هل يمكن للمنتجات الطبيعية علاج أمراض الكلى؟

إشارات الأكسدة والاختزال في شيخوخة الكلى وفرصة للتدخل العلاجي من خلال المنتجات الطبيعية

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

يوان يوان تشينا ،¹شياو يونغ يوك¹، لين شينا ، نصراتولا د. فازيرب ، شوانغ تشنغ ما^d,∗∗,

يينغ يونغ تشاو^a,∗

^aكلية الصيدلة ، كلية علوم الحياة والطب ، جامعة الشمال الغربي ، رقم 229 طريق تايباي الشمالي ، شيان ، شنشي ، 710069 ، الصين

^bقسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم ، كلية الطب ، جامعة كاليفورنيا ، إيرفين ، إرفين ، كاليفورنيا ، 92897 ، الولايات المتحدة الأمريكية

^cقسم أمراض الكلى ، مستشفى شنشي للطب الصيني التقليدي ، رقم 2 Xihuamen ، شيان ، شنشي ، 710003 ، الصين

^dالمعاهد الوطنية لمراقبة الغذاء والدواء ، إدارة الغذاء والدواء الحكومية ، رقم 2 تيانتان شيلي ، بكين ، 100050 ، الصين

الكلمات الدالة:سيستانش, فوائد Cistanche، إشارات الأكسدة والاختزالمرض كلويشيخوخة الكلىامراض الكلى، الاكسدة،منتج طبيعيالهدف العلاج.

الملخص

أمراض الكلىهي مشاكل عامة خطيرة مع ارتفاع معدلات المراضة والوفيات بين عامة السكان وتأخر شديد في وظائف الكلى مع الشيخوخة بغض النظر عن السبب. على الرغم من أنه تم تخصيص استراتيجيات لا تعد ولا تحصى للوقاية من تطور المرض أو تسخيره ، إلا أنه لسوء الحظ ، حتى الآن ، هناك ندرة في العلاجات الفعالة ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى المعرفة غير الكافية بالآليات المرضية الكامنة ، مما يشير إلى الحاجة الماسة إلى دراسات أعمق. بالإضافة إلى ذلك،منتجات طبيعيةيتم التعرف عليها بشكل متزايد كمصدر بديل للتدخل المرضي بسبب سلامتها وفعاليتها ، والتي يمكن استغلالها لاكتشاف أدوية جديدة. في هذا الاستعراض ، نفرض بشكل أساسي التطورات الجديدة على الوسطاء الذين قد يكونون قابلين لاستهداف الكلى المسننة وأمراض الكلى، بما في ذلك نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد أوكسيديز فوسفات (NOX) ، عامل النمو المحول (TGF-) ، نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) ، العوامل المرتبطة بالعامل النووي 2 (Nrf2) ، مستقبلات منشط البيروكسيسوم (PPAR) ، منتج نهائي للجليكشن المتقدم (AGEs) وكذلك microRNAs و vitagenes. من الجدير بالذكر ، نختتم بتسليط الضوء على بعضمنتجات طبيعيةالتي لديها القدرة على تسهيل تطوير علاج جديد للمرضى الذين يعانون من عدد لا يحصىأمراض الكلى.

كمنتج طبيعي،سيستانشتحسين وظائف الكلى وحماية الكلى

1 المقدمة

أمراض الكلىتظل المشكلات الصحية الرئيسية مع انتشار مرتفع حول العالم وتشارك مجموعة متنوعة من العمليات الفيزيولوجية المرضية في التقدم [1-3]. الإجهاد التأكسدي هو حالة مرضية يتعدى فيها إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بكثير قدرة الكسح لأنظمة الدفاع المضادة للأكسدة ، والتي تلعب دورًا محوريًا بشكل خاص في التسبب في عدد لا يحصى من الاضطرابات الكلوية [4-6]. بالنظر إلى الفعالية القليلة والمحدودة للعلاجات الحالية لـكلويالأمراض، تطبيع ROS باستخدام التدخل القائم على الآلية يمثل بديلاً واعدًا تجاه الاعتقالمرض كلويتقدم [7-11].

كشفت الأدلة المتزايدة أن سلسلة من العمليات الفسيولوجية التي كرست الكثير لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية قد نُشرت سابقًا بالتفصيل ، مثل تنشيط مسار الهيكسوزامين ، وتنظيم بروتين كيناز سي ، وتغيير مسار البوليول ، والتنشيط المفرط للجهاز العصبي اللاإرادي [4 ، 12 ، 13]. نحن هنا نؤكد فقط بإيجاز على التطورات الحديثة في وسطاء توليد ROS التي ارتبطت ارتباطًا وثيقًا بتنظيم الكلى مع الشيخوخة والظروف المرضية من أجل الإيجاز ، بما في ذلك نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد أوكسيديز (NOX) ، وتحويل عامل النمو- (TGF- ) ، نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) ، العوامل المرتبطة بالعامل النووي 2 (Nrf2) ، مستقبلات منشط البيروكسيسوم (PPAR) ، منتجات نهائية متقدمة للجليكشن (AGEs) وكذلك microRNAs و vitagenes (الشكل 1). ROS له أهمية قصوى لتطور المرض والفهم الشامل لهؤلاء الوسطاء سيمهد الطريق للتطور المزدهر للعلاجات ضدأمراض الكلىلأنهم يلعبون أدوارًا حيوية في إشارات الأكسدة والاختزال.

التين. 1. الآليات الجزيئية بشكل رئيسي وتناقضهم لإشارات الأكسدة والاختزال في شيخوخة الكلى ومرض كلوي. تساهم إنزيمات لا تعد ولا تحصى في توليد ROS ، حيث خصصت عائلة أكاسيد النيتروجين مولدات من الأكسيد الفائق داخل الخلايا والهيدروجين التي تشارك بقوة في إشارات الأكسدة والاختزال. تعتبر عناصر RAS ذات أهمية قصوى لتفعيل إشارات TGF- / Smad ، والتي تلعب دورًا محوريًا في توليد ROS من خلال تنظيم NOX4. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مسار إشارات AGERAGE متورط أيضًا في تقدم الإجهاد التأكسدي عن طريق التوسط في NOX4. من الجدير بالذكر أن PPAR و Nrf2 يظهران إمكانات وقائية ضد الإجهاد التأكسدي عن طريق تثبيط TGF- / Smad وتعزيز الاستجابات المضادة للأكسدة ، على التوالي. AGT ، مولد الأنجيوتنسين ؛ ANG I ، أنجيوتنسين أنا ؛ ANG II ، أنجيوتنسين الثاني ؛ AT1 ، مستقبلات الأنجيوتنسين الثاني من النوع الأول ؛ AT2 ، مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 ؛ ERK ، كيناز ذو إشارة خارج الخلية ؛ H O ، أوكسيجينيز الدم ؛ مجاهدي خلق ، بروتين كيناز منشط بالميتوجين / كيناز مرتبط بإشارة خارج الخلية ؛ NQO1 ، NAD (P) H نازعة الهيدروجين (كينون) 1 ؛ SARA ، مرساة صغيرة لتفعيل المستقبلات.

بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن ظهور آثار جانبية خطيرة لبعض الأدوية التجارية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء ، مما أعاق بشدة استخدامها السريري ، مما يشير إلى الحاجة الماسة إلى أدوية واستراتيجيات جديدة [14-16]. في هذه المراجعة ، نلقي الضوء على العديد من المنتجات الطبيعية التي يمكن أن تستهدف الوسطاء المذكورين أعلاه كما يتضح من 25- O-methylation F [17] ، وحمض poricoic ZA [18] ، وحمض salvianolic A [19] ، والذي قد تقديم استراتيجية علاجية جديدة لعلاجأمراض الكلى.

2. الإجهاد التأكسدي المرتبط بوسائل رواية في شيخوخة أمراض الكلى والكلى

2.1. إشارات أكاسيد النيتروجين

تساهم إنزيمات لا تعد ولا تحصى في توليد ROS ، حيث خصصت عائلة NOX منها مولدات للأكسيد الفائق داخل الخلايا والهيدروجين الذي يشارك بقوة في إشارات الأكسدة والاختزال في ظل ظروف صحية ومرضية [20-22]. تتكون عائلة NOX من خمسة أشكال إسوية بما في ذلك NOX1 و NOX2 و NOX3 و NOX4 و NOX5 ، والتي تعمل على تسريع إنتاج ROS في الأوعية الدموية [23-27]. في هذا السيناريو ، نحول المفهوم إلى أن أكسيد النيتروجين NOX4 هو محرك حاسم لاضطرابات كلوية مختلفة لأن أكاسيد النيتروجين NOX4 يتوافر بكثرة في الكلى [28-30].

في الكلى ، التليف هو الامتداد المرضي لعملية التئام الجروح استجابة للإصابات المزمنة أو المتكررة ، والتي تمثل المسار المشترك لجميع التدريجي تقريبًاأمراض الكلىبغض النظر عن المسببات ، وقد يؤدي في النهاية إلى اضطراب العمارة وفقدان الوظيفة [31 ، 32]. يستمر التئام الجروح بشكل عام من خلال ثلاث فترات متداخلة مؤقتة ولكنها متميزة وظيفيًا ، بما في ذلك مرحلة الالتهاب الأولية وكذلك مرحلة التكاثر

ومرحلة النضج [31،33]. المصفوفة خارج الخلية المؤقتة التي تفاقمت بسبب السيتوكين الليفي تخضع للتدهور وتسهل إعادة تشكيل الأنسجة ، حيث يسمح عدم التنظيم أو الإصابة المزمنة المستمرة بفرصة كافية لتشكيل آفة تليفية [34-36]. على الرغم من أن التليف قد تم الاعتراف به سابقًا على أنه تقدم لا رجعة فيه ، إلا أن الأدلة الناشئة أظهرت أن ظروفًا معينة سمحت بحل التليف عندما

تم القضاء على أسباب التليف التي يمكن الوقاية منها [38-40]. كان ROS المشتق من أكاسيد النيتروجين متورطًا بشكل وثيق في العديد من حالات تليف الأعضاء مثل القلب والكبد والرئة والكلى [41-43] ، خاصة بالنسبة لأكاسيد النيتروجين NOX4 في بيئة الاعتلال الكلوي ، والذي تم التعرف عليه على أنه أكثر الأشكال الإسوية وفرة في الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية القريبة [ 29]. تم إثبات أن تقليل تعبير أكسيد النيتروجين NOX4 عن طريق المعالجة بحمض الكرنوزيك يقي من التليف الكلوي الناجم عن انسداد الحالب أحادي الجانب ، مما يؤدي إلى تغذية

حماس كبير لحصار أكاسيد النيتروجين كعلاج جذاب [44]. ومع ذلك ، كان الجدل المستمر حول دور قمع NOX4 في التخفيف من تكون التليف موجودًا حيث ارتبط حذف NOX4 بتسريع التليف أيضًا [45]. بالإضافة إلى ذلك ، قد يعمل ارتفاع ROS كإشارة قوية للشيخوخة المتسارعة [46] ، وكان NOX4 مرتبطًا بقوة بالتقدم في العمر لأنه سهل التئام الجروح وتمايز الأرومة الليفية العضلية في نماذج الحيوانات الصغيرة بينما أدى إلى تفاقم تليف كبير في الفئران المسنة. علاوة على ذلك ، فإن الإجماع على أن NOX4 كان بمثابة وسيط رئيسي للخلل الكبيبي في بيئة ارتفاع السكر في الدم من خلال تعديل هيدرات فومارات الهيدرات أصبح معروفًا بشكل متزايد كآلية ناشئة لمرضى السكري.مرض كلوي[47] ، مما يبرز أهمية تثبيط NOX4 في علاج اعتلال الكلية السكري [29].

كما لعب أكاسيد النيتروجين دورًا حاسمًا في بدء عملية تكوين الأورام وتطورها [48 ، 49] من خلال التوسط في استتباب الأكسدة والاختزال. عزز أكسيد النيتروجين NOX4 تكوين الأورام الكلوية من خلال التعبير عن العامل المحرض بنقص الأكسجة وتراكمه ، والذي تم تشغيله بواسطة آليات النسخ وما بعد الترجمة [50]. وتجدر الإشارة إلى أن تكوّن الأوعية يسرّع نمو الورم وأن أكسيد النيتروجين NOX4 ساهم في تكوين الأورام الكلوية عن طريق تعديل تكوين الأوعية أيضًا ، مما يشير إلى أن NOX4 هدف محتمل للاستغلال العلاجي [51]. ومع ذلك ، نظرًا للدراسات المقابلة لأكاسيد النيتروجين NOX4 في السرطان لا يزال في مرحلة الطفولة ، فلا يزال يتعين تحديد فهم ميكانيكي أعمق لأكاسيد النيتروجين NOX4 في أورام الكلى.

2.2. إشارات TGF- / Smad

نظرًا لأننا نفكر في التحقيقات ذات الصلة وكذلك تلخيص النتائج المتراكمة ، فمن المسلم به عمومًا أن الإجهاد التأكسدي كان له دور محوري في عدد لا يحصى منأمراض الكلىإلى جانب البيئة الالتهابية ، مما يؤكد على إمكانات القضاء على أنواع الأكسجين التفاعلية في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة [52-54]. TGF- ومستقبلاته الصغيرة ضد شلل نصفي (Smad) لهما أهمية قصوى للتليف الكلوي من خلال تمايز الأرومة الليفية العضلية وتراكم السيتوكين الالتهابي [55]. بالإضافة إلى ذلك ، كشفت مجموعة متزايدة من الأدلة أن TGF- كان متورطًا في الإجهاد التأكسدي وأن NOX4 كان أكثر مسؤولية عن توليد ROS الذي تسببه TGF - - من خلال سلسلة إشارات TGF- / Smad / ROS [56،57]. ولوحظ في الرئة الدليل الأكثر إقناعًا على دقة التكوُّن الليفي المرتبط بـ TGF- / NOX4 في البشر. أبرزت الدراسات المتزايدة أن NOX4 قد تم تنظيمه استجابة لمركب TGF- بين المرضى الذين يعانون من التليف الرئوي مجهول السبب [58] والعلاج العلاجي بتثبيط أكسيد النيتروجين NOX4 بوساطة تعزيز التحلل البروتيني [59] أو الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير [60] يمكن أن يخفف من تقدم التليف الرئوي . لسوء الحظ ، حتى الآن ، لا تزال الآلية الكامنة وراء TGF- و NOX4 في البشر والحيوانات من التليف الكلوي بعيدة المنال والتوضيح الأعمق ضروري لمنع أو تسخير مضاعفات الكلى.

2.3 RAS

من النتائج الخطيرة الأخرى لأنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة في الخلايا داخل الكلى تنشيط RAS والعناصر المرتبطة به [61] ، والذي قد يسهل فهمه بشكل أفضل استغلال الاستراتيجيات العلاجية الفعالة للمرضى الذين يعانون منامراض الكلى. لدى RAS القدرة على تحفيز التليف الكلوي ويتم تنشيط RAS بواسطة ROS مباشرة أو بوساطة عبر جيل AGEs. توجد جميع مكونات RAS في الأنسجة الكلوية ، بما في ذلك الرينين ، ومولدات الأنجيوتنسين ، والإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والأنجيوتنسين 2 ، ومستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول ، ومستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 ، ويمكن أن يسيطر التليف على الأنجيوتنسين II لتدهور التليف عن طريق تحفيز التعبير TGF- أو الفسفرة Smad2 و Smad3 [55]. من الجدير بالذكر أن حصار RAS بواسطة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كان أول دواء فعال مضاد للتليف أثبت فعاليته في التخفيف من تطور التليف الكلوي [62].

بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإجهاد التأكسدي متورط أيضًا في التسبب في تلف الكلى [63] ويظهر تنشيط TGF - - الناجم عن RAS فاعلية هائلة في تطور المرض [64]. يوفر حل التلف الكلوي والتليف الناجم عن الأنجيوتنسين 2 في النماذج الحيوانية دليلًا إضافيًا على حقيقة أن تقييد سلسلة إشارات RAS قد جعل البقاء على قيد الحياة ممكنًا للمرضى الذين يعانون منأمراض الكلى [65].

سيستانشلعلاج أمراض الكلى وحماية الكلى

يساهم الإجهاد التأكسدي / محور RAS أيضًا في اعتلال الكلية السكري [4] ، مما يؤكد على أهمية الإجهاد التأكسدي / حاجز محور RAS في علاج المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري. والجدير بالذكر أن الفهم الدقيق للآليات الأساسية لتعديل الإجهاد التأكسدي هو شرط أساسي قبل الوصول إلى التطبيق السريري حيث يتم تغيير الأنواع المؤكسدة ديناميكيًا. علاوة على ذلك ، فإن RAS ، وخاصة بالنسبة لمحور مستقبل الأنجيوتنسين 2 / الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 ، يسرع تلف الكلى مع التقدم في السن عن طريق توليد ROS [66] ، مما يوفر رؤية جديدة للوقاية من الأمراض.

2.4 إشارات Nrf2

يُعرف Nrf2 ، وهو منشط محفز للنسخ ، بأنه الوسيط الرئيسي لاستجابات إزالة السموم المتغيرة بالإضافة إلى توازن الأكسدة والاختزال ويوفر الحماية الخلوية من الضغوط المؤكسدة أو الكائنات الحية الغريبة [67،68]. يتم تعديل الاستجابات المضادة للأكسدة عن طريق مسار إشارات Nrf2 بالاشتراك مع بروتين ECH الشبيه بـ Kelch 1 (Keap1) ، مما يؤدي إلى التعبير المرتفع لسلسلة من العوامل المضادة للأكسدة لموازنة الإجهاد التأكسدي ، مثل أكسجيناز الدم 1 ، الجلوتاثيون S-transferase و c-glutamylcysteine ​​synthetase وما إلى ذلك [69]. في ظل الظروف القاعدية ، يوجد Nrf2 في الغالب في السيتوبلازم كمركب غير نشط مؤقتًا عبر الارتباط بـ Keap1 ، وهو جزيء مثبط يرتبط بشكل إيجابي بتواجد Nrf2 [70] ، بينما تسهل ألكلة Keap1 تراكم تخليق Nrf2 بالإضافة إلى انتقاله إلى النواة في الوسط المؤكسد [70-73]. داخل النواة ، يتحد Nrf2 مع التسلسل التنظيمي للجينات المسؤولة عن الجزيئات المضادة للأكسدة وإزالة السموم ، والتي كانت تُعرف باسم عناصر الاستجابة الكهربية أو عناصر الاستجابة المضادة للأكسدة.

نظرًا لدور ضعف Nrf2 في الالتهاب الناجم عن CKD والإجهاد التأكسدي [74] ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن التطوير الدوائي الذي يهدف إلى تعزيز تعبير Nrf2 قد يتم استغلاله للوقاية ليس فقطأمراض الكلىولكن أيضًا عدد لا يحصى من العوائق المرضية الأخرى التي لعب فيها الإجهاد التأكسدي دورًا بالغ الأهمية بشكل خاص في التسبب في المرض [4،75]. بالإضافة إلى ذلك ، زياو وآخرون. سلط الضوء على أن استعادة Nrf2 وتثبيط Keap1 قد خففا بشكل كبير من الإصابة الأنبوبية التي يسببها التوفيق في النماذج الحيوانية لمرض السكري ، مما يؤكد أن Nrf2 قد يكون علاجًا محتملًا هدفًا لتلف الكلى [76]. يعد الماوس الفارغ keap 1- نموذجًا مثاليًا للتحقيق في نشاط Nrf2 نظرًا لأن Keap1 يقمع بإحكام مسار إشارات Nrf2 في الظروف العادية ، بينما تموت الفئران الفارغة Keap 1- كثيرًا من فرط التقرن المريئي بسبب فرط نشاط Nrf2 ، والذي يقيد بشدة Nrf2 التحقيق. لحسن الحظ ، فإن نموذج الفأر الناشئ ، المريء Nrf 2- Keap المعيب والجهازي 1- يُظهر تعبير Nrf2 عاليًا بسبب نقص Keap1 ولكن بدون فتك الأحداث أو فرط التقرن المريئي ، مما يغذي حماسًا كبيرًا لفهم أفضل للحماية الخلوية أنظمة الدفاع [77].

بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من الدراسات التي أبرزت أن التليف المستمر في الشيخوخة قد يترافق مع اختلال توازن الأكسدة والاختزال بين Nox4 و Nrf2 [78،79]. ازداد انتشار التليف المرضي مع تقدم العمر من خلال فقدان Nrf2 لاستتباب الأكسدة والاختزال وأظهرت الفئران المسنة ضعفًا في إمكانية عكس التليف ، مما يؤكد أهمية استعادة Nox 4- Nrf2 في التدخل العلاجي [80،81]. ومع ذلك ، على الرغم من أن الحفاظ على Nrf2 قد يكون معقولًا في إعاقة التليف المستمر ، إلا أن هناك ندرة شديدة في الدراسات ذات الصلة حول التليف الكلوي ويظل استخدامها السريري يمثل تحديًا هائلاً.

2.5 تشوير PPAR

PPAR هو عامل نسخ يعتمد على الترابط يلعب أدوارًا مهمة في عمليات التمثيل الغذائي المختلفة إلى جانب التأثيرات المضادة للالتهابات [82]. تشير الدلائل الناشئة إلى أن PPAR كان متورطًا في توازن الأكسدة والاختزال [83] وأن ناهض PPAR أظهر إمكانات وقائية ضد الإجهاد التأكسدي [84]. كان PPAR ذو أهمية قصوى للحفاظ على التوازن الأيضي الكلوي ، والذي أدى خلوه إلى تفاقم اعتلال الكلية / التليف الكلوي ، مما يشير إلى أنه يمكن متابعة الحفاظ على PPAR للاستغلال الصيدلاني. بالإضافة إلى ذلك ، تفاعل PPAR مع TGF - 1 أيضًا. يمكن لـ TGF - 1 تقليل تنظيم PPAR عبر miR -130 a / 301b في خلايا العضلات الملساء الوعائية ، بينما يثبط PPAR استقلاب الجلوكوز من خلال التوسط في TGF - 1 / Smad3 ، مما يشير إلى أن PPAR كان هدفًا واعدًا واعدًا بشكل خاص لإنهاء التليف [62].

باستثناء العوامل المذكورة أعلاه ، فإن Klotho ، وهو بروتين مضاد للشيخوخة يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الكلى ، هو جين مستهدف لـ PPAR المرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور وتطورأمراض الكلى[85] ، مما يجعل التقدم في السن أكثر قابلية للوقاية منه لا مفر منه. تعتبر الكلى المسنة عرضة لتلف الكلى المتنوع [86] وقد لعبت PPARs دورًا فعالًا في عدد لا يحصى من الاستجابات الالتهابية المرتبطة بالعمر ، بما في ذلكأمراض الكلى[87]. يكون احتمال إصابة الكلى أعلى في النماذج الحيوانية أو المرضى الذين يعانون من فقدان كلوثو ويمكن أن يحمي الحفاظ على كلوثو الكلى من مختلف الأوساط المرضية [85] ، مما يبرز أهمية تدخل كلوثو في تطوير الإستراتيجية العلاجية. ومع ذلك ، على الرغم من أنه ثبت أن ناهضات PPAR تعمل على عكس أو منع تلف الكلى ، إلا أنه لا يزال هناك ندرة في التجارب السريرية العشوائية لزيادة توضيح سلامة وفعالية هذه الجزيئات ، مما يؤخر استخدامها بشدة.

2.6. الأعمار

AGEs ومستقبلات AGEs (RAGE) متورطة بشكل لا ينفصم في التهاب الكلى والإجهاد التأكسدي [88]. أدى ارتفاع السكر في الدم المزمن أو المستمر إلى الترابط التساهمي غير الأنزيمي لسلسلة من الكربوهيدرات كما يتضح من الجلوكوز ، إلى الدهون والبروتينات في عملية فسيولوجية تُعرف باسم glycation [89]. يمكن أن تتحد منتجات Glycation التي تشكلت على المدى القصير لتكوين هياكل متشابكة معترف بها على أنها AGEs. ارتبطت هذه الدهون والبروتينات المعدلة ارتباطًا وثيقًا بـ RAGE وأطلقت سلسلة إشارات يتم من خلالها تنشيط توليد ROS والعامل النووي B (NF-B). بالإضافة إلى ذلك ، هناك حلقة مفرغة لأن NF-B يمكن أن ينظم تعبير RAGE أيضًا ، مما يسرع من تخليق السيتوكين و ROS [90].

سلط عدد لا يحصى من الدراسات الضوء على أن الإجهاد التأكسدي كان أحد المسببات الرئيسية لاعتلال الكلية السكري [4] ، وأن مسار إشارات AGE-RAGE لعب أدوارًا حاسمة في التسبب في تفاقم توليد ROS [91] ، والذي تم التعرف عليه كواحد من خمسة خلوية وجزيئية. آليات إشارات الأكسدة والاختزال في مضاعفات مرض السكري [4]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يخفف تثبيط AGE أو RAGE الضربة القاضية بشكل كبير من الضرر الكلوي الناجم عن آليات جزيئات الأكسدة والاختزال بالإضافة إلى إنتاج العديد من السيتوكينات المسببة للالتهابات [92] ، مما يشير إلى أن تدخل محور AGE-RAGE-ROS قد يتم التحقيق فيه لمنع أو تسخير اعتلال الكلية السكري من خلال تخفيف الإجهاد التأكسدي. لسوء الحظ ، حتى الآن ، ظلت العملية الدقيقة لـ AGE / RAGE على توليد ROS بعيدة المنال بسبب التحقيقات المحدودة للغاية ، ولكن هناك مجموعة متزايدة من الأدلة التي تشير إلى أن إشارات AGE-RAGE ساهمت كثيرًا في تنشيط NOX [19].

بصرف النظر عن العوامل المذكورة أعلاه ، ارتبط الإفراط في التعبير AGE بالتطور غير السكري لاضطرابات الكلى أيضًا ، مثل السمنة [93] والعمر المتقدم [94]. يمكن أن تسهل الضربة القاضية RAGE التعافي من الأضرار ، مما يؤكد على أهمية حصار RAGE كنهج علاجي محتمل [94،95]. من الجدير بالملاحظة ، على الرغم من أن حقيقة أن الحد من RAGE كان مفيدًا للحماية من السمنة والشيخوخة في الفئران أمر معقول ، إلا أنه لا يزال يتعين تحديد دراسات أعمق نظرًا لأن النماذج الحيوانية المتاحة غالبًا لا يمكنها تلخيص الأمراض البشرية ذات الصلة بشكل كامل ، وبالتالي العلاجات الواعدة التي تؤدي إلى قد لا يترجم انحدار الإدانة مباشرة إلى استراتيجية عند البشر.

2.7. MicroRNAs

أظهرت الدراسات الوظيفية أن عدم تنظيم الرنا الميكروي هو سبب في عدد لا يحصى من الأمراض ، حيث تعمل الرنا الميكروي كمنشطات أو مثبطات ، كما أن التبصر في أدوار الرنا الميكروي في تطور المرض قد جعل الرنا الميكروي أهدافًا جذابة للطرق العلاجية [96-99]. هنا ، نبرز فقط microRNA -21 و -205 و -153 التي تلعب أدوارًا محورية في اضطرابات الكلى.

أشارت العديد من الدراسات إلى أن microRNA -21 ساهم في التسبب في التليف في أعضاء متعددة كما يتضح من الكلى عن طريق التوسط في المسارات الأيضية التي كانت ذات أهمية بارزة لإنتاج ROS وكذلك تكوين ATP وإشارات الالتهاب [100] ، بينما microRNA -21 يمكن أن يحمي التثبيط أو الضربة القاضية من تكون ليفي استجابة لإصابة كلوية [101]. علاوة على ذلك ، كان microRNA المرتبط بالتليف -21 أكثر الرنا الميكروي تنظيمًا في النماذج الحيوانية لزرع الكلى الخيفي ، حيث كان للتضاد آثار مفيدة على عدم انتظام الطعم الكلوي المزمن ، وقد يكون إسكات الرنا الميكروي خيارًا علاجيًا واعدًا في المرضى بعد الكلى زرع عن طريق وقف تطور الخلل الكلوي المزمن الطعم الخيفي [102]. ومع ذلك ، فإن الإجماع الناشئ على أن كلاً من الإفراط في التعبير عن الحمض الريبي النووي الريبي (microRNA) وقمعه -21 يمكنهما تسريع التنفس القاعدي وكذلك الحد الأقصى من التنفس الميتوكوندريا ، أصبح معروفًا بشكل متزايد [103] ، والذي يختلف تمامًا عن تلك الدراسات السابقة. بشكل جماعي ، حتى الآن ، هناك ندرة في الدراسات ذات الصلة حول المستوى الأمثل لـ microRNA -21 في الاستخدام السريري ، وتظل الفعالية العلاجية لإسكات microRNA -21 في البشر تمثل تحديًا هائلاً بسبب خطورة تحقيقات محدودة.

كان انخفاض الرنا الميكروي -205 في الخلايا عرضة للإجهاد التأكسدي ، والذي خففت إضافته من الضرر الكلوي ، مما يشير إلى أن الرنا الميكروي -205 قد يكون هدفًا علاجيًا جديدًا لإصابة الكلى الحادة والمزمنةمرض كلوي[104]. والمثير للدهشة أن هذه هي المرة الوحيدة التي تمت فيها دراسة microRNA -205 في الخلايا الأنبوبية الكلوية تحت الضغط التأكسدي ، ولا يزال يتعين تحديد فعالية microRNA -205 في عكس تلف الكلى. ليو وآخرون. تم تخفيف إشارات الأكسدة والاختزال المستحثة بالرصاص في كلى الفئران عن طريق علاج مستخلص بروسيانيدين بذور العنب من خلال تنشيط مسار إشارات Nrf2 وإخماد microRNA -153 لأول مرة [105] ، مما يوفر نظرة ثاقبة جديدة للوقاية والتراجع الناجم عن الرصاص السمية الكلوية. لسوء الحظ ، على الرغم من أن مضادات أكسدة بروسيانيدين بذور العنب في تقليل إصابة الكلى قد تم التحقق منها بشكل أكبر في سلسلة من الدراسات ، إلا أنه نادرًا ما تمت تغطية إمكانية تثبيط الرنا الميكروي -153 ، مما أعاق بشدة استخدامها السريري [106].

2.8. فيتاجين

قد يساهم الإجهاد التأكسدي في شيخوخة الكلى وأمراض الكلىعن طريق تعديل النظام القديم. يعتبر نظام Vitagene مسؤولاً عن توليد بروتينات الصدمة الحرارية الواقية للخلايا ويحمي من الإجهاد التأكسدي من خلال العمل كنظام الأكسدة والاختزال داخل الخلايا [107]. تكرس إشارات الأكسدة والاختزال الكثير للضعف الإدراكي [108،109] والعلاجات المستهدفة التي تهدف إلى تقييد التغييرات المرتبطة بالعمر يمكن أن تسهل النتائج السريرية بالإضافة إلى فائدة البقاء على قيد الحياة [110،111]. لقد سلطت الأدلة المتزايدة الضوء على الدور غير المتوقع للنباتات في التوسط في أمراض الشيخوخة والأمراض العصبية التنكسية التي تنقلها بروتينات الصدمة الحرارية [112] ، والتي توسع أسلحتنا بشكل كبير إلى ما هو أبعد من الاستراتيجيات التقليدية لكسب المزيد من المعارك ضد التقدم في السن.

بالنظر إلى العلاقة البارزة بين الاستعادة القديمة والبقاء على المدى الطويل في الأمراض التنكسية العصبية من خلال التخفيف من الضرر الخلوي الناجم عن الجذور الحرة [112-114] ، فمن المنطقي جدًا افتراض أن الاستهداف العلاجي للنباتات ينذر بنموذج جديد في الطرائق المضادة للأكسدة ، والتي قد يساعد في فهمنا بين إشارات الأكسدة والاختزال وشيخوخة الكلى. لسوء الحظ ، حتى الآن ، هناك ندرة في المعرفة الكافية للنباتاتأمراض الكلىنظرًا لأن الرأي السائد للتأثيرات المضادة للأكسدة للنباتات يلقي بثقله على الأمراض التنكسية العصبية. لذلك ، من المتوقع أن تتقدم التحقيقات الأعمق نحو التطوير العلاجي للتدخل في اضطرابات الكلى.

3. الفرص العلاجية للمنتجات الطبيعية في أمراض الكلى والكلى الشيخوخة

منتجات طبيعيةوقد ثبت أن المستقلبات الثانوية ذات الصلة هي أرض خصبة لاكتشاف الأدوية والاستغلال الصيدلاني [31،62،115]. علاوة على ذلك ، تم استخدام التطورات الحديثة للمنصات التحليلية القوية القائمة على علم الجينوم والبروتيوميات والأيض وكذلك المعلوماتية الحيوية في كل مكان للكشف عن الأنشطة الحيوية لعدد لا يحصى منمنتجات طبيعية[116-119]. دعمت ذلك مجموعة متزايدة من الدراساتمنتجات طبيعيةيجب إعادة النظر حيث أن الآثار الجانبية للأدوية التجارية المتاحة جلبت المخاطر وقيّد استخدامها بشدة. تم الاعتراف بحوالي نصف الأدوية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء من عام 1981 إلى عام 2014منتجات طبيعيةومشتقاتها [120]. في هذا السيناريو ، نعرض سلسلة من المركبات التي تم عزلها عنمنتجات طبيعيةمع الإمكانات العلاجية في المرضى الذين يعانون من شيخوخة الكلى ومرض كلويبالتدخل مع الوسطاء المذكورين أعلاه (الجدول 1).

يعتبر اعتلال الكلية السكري متورطًا بعمق في مسببات المرحلة النهائيةامراض الكلى، والاستراتيجيات العلاجية لكبح تقدمه لا تزال محدودة [16،121]. على الرغم من توضيح آليات الإشارات الجزيئية التي ساهمت في تطور اعتلال الكلية السكري ، إلا أن العديد من العوامل الواقية للكلية ذات المستقبل الواعد قد فشلت في التجارب السريرية ، مما يؤكد عدم كفاية الفهم للمسارات المرضية [122]. بالإضافة إلى ذلك ، لعب الإجهاد التأكسدي دورًا محوريًا في التسبب في اعتلال الكلية السكري ، وقد يمهد الفهم الشامل للإجهاد التأكسدي الطريق لتقدم العوامل العلاجية ضد اعتلال الكلية السكري [4]. النتائج الهامة لمنتجات طبيعيةضد اعتلال الكلية السكري وصفت [123124]. يمكن أن يخفف سكوتلارين [125] بالإضافة إلى شيساندرين ب [126] ومستخلصات Myrciaria cauliflora [127] من اعتلال الكلية السكري عن طريق تنشيط Nrf2 أو تثبيط مسار إشارات RAS. كان لقشرة موتان تأثيرات علاجية ضد خلل تنظيم الكلى عن طريق TGF- في الفئران المصابة باعتلال الكلية السكري [128]. علاوة على ذلك ، شارك AGE-RAGE أيضًا بشكل وثيق في تطور اعتلال الكلية السكري ، و diphlorethohydroxycarmalol ، وهو بوليفينول معزول من Ishige Okamura ، يخفف الضرر الكلوي عن طريق منع تولد AGE في خلايا HEK ، والتي يمكن متابعتها كعامل علاجي محتمل في مرضى السكري. اعتلال الكلية [129]. هوى وآخرون. أظهر أن حمض السلفيانوليك أ منع اعتلال الكلية السكري عن طريق تقييد AGE-RAGE-NOX4 بسلامة مصدق عليها لأول مرة [19] ، مما أدى إلى تسريع تقدم اكتشاف الأدوية بشكل كبير حيث تم سحب عدد لا يحصى من المركبات المتعلقة بتثبيط AGE-RAGE وانحدار اعتلال الكلية السكري من التجارب السريرية بسبب سلامتها غير المرضية [130]. يمكن أن يقلل ريسفيراترول [131،132] وكايمبفيريترين [133] وكريسين [134] من التلف الكلوي من خلال AGE / RAGE أو Nrf 2- Keap1 في النماذج الحيوانية لاعتلال الكلية السكري. بالإضافة إلى ذلك ، لعب ريسفيراترول أيضًا دورًا أساسيًا في الحماية من التليف الكلوي السكري [135] ، وشيخوخة الكلى [66] وتلف الكلى [136،137] في النماذج الحيوانية. ومع ذلك ، لا يزال التطبيق السريري للريسفيراترول يمثل تحديًا هائلاً بسبب الخصائص الحركية الدوائية والكيميائية الحيوية غير المواتية ، في حين أن اقترانات ريسفيراترول قد تنذر بنموذج جديد في تطوير الاستغلال الصيدلاني ، والذي ثبت أنه أكثر فعالية من ريسفيراترول في الورم الأرومي العصبي البشري SH- خلايا SY5Y [138].

سيستانشيمكن أن يعالج أمراض الكلى ويحسن وظائف الكلى

التليف هو عملية مزمنة استجابة للالتهاب المفرط والإصابة الظهارية ويمثل العملية الشائعة لجميع اعتلالات الكلية التقدمية تقريبًا [34]. Nrf 2- Keap1 له أهمية كبيرة لتحليل التليف والكركمين الذي يهدف إلى استعادة نشاط Nrf2 يمكن أن يخفف بشكل فعال التليف في النماذج الحيوانية مع استئصال الكلية 5/6 [139]. يلعب كل من TGF- و RAS أيضًا دورًا حيويًا في التسبب في التليف [32]. مو وآخرون. أظهر أن Schisandrin B يمكن أن يؤخر التليف الكلوي عن طريق تثبيط إشارات TGF- لأول مرة [126] ، مما يوفر أدلة إضافية للدراسات السابقة. كشفت دراساتنا السابقة أن بعض الأدوية الصينية التقليدية المدرة للبول ، مثل Alisma Orientale (Sam.) Juzep. أظهر [140-142] و Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143-149] تأثيرات علاجية جيدة على التليف. أظهر حمض البوريكويك ZG و ZH تأثيرات مثبطة قوية ضد التليف الكلوي مقارنة بحمض البوريكويك ZF عن طريق تعديل TGF- / Smad3 والأنجيوتنسين II ، والذي قد يكون ناتجًا عن تراكيبهم الكيميائية المتنوعة في مجموعات الكربوكسيل والحلقة الستة الأولى [150]. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا للفعالية غير الكاملة لحصار RAS التقليدي فيأمراض الكلى، من الأهمية بمكان تطوير علاجات جديدة تستهدف في وقت واحد مكونات RAS المتعددة. خفف حمض بوريكويك ZA بشكل كبير من التليف البيني الأنبوبي عن طريق تثبيط انتفاخ الرينين ، ومولدات الأنجيوتنسين ، والإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول ، ومسار TGF- / Smad [18]. يحمي حمض البوريكويك رباعي الحلقات سيكولانوستاني ZC و ZD بشكل فعال ضد التليف الكلوي من خلال استهداف جميع مكونات RAS في نفس الوقت من حمض اللانوستان رباعي الحلقات triterpenoid poricoic ZE ، مما يشير إلى أن المركبات ذات الهياكل العظمية المتماسكة قد تؤدي بشكل أفضل ضد التليف الليفي من تلك التي تحتوي على هياكل عظمية متناهية الصغر. مثبطات RAS [151]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يخفف 25- O-Methylalisol F ، المعزول من Alisma Orientale ، التليف tubulointerstitial من خلال استهداف مكونات RAS متعددة دون تأثير تكاثر أو سام للخلايا على خلايا NRK -52 E ، مما يوفر رؤية جديدة لتطوير الرواية التدخل العلاجي ضد التليف وحصار RAS [17].

منتجات طبيعيةأيضا متخلف مزمنمرض كلوي[152] والفشل الكلوي [153154] والسمية الكلوية [155]. سالفيا ميلتوريزا بانجي هو أمنتج طبيعيمع ألف سنة من التطبيق السريري [156]. يمكن لمستخلص نبات سالفيا ميلتوريزا أن يخفف بشكل كبير من الفشل الكلوي المزمن الناجم عن الأدينين من خلال مسارات إشارات أكاسيد النيتروجين / ROS و TGF- / Smad [157] ، والتي تقدم أدلة إضافية على دمجمنتجات طبيعيةفي الدراسة المستقبلية ضد الفشل الكلوي المزمن. حمض بوريكويك أ ، المعزول من بوريا كوكوس ، قلل من المزمنمرض كلوي[158] والتحول من إصابة الكلى الحادة إلى المزمنةمرض كلويمن خلال تنظيم سلسلة إشارات Nrf2 [159]. أوقف الأرجون ، وهو مركب رئيسي من Polyporus umbellatus ، التلف الأنبوبي وزاد من منع التليف الأنبوبي الخلالي عن طريق منع محول إشارة TGF [160]. علاوة على ذلك ، فإن عبء الأمراض التي لا تعد ولا تحصى التي تُعزى إلى التلوث بالمعادن الثقيلة أصبح مشكلة صحية عالمية [161]. تهدف الدراسات إلى التحقيق في العلاقة بينمنتجات طبيعيةفضلا عن الاكسدة والمعادن التي يسببهاأمراض الكلىقد تساعد في تطوير الاستغلال الصيدلاني. ليو وآخرون. أظهر أن مستخلص بروسيانيدين بذور العنب لديه القدرة على تخفيف الإجهاد التأكسدي الناجم عن الرصاص عن طريق قمع microRNA -153 وتفعيل مسار إشارات Nrf2 لأول مرة ، مما يوفر أهدافًا علاجية جديدة للسمية الكلوية التي يسببها الرصاص [105]. لسوء الحظ ، على الرغم من أن مستخلصات سالفيا ميلتوريزا وبروسانيدين بذور العنب جعلت البقاء على قيد الحياة ممكنًا للمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن والسمية الكلوية ، إلا أن هناك ندرة في المعرفة الكافية بالمكونات النشطة وآثارها الضارة المحتملة ، والتي تقيد بشدة الاستخدام السريري.

فوائد Cistancheالكلى

4. ملاحظات ختامية

مرض كلويهو عبء عالمي يعيق بشدة وظائف الكلى مع الشيخوخة بغض النظر عن المسببات ، والفهم الشامل للآليات المرضية قد يسمح بحل المرض. يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا محوريًا في التسبب في عدد لا يحصى من الاضطرابات الكلوية ، بينما يظل توضيح الآليات الكامنة بعيد المنال ، مما يشير إلى الحاجة الماسة إلى دراسات أعمق. في هذا الاستعراض ، قمنا بتوسيع بعض التطورات الهامة في وسطاء شيخوخة الكلى ومرض كلويالتي قد تكون قابلة لتطوير الاستهداف العلاجي ، بما في ذلك NOX و TGF- و RAS و Nrf2 و PPAR و AGEs وكذلك microRNAs و vitagenes.

تجدر الإشارة إلى أنه نظرًا للآثار الجانبية الخطيرة للأدوية التجارية الحالية ،منتجات طبيعيةيتم التعرف عليها بشكل متزايد كمصدر بديل ناشئ لاكتشاف الأدوية. نسلط الضوء على عدد منمنتجات طبيعيةمع تأثيرات علاجية بارزة في شيخوخة الكلى وأمراض الكلىمن خلال التدخل في العوامل المذكورة أعلاه. تمت دراسة سلسلة من أحماض البوريكويك المعزولة من بوريا كوكوس وخلاصة سالفيا ميلتوريزا في الخلايا الظهارية القريبة من الكلى البشرية. بالإضافة إلى ذلك ، تم فحص التأثير العلاجي لثاني كلورو إيثوهيدروكسي كارمالول في خطوط خلايا الكلى الجنينية البشرية أيضًا. والجدير بالذكر أن أحماض البوريكويك لم تظهر أي تأثير سام للخلايا ملحوظ على خلايا HK -2 بالجرعة العلاجية ، مما أدى إلى زيادة الحماس تجاهمنتجات طبيعيةكنزًا واعدًا لاكتشاف الأدوية ، لا سيما في ميدان الدراسات المضادة للليف. علاوة على ذلك ، فإن النجاح الأخير في التطورات التقنية ، والذي يتضح من أدوات التجزئة الموجهة بالأيض ، قد أدى إلى تجدد الحماس بأن البنية النشطة بيولوجيًا لـمنتجات طبيعيةيمكن فحصها عند التجزئة بمساعدة قواعد البيانات [162] ، والتي تقلل في الغالب تكلفة تطوير الدواء. بالإضافة إلى ذلك ، من المقبول عمومًا أن الحرائك الدوائية العكسية تساعد في توضيح الأسئلة الرئيسية في اكتشاف الأدوية من مختلفمنتجات طبيعيةمع الفوائد السريرية المؤكدة [163] ، مما يسهل بشكل كبير وتيرة المكونات النشطة في الممارسة السريرية منذ جزء كبير منمنتجات طبيعيةتستخدم كمقتطفات. ومع ذلك ، نظرًا لحقيقة أن النماذج الحيوانية المتاحة لا يمكنها تلخيص الأمراض البشرية بشكل كافٍ ، فإن العلاج الفعال الحالي للآخرينمنتجات طبيعيةربما في نماذج حيوانية

لا تترجم مباشرة إلى علاجات عند البشر ، ولا يزال يتعين تحديد الدراسات ذات الصلة ، وهو شرط أساسي قبل التطبيق السريري.

مما لا شك فيه،منتج طبيعيهي كنز ثمين لاكتشاف أدوية جديدة ، في حين أن بعض القضايا تقيد تطورها بشدة. أصعب عقبة هي ندرة التجارب المُصممة جيدًا ، والعشوائية ، والمضبوطة بالغفل على البشر ، مما يجعل من الصعب الوصول إلى التطبيق السريري. بالإضافة إلى ذلك ، فإن سلامةمنتجات طبيعيةهي قضية مهمة أخرى منذ ذلك الحينمنتجات طبيعيةتستخدم بشكل أساسي كمستخلصات أو وصفات طبية ، بينما نادرًا ما يتم تغطية المكونات النشطة. بالنظر إلى حقيقة أنمنتجات طبيعيةلا يمكن استخدامها في البشر حتى الأدلة السريرية المناسبة ، هناك دافع قوي للجمع بين الاستغلال الدوائي وتحديد المكونات النشطة بيولوجيًا. بمجرد القضاء على هذه العوائق ، الاستفادةمنتجات طبيعيةكمصدر بديل لاستغلال العقاقير الجديدة سيكون في متناول اليد.

سيستانشتساعد في علاج أمراض الكلى

إعلان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل National Natural Science

مؤسسة الصين (81673578 ، 81872985 ، 81603271).

مراجع

[1] إيه سي ويبستر ، إي في ناجلر ، آر إل مورتون ، وآخرون ، مرض الكلى المزمن ، لانسيت 389 (10075) (2017) 1238-1252.

[2] X. Xu، JM Eales، A. Akbarov، et al. ، رؤى جزيئية في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لسمات تعريف أمراض الكلى المزمنة ، Nat. كومون. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon، TJ Wilkinson، AL Clarke، et al. ، ارتباط الوظيفة البدنية والنشاط البدني مع جميع أسباب الوفيات والنتائج السريرية الضارة في مرض الكلى المزمن غير الديلزي: مراجعة منهجية ، Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209 - 226.

[4] MK Sagoo، L. Gnudi، اعتلال الكلية السكري: هل هناك دور للإجهاد التأكسدي؟ راديك مجاني. بيول. ميد. 116 (2018) 50-63.

[5] BP Festa، Z. Chen، M. Berquez، et al.، خلل الالتهام الذاتي يؤدي إلى جسور مرض التخزين الليزوزومي والخلل الظهاري في الكلى ، نات. كومون. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli، P. Flacker، Z. Zhuge، et al.، إزالة التعصيب الكلوي يخفف من ارتفاع ضغط الدم والخلل الكلوي في نموذج لأمراض القلب والأوعية الدموية والكلى ، والذي يرتبط بانخفاض نشاط NADPH و xanthine oxidase ، Redox Biol. 13 (2017) 522-527.

[7] N. Chueakula، K. Jaikumkao، P. Arjinajarn، et al.، Diacerein يخفف من إصابة الكلى من خلال تخفيف الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الفئران البدينة المقاومة للأنسولين ، Free Radic. بيول. ميد. 115 (2018) 146-155.

[8] DQ Chen، G. Cao، H. Chen، et al.، تعبيرات الجينات والبروتينات والأيض تظهر إشارات الأكسدة والاختزال النشطة ومسار Wnt / الكاتينين مرتبط بخلل التمثيل الغذائي في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، Redox Biol. 12 (2017) 505-521.

[9] J. Hu ، R. Chen ، P. Jia ، et al. ، إشارات O-GlcNAc المعززة عبر الجلوكوزامين تخفف من الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج بعد إصابة الكلى الحادة الناجمة عن التباين في الفئران ، Free Radic. بيول. ميد. 103 (2017) 121-132.

[10] H. Chen، G. Cao، DQ Chen، et al.، Metabolomics رؤى في إشارات الأكسدة والاختزال النشطة وخلل التمثيل الغذائي للدهون في تطور مرض الكلى المزمن ، Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

وإلخ.