض في مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في المصل مع تأثيرات مفيدة أعلى في الإناث من الذكور ، مقارنة مع الحيوانات الضابطة [74]. قد تلعب هذه التأثيرات المضادة للالتهابات الخاصة والجهازية التي تمارسها ACEi غير المنفصلة BBB دورًا في النتائج الإيجابية لـ ACEi في وظائف الدماغ العليا. لزيادة تعقيد الأمور ، لم يتم إثبات نفاذية الدماغ للعديد من أدوية RAS ، خاصة فيما يتعلق بالاستخدام المزمن أو في المرضى الأكبر سنًا الذين لديهم نفاذية BBB أعلى [40].

6.3 حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين

وقد ثبت أيضًا أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) ، وخاصة مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول (AT1R) ، تتوسط في التأثيرات الإيجابية على الإدراك في النماذج الحيوانية للإصابة بمرض الزهايمر. هناك دراسات مكثفة تشير إلى أن حاصرات AT1R ، مثل لوسارتان وفالسارتان وتيلميسارتان وأولميسارتان يمكنها إنقاذ أو تخفيف الضعف الإدراكي في الفئران AD [59-62،75]. ومع ذلك ، فإن الآلية المتعلقة بالتأثيرات الوقائية العصبية لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين لا تزال غير واضحة. مثل عقاقير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، هناك بيانات متضاربة حول ما إذا كانت التأثيرات الإيجابية لـ ARBs على الوظائف الإدراكية يتم التوسط فيها عن طريق تغيير علم أمراض الأميلويد أم لا. أظهر فالسارتان القدرة على خفض مستويات الدماغ أ في الثقافات الأولية للخلايا العصبية القشرية [61]. على العكس من ذلك ، لم يغير اللوسارتان كميات مختلفة من النوع A أو حمل البلاك في الفئران المعدلة وراثيًا APP [59،60]. وبدلاً من ذلك ، تم الإبلاغ عن أن اللوسارتان يقلل بشكل كبير من علامات الإجهاد التأكسدي في القشرة والحصين لدى فئران الزهايمر إلى مستويات من النوع البري [75]. تمت دراسة أنواع فرعية أخرى من مستقبلات الأنجيوتنسين لتوضيح الآليات الكامنة وراء فوائد عداء AT1R. يؤدي الحصار المفروض على مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 (AT2Rs) إلى إلغاء الأحداث الوقائية العصبية التي تنتجها حاصرات AT1R ، مما يشير إلى أن AT2Rs كمساهمين محتملين في بعض الفوائد التي تحدثها حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. على الرغم من ذلك ، فشل التنشيط المباشر لـ AT2Rs في إنقاذ الأعراض المرتبطة بمرض الزهايمر وعلم الأمراض العصبية في الفئران [75]. يشير هذا إلى أن AT2Rs تلعب دورًا في التأثيرات التي تحدثها ARBs ، على الرغم من أن ناهضة AT2Rs وحدها قد لا تكون كافية كعلاج مرشح لاستعادة ضعف الإدراك AD. أظهرت وظيفة مستقبلات الأنجيوتنسين IV (AT4R) أنها ضرورية للحفاظ على قدرة اللوسارتان على إنقاذ التعلم المكاني والذاكرة في حيوانات APP الصغيرة [35] ، مما يشير أيضًا إلى تأثير شلالات مختلفة من مستقبلات الأنجيوتنسين / الأنجيوتنسين. وجدت دراسة حديثة في نفس نموذج الماوس APP أن إدارة الأنجيوتنسين IV كانت قادرة على استعادة الإعاقات المعرفية المرتبطة بـ A ، جنبًا إلى جنب مع تقليل الإجهاد التأكسدي ، بصرف النظر عن علم الأمراض [36]. تم دعم هذه الملاحظة من خلال زيادة التكاثر الخلوي ، وعدد الخلايا حديثي الولادة ، والتشجير الشجيري للخلايا العصبية الحصينية في الفئران المصابة بمرض الزهايمر المعالجة بالأنجيوتنسين IV. كان التحسن المعرفي مصحوبًا أيضًا باستعادة وظيفة الأوعية الدموية الدماغية. تقترح هذه النتائج حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، وعلى وجه الخصوص مكونات سلسلة الأنجيوتنسين IV / AT4R ، كأهداف علاجية واعدة للوقاية من العجز العصبي والأوعية الدموية المرتبط بمرض الزهايمر وعلاجه [33 ، 34].

6.4. تعديل Neuroinflflammation بواسطة أدوية RAS

تشير الدلائل المتزايدة من السنوات الأخيرة إلى دور RAS في التهاب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر [76،77] ، مما يقترح أدوية RASi كعامل حماية للأعصاب ، وبالتالي عوامل علاجية محتملة في اضطرابات الدماغ. في العقد الماضي ، أشارت العديد من الدراسات في نموذج الفأر للخرف ومرض الزهايمر إلى تعديل التنشيط الدبقي كإحدى الآليات الممكنة التي تتوسط الآثار الإيجابية لمثبطات RAS على الإدراك.

قد تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بيريندوبريل وكابتوبريل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في الحُصين والقشرة لنماذج الفئران في ميلادي [56،58]. كما لوحظ انخفاض مماثل في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في نموذج فأر مرض باركنسون بعد علاج كابتوبريل المزمن [78]. تم التحقيق بشكل أكبر في مشاركة RAS في نشاط الوظيفة الدبقية داخل AD عند إدارة ARB. أظهر Telmisartan انخفاضًا كبيرًا في إنتاج الوسطاء المؤيدين للالتهابات و ROS بواسطة خلايا الفئران الدبقية الصغيرة في المختبر [63]. علاوة على ذلك ، لاحظت نفس الدراسة انخفاضًا في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة الحصينية / القشرية والضامة في الجسم الحي في فئران 5XFAD. تقترح هذه النتائج دورًا رئيسيًا للخلايا الدبقية الصغيرة وراء الآثار المفيدة التي يسببها الراسي في الدماغ. لذلك ، قد تمثل حاصرات / مثبطات RAS النشطة مركزيًا علاجًا واعدًا بالإضافة إلى العلاجات القياسية لمرض الزهايمر مثل مثبطات الكولينستيراز. لدعم هذا الرأي ، تم العثور على تثبيط RAS لتخفيف الاضطرابات المعرفية عن طريق الحد من التهاب الأعصاب المرتبط بالدباريات الدبقية أيضًا في نماذج حيوانية أخرى لاضطرابات الدماغ ، مثل الذئبة العصبية والنفسية والاكتئاب [79-81].

فائدة cistanche deserticola: مضاد للالتهابات

7. أدوية RAS الجديدة

أظهر تعديل aminopeptidase-A (AP-A) و aminopeptidase-N (AP-N) في الدماغ تغيرات فعالة في BP النظامي من خلال الحقن داخل البطينات في الفئران [82،83]. آليات تنظيم BP المقترحة في هذه الأعمال هي إما إنتاج AngIII [82] أو زيادة التمثيل الغذائي منه [83]. وجدت دراسة أخرى أن نشاط الأمينوببتيداز في الحصين يمكن أن يحلل الببتيدات الواقية للأعصاب مثل إنكيفالين ، مما يدل على أن علاج البيستاتين يحمي الأعصاب ضد موت الخلايا العصبية CA1 الناجم عن الحرمان من الأكسجين والجلوكوز [84]. بالإضافة إلى نشاطه في الدماغ RAS ، شارك AP-A مؤخرًا في تجميع الأميلويد من خلال اقتطاع N- طرفي من A. في هذه الدراسة ، أدى تثبيط AP-A مع RB150 (الموصوف أدناه) إلى استعادة كثافة الأشواك المتغصنة للفطر وتقليل الأشواك غير الناضجة الشبيهة بالأقدام الخيطية في شرائح الحُصين ذات النمط العضوي. علاوة على ذلك ، أظهر العمل زيادة نشاط AP-A في الحالات المبكرة من AD [85]. كما نوقش سابقًا في هذه المراجعة ، فقد ثبت أن عوامل الخطر البيئية لمرض الزهايمر ، مثل مستقلبات الكوليسترول ، تغير تعبير AP-A و AP-N وترتبط بانخفاض الذاكرة المكانية في الفئران [24]. وبالتالي ، فإن AP-A و AP-N يمثلان أهدافًا دوائية ذات فعالية مثبتة في تنظيم ضغط الدم. ومع ذلك ، فإن تأثير تعديلها في الإدراك وكإستراتيجية وقائية لمرض الزهايمر قد بدأ فقط في التوصيف. لتغيير تعبير AP-A و AP-N في الدماغ ، هناك عقاقير متنوعة قيد التطوير ، وسنشرح فئة جديدة من الجزيئات الصغيرة القادرة على اجتياز BBB ، وناقلات الجسيمات النانوية التي يمكنها أيضًا التغلب على مشاكل الحاجز في توصيل الدماغ.

7.1. جزيئات صغيرة لتعديل APA و APN.

EC33 و Prodrug RB150 / Firibastat EC33 ((S) -3- amino -4- mercapto-butyl sulfonic acid) عبارة عن مثبط AP-A يتم تناوله عن طريق الفم ولا يمكنه عبور BBB [86]. ومع ذلك ، فعند حقنها داخل المخ في البطينين (حتى 100 ميكروغرام) ، يثبط EC33 نشاط AP-A في الدماغ في نطاق 12 إلى 50 ميكروغرامًا في الفئران الواعية [87] ، وفي دراسة مختلفة ، أعاق إنتاج AngIII كما لوحظ عن طريق التوسيم الإشعاعي لـ [3H] Ang III [88]. نظرًا لأن EC33 لا يمكن أن يدخل الدماغ ، فقد تم تطوير الدواء الأولي RB150 ، المعروف أيضًا باسم firibastat. يمكن لـ Firibastat عبور BBB عند تناوله عن طريق الفم ولا يغير BP في الفئران المعتادة. يمكن لهذا الدواء الأولي عبور BBB والدخول إلى الدماغ ، حيث يؤدي انشقاق جسر ثنائي الكبريتيد المركزي بواسطة اختزال الدماغ إلى إطلاق جزيئين من EC33. في الفئران ، أظهر نشاط اختزال BP من 2 إلى 15 ساعة بعد الإعطاء [89]. كما ذكرنا سابقًا في هذا العمل ، فإن الفعالية المثبتة للفايرباستات في التنكس العصبي تعتمد على تثبيط نشاط أمينوبيبتيداز فوق A ، مما يقلل من وفرة الأنواع السامة A وتأثيرها على فسيولوجيا الخلايا العصبية [85].

لقد ذكرنا أيضًا أن تضيق الأوعية وتقليل التدفق الجليمفاوي يمكن أن يعزز تراكم البروتين في الدماغ. لذلك يمكن أن يحسن فايرباستات ، من خلال نشاط EC33 في الدماغ ، عوامل الخطر هذه التي تؤثر على الإدراك بشكل مباشر عن طريق خفض نشاط AP-A ومستويات AngIII. وصلت Firibastat إلى المرحلة IIb من التجارب السريرية المسماة NEW-HOPE (NCT03198793) ، حيث أظهرت سلامة وفعالية BP في خفض النشاط في المجموعات المعرضة للخطر [90].

7.2 NI929 و NI956 / QGC006

تم تصميم EC33 لأول مرة كمثبط AP-A نظامي وأظهر أن ربط AP-A كان كافيًا لتقليل نشاطه [86]. NI929 ([3S، 4S] -3- amino - 4- مركابتو -6- فينيل هكسان -1- حمض السلفونيك) ، هو جزيء صغير له نشاط قوي مثل AP-A مثبط ، أقوى بعشر مرات من EC33 في المختبر (Ki =30 nmol) وقادر على عبور BBB إلى الدماغ [91]. عندما يتم تقطيع NI929 بواسطة جسر ثنائي الكبريتيد ، فإنه يشكل ثنائيًا يسمى NI956 ، وتتمثل الميزة الرئيسية في القدرة على عبور BBB عند تناوله عن طريق الفم. علاوة على ذلك ، سيقلل NI956 بشكل فعال من نشاط AP-A دون تغيير تركيزات الصوديوم والبوتاسيوم في البلازما بجرعة كسر مضاعفة {{21} إلى تلك المطلوبة لـ RB150. لسوء الحظ ، تم اختبار هذا الدواء على الحيوانات فقط ، ولم يتم الإبلاغ عن أي تجربة إكلينيكية.

7.3. نواقل التوصيل متعددة المراحل (MDVs) والجسيمات النانوية لعلاج الراسي

يخضع تطوير MDVs للحاجة إلى نظام توصيل يمكنه استخدام الناقلات بشكل فعال في BBB ، مثل الترانسفيرين [92،93]. كما أنه يتبع الحاجة إلى استهداف هدف محدد أو مجموعة أهداف موجودة في الخلايا ، والتي يمكن استخدامها أيضًا كاستهداف خاص بالخلية [94]. تم تطوير MDVs في البداية لعلاج أنواع معينة من الأورام ، والتي تؤوي الخلايا الجذعية السرطانية في لبها وتنتج طبقات واسعة من الأنسجة الضامة والأوعية الدموية [92]. في هذه الأورام ، تحتوي MDVs على طلاء أولي يسمح للناقل بدخول الطبقة (الطبقات) الأولى من الأنسجة ، والتي تطلق المتجه المغلف برباط يوفر خصوصية الهدف. بعد الارتباط بمستقبلات الليجند ، يتم استيعاب الناقل في الخلايا ويطلق الدواء ، الذي يمارس تأثيرات علاجية. ومع ذلك ، فإن تخيل طبقة الورم على شكل طبقة BBB أدى إلى ظهور فكرة استخدام طلاء متعدد المراحل لإيصاله مباشرة إلى الدماغ [95،96].

لم تعد MDV تبدو فكرة جديدة ، ومع ذلك ، فإن الاكتشافات الحديثة حول الإشارات الليزوزومية تفتح الطريق أمام تطبيقات جديدة يمكن أن تستفيد من توصيل MDV. في أنواع معينة من السرطان ، يتم نقل إشارات الألم عن طريق المستقبلات المقترنة بـ G (GPCRs) ، والتي عند التنشيط يتم استيعابها في حويصلات في الخلايا العصبية [97]. عادة ، تؤدي هذه الآلية إلى انخفاض في إشارات الألم بسبب عدم توفر GPCRs لربط روابطها ، ومع ذلك ، في السرطان ، يمكن أن تستمر GPCRs الداخلية في الإشارة من داخل الجسيمات الداخلية ، مما يترجم إلى ألم مزمن لا يستجيب للعلاج الأفيوني [98]. لمعالجة هذه المشكلة ، صمم Jimenez-Vargas وزملاؤه نظامًا للجسيمات النانوية يستفيد من الأس الهيدروجيني الحمضي الموجود داخل الجسيمات الحالة حيث يتم استيعاب GPCRs. تحتوي هذه الجسيمات النانوية على رابط يعمل على تثبيط نشاط إشارات البروتين G في اتجاه مجرى GPCRs ويتم إطلاقه فقط في ظل الظروف الحمضية لليزوزوم ، مما يؤدي إلى تجنب الارتباط غير المحدد المرتبط بمثبطات GPCRs وتقليل الجرعة الفعالة بأعداد كبيرة [99].

تعتمد إشارات الأنجيوتنسين ، جزئيًا على الأقل ، على GPCRs التي تجند الموقوفات لاستيعاب مستقبلات الأنجيوتنسين كطريقة لإزالة التحسس [1100]. يتم توجيه مجمعات مستقبلات الأنجيوتنسين - الإيقاف نحو الجسيم الداخلي ، للمساعدة في إعادة تدوير أو تدهور المستقبلات [101]. ومع ذلك ، يمكن أن تحدث الإشارات والسقالات البديلة بعد تكوين المجمعات الحابطة لـ ATR ، حيث يمكن للموقفات تجنيد العديد من جزيئات الإشارة إلى المستقبلات الراسية بالفعل في الإندوسومات [100]. يمثل هذا طريقًا محتملاً للإشارة لـ RAS في الدماغ والذي يستمر حتى بعد عدم وجود ببتيدات الأنجيوتنسين ، مما قد يعيق علاجات RASi. وبالتالي ، سيكون من الممكن توجيه حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين التي لن ترتبط إلا في ظل الظروف الداخلية الحمضية ، مما يسمح بتنظيم إشارات ضغط الدم بغض النظر عن كميات الأشكال الإسوية للأنجيوتنسين الموجودة في الدماغ. قد يعني هذا إجراء تغييرات في إعادة التدوير الداخلي لـ ATRs نظرًا لأن منعها في الجسيمات الداخلية قد يعزز تدهورها بواسطة آليات البروتيازوم أو الالتهام الذاتي. علاوة على ذلك ، نظرًا لأن حاصرات ATR يمكن أن تكون جزيئات صغيرة ، فهي مناسبة للارتباط بـ MDVs ومن المحتمل أن تدار بشكل منتظم [101،102]. نقترح أن التأثير الكلي لحجب إشارات الأنجيوتنسين في الدماغ يمكن أن يعمل على منع تنشيط الخلايا الدبقية (نظرًا لتعبيرها عن AT1Rs فقط) ، وربما تضيق الأوعية ، مما يحسن تدفق الدم وتوافر الجلوكوز لوظيفة الخلايا العصبية. أظهر إثبات العلاجات المفاهيمية في النماذج الحيوانية أنه من الممكن ربط مثبطات RAS بالجسيمات النانوية القائمة على البوليمر مع تأثيرات خفض BP [103]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الجسيمات النانوية الدهنية التي تحتوي على سيرنا لمولد الأنجيوتنسين تأثيرات خفض ضغط الدم في الجرذان [104] ، على الرغم من أن هذا العلاج يقع في أعلى مسار الإشارات ، بينما نقترح تنظيم الإشارة بعد تنشيط ATRs ، مما يضمن علاجًا أكثر تحديدًا هذا ، على سبيل المثال ، يمنع إشارات RAS في الخلايا النجمية ولكن ليس في الخلايا الوعائية دون تغيير مستويات Ang العالمية.

آثار cistanche deserticola

8. آفاق المستقبل

من الدراسات المذكورة هنا ، يمكن تحديد العديد من السبل للبحث في الدماغ RAS. لقد ذكرنا استخدام الجسيمات النانوية لتثبيط إشارات RAS بعد تنشيط ATRs ، ومع ذلك ، فإن الآليات التي تنطوي على الإشارات الليزوزومية والسقالات في الدماغ RAS لا تزال غير مستكشفة إلى حد كبير. على سبيل المثال ، يؤدي تنشيط AT1R إلى إشارات المرسل الثانية التي تحفز البروتياز الغشائي مثل ADAM ، والتي بدورها يمكنها تنشيط مستقبلات التيروزين كيناز الأخرى [105]. على حد علمنا ، من غير الواضح ما إذا كانت هذه الظاهرة تحدث في الخلايا النجمية أو الخلايا الوعائية في الدماغ.

24- S-hydroxycholesterol (24- OH) و 27- OH عبارة عن مستقلبات الكوليسترول التي يمكنها تنشيط RAS في الخلايا العصبية في المختبر [24،106]. علاوة على ذلك ، فإن هذه الأوكسيستيرول لها تأثيرات تعديلية واضحة على الوظيفة المشبكية ، مع تنشيط CYP46A1 باعتباره واقيًا للأعصاب [107-111] ومستويات عالية من 27- OH باعتبارها ضارة [24،112–114]. عندما يتعلق الأمر بالنماذج الحيوانية لمرض الزهايمر ، هناك عدد قليل جدًا من الأمثلة التي تجمع بين عوامل الخطر مثل فرط كوليسترول الدم مع التغيرات الجينية المعروفة التي تؤدي إلى الداء النشواني. لا تمتلك الفئران CYP27Tg تنكسًا عصبيًا من تلقاء نفسها ، ومع ذلك ، فمن غير المعروف كيف يمكن لهذه الأنماط الظاهرية أن تتآزر مع النماذج الجينية التي تفرط في إنتاج الأميلويد بيتا لتعزيز موت الخلايا العصبية. على العكس من ذلك ، تمت دراسة تنشيط CYP46A1 كهدف دوائي لمرض الزهايمر ومرض هنتنغتون [107،109،110] ، لكن الآليات التي توفر الحماية العصبية ليست مفهومة جيدًا بعد. لم تتم دراسة CYP46Tg ، وهو نموذج فأر يفرط في التعبير عن CYP46A1 بمستويات عالية من 24- OH [115] ، في سياق التنكس العصبي لمرض الزهايمر ، حيث يمكن أن يعزز الحماية العصبية ويحافظ على الإدراك أثناء الشيخوخة ، على النحو الذي اقترحته الدراسات السلوكية على CYP46Tg وحده [107].

تفتح الاكتشافات الحديثة حول التعديل اليومي لنظام المقاصة للدماغ الطريق لدراسة علاجات جديدة لأمراض البروتين. لم تأخذ الأساليب العلاجية في علاج الداء النشواني في الاعتبار أبدًا أن معدل التخليص العالي يحدث في الدماغ أثناء النوم [116] ، مما يشير على الفور إلى أنه يمكن العثور على بعض الارتباط بين علاجات الميلاتونين و RASi في المرضى. في الفئران ، أظهر الميلاتونين تحوير أمينوبيبتيداز الذي ينظم الأنسولين (IRAP) في الغدة الصنوبرية [117] ، وقد اقترح سابقًا أن تثبيط IRAP يمكن أن يعزز الإدراك [118]. ومع ذلك ، لا يزال يتعين دراسة العلاقة بين هذه الجزيئات عند البشر.

أخيرًا ، هناك دليل قوي على أن الزهايمر يمكن أن يكون متعدد العوامل [119-122] ، مما يسلط الضوء على أهمية التقسيم الطبقي الجماعي لتدخلات الدراسة في التنكس العصبي. يُحسِّن التقسيم الطبقي العمري تحليل الأتراب لتقدير مخاطر النمط الجيني APOE [123]. بالإضافة إلى ذلك ، تمت دراسة التنميط الصحيح الخاص بالمريض للواصمات الحيوية الالتهابية كاستراتيجية لتحسين التشخيص والتشخيص في مرض الزهايمر ومرض باركنسون [124]. لذلك ، تحتاج الدراسات التي تبحث في استخدام علاجات RASi في البشر إلى التعزيز من خلال التقسيم الطبقي المناسب والمناسب للمرضى لإيجاد ارتباطات أكثر وضوحًا بين وظيفة RAS في الدماغ والإدراك. سيؤدي هذا بالتأكيد إلى اكتشاف أهداف أفضل لتحسين الوظيفة الإدراكية من خلال تعديل RAS في الدماغ وزيادة بدائل العلاج في مرض الزهايمر وغيره من الأمراض العصبية التنكسية.