جذع السرطان يلبي المناعة: من الآلية إلى العلاج (الجزء 1)

لمعرفة المزيد من المعلومات يرجى الاتصالdavid.wan@wecistanche.com

الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) هي خلايا ذاتية التجديد تسهلبدء الورم، وتعزيز الانبثاث، وتعزيزمقاومة علاج السرطان. كشفت التحليلات النسخية عبر العديد من أنواع السرطان عن وجود ارتباط بارز بينالجذعيةوالتوقيعات المناعية، مما قد يعني وجود تفاعل بيولوجي بين هذه السمات المميزة للسرطان. وقد أثبتت الأدلة التجريبية الناشئة تأثير CSCs على الخلايا المناعية ، بما في ذلك البلاعم المرتبطة بالورم ، والخلايا المثبطة المشتقة من النخاع الشوكي ، والخلايا التائية ، في البيئة الدقيقة للورم ، وبالمثل ، أهمية هذه الخلايا المناعية في الحفاظ على جذع CSC ومكانتها للبقاء على قيد الحياة. تغطي هذه المراجعة الآليات الخلوية والجزيئية الكامنة وراء التفاعلات التكافلية بين CSCs والخلايا المناعية وكيف يمكن ذلك.النمط المتغايرتحافظ الإشارات على نظام بيئي يعزز الورم وتبلغ الاستراتيجيات العلاجية التي تعترض هذا الاعتماد المشترك.

انقر هنا لمعرفة المزيد عن Cistanche

مقدمة

ظهر نموذج الخلايا الجذعية السرطانية (CSC) من دراسةسرطان الدم النخاعي الحاد(AML) ، التي حددت مجموعة فرعية من خلايا CD34 * / CD387 الأقل تمايزا التي تمتلك قدرة تجديد تشبه الخلايا الجذعية وقدرة قوية على بدء الورم (Lapi-dot et al,1994). ومنذ ذلك الحين تم اكتشاف الخلايا السرطانية ذات الخصائص البيولوجية في جميع الأورام الصلبة تقريبا ، بما في ذلك سرطان الجلد وسرطانات الدماغ والثدي والقولون والغدة الدرقية والبنكرياس والبروستاتا والكبد والرئة والمبيض والرأس والرقبة والمعدة (Turdo et al,2019). وقد تعززت الأهمية السريرية والبيولوجية ل CSCs من خلال وجود علاقة إيجابية بين توقيعات الخلايا الجذعية وضعف البقاء على قيد الحياة (Ben-Porath et al، 2008). على الرغم من أن CSCs تشترك في الخصائص والعلامات السطحية مع الخلايا الجذعية الطبيعية (Turdo et al.، 2019) ، إلا أنها تحافظ على قدرة التجديد عبر مسارات إشارات متغيرة محددة ذات أنماط شائعة وفريدة عبر العديد من أنواع الأورام (الشكل 1). على سبيل المثال ، تظهر CSCs سرطان الثدي مستقبلات عامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية CD44 القياسية (CD44s) المنشطة β (PDGFRβ) / محول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) ، وصندوق الرأس الشوكي C1 (FOXC1) - القنفذ الصوتي المنشط (SHH) ، و sphingosine-1-phosphate (S1P) / S1PR3-activated NOTCH pathways (Han et al، 2015; هيراتا وآخرون,2014; تشانغ وآخرون ، 2019b). في المقابل ، يتم الحفاظ على جذع CSC في أنواع السرطان الأخرى ، مثل سرطان القولون والقولون والمعدة والبروستاتا ، عن طريق فوسفاتيديلينوسيتول-3-كيناز (Pl3K) بوساطة CD133 / بروتين كيناز B (AKT ، مستقبلات G-protein المقترنة بالبروتين 5 (LGR5) بوساطة WNT / β - كاتينين وبروتين POZ من النوع البقع (SPOP) - مسارات NANOG بوساطة Morgan et al.، 2018; وانغ وآخرون,2010b,2019a; وي وآخرون,2013; تشانغ وآخرون ، 2019c). هذه الأنماط المرتبطة ب CSC تكذب درجة عالية من التعقيد البيولوجي وخصوصية نوع الورم.

السمات المميزة ل CSCs راسخة وتشمل التجديد الذاتي ، والقدرة على بدء الورم النسيلي ، وإمكانات إعادة التعداد النسيلي على المدى الطويل ، واللدونة بين الحالات الجذعية وغير الجذعية (Plaks et al.، 2015). هذه اللدونة ذات أهمية خاصة لأنها تمكن CSCs من التكيف والبقاء على قيد الحياة في مواجهة الاضطرابات العلاجية وكذلك الضغوط البيولوجية المتغيرة باستمرار للبيئة الدقيقة للورم (TME) طوال تطور الورم (Agliano et al.,2017; حتينة,2012; مولر وآخرون,2020; Plaks et al.,2015). ميكانيكيا ، ثبت أن دور CSCs في بدء الورم ، والانبثاث ، ومقاومة العلاج مدفوع بالتفاعلات بينالخلايا السرطانيةوالخلايا المضيفة في TME (Ayob and Ramasamy,2018; Plaks et al,2015)، حيث غالبا ما تعمل الجزيئات والمسارات التي تقود بيولوجيا CSC على تشغيل العديد من السمات المميزة للسرطان (الشكل 1). على سبيل المثال ، تتعلق قدرة CSCs على بدء الورم بجذعها المدفوع بمنطقة تحديد جنس عامل النسخ Y-box 2 (SOX2) ، والتي تنظم أيضا الجينات التي تحكم السمات المميزة للسرطان في الانتشار والبقاء والغزو (Boumahdi et al.,2014; تشو وآخرون، 2009). في حالة السمة المميزة للنقائل ، ترتبط توقيعات الخلايا الجذعية بشكل إيجابي مع الميل النقيلي المعزز (Ayob and Ramasamy,2018) ؛ علاوة على ذلك ، تساهم مسارات CSC المتنوعة والعمليات البيولوجية المرتبطة بها في كل خطوة من خطوات العملية النقيلية - من النشر إلى تكوين مكانة النقيلي إلى نمو الأعضاء البعيد - عن طريق تحفيز الانتقال الظهاري الوسيط (EMT ، تحفيز إنتاج الإكسوسوم من الخلايا النخاعية وتنظيم العوامل المشتقة المتخصصة ، مثل عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1) والإنترلوكين (L)-6 ، على التوالي (Agliano et al.، 2017; أيوب وراماسامي,2018; شيوزاوا وآخرون، 2013). في الواقع ، تظهر الأدلة التجريبية والسريرية أن CSCs في الأورام الأولية تنشر وتستعمر المواقع البعيدة (de Sousae Melo et al.، 2017) وأن موقعها في الجبهة الغازية يرتبط سلبا ببقاء المريض على قيد الحياة (Kodamaet al.، 2017). وأخيرا، فيما يتعلق بمقاومة العلاج، تغير مسارات CSC جزيئات الإشارات التي تحكم استقلاب الأدوية (على سبيل المثال، التعبير العالي عن بروتينات ناقل الكاسيت المرتبطة ب ATP التي تزيدتدفق المخدراتمعدل)، EMT (على سبيل المثال، زيادة SOX2، عامل النسخ المرتبط بالأوكتامر 4 [OCT4]، وتعبير NANOG)، وإعادة البرمجة الأيضية (على سبيل المثال، تعزيز ناقل الجلوكوز 1، والفسفرة التأكسدية، ونشاط أنواع الأكسجين التفاعلية؛ أيوب وراماسامي، 2018). يمكن أن تساهم اللدونة المظهرية ل CSCs في ظهور سمات سرطانية إضافية من خلال قدرتها على التحول إلى خلايا محيطة بالخلايا والخلايا البطانية والخلايا الليفية ، مما يساهم في تكوين الأوعية الدموية للورم ، وتطوير مكانة الخلايا الجذعية ، والالتهابات (الشكل 1; تشنغ وآخرون,2013; دونغري وواينبرغ ، 2019; Huet al.,2016; ناير وآخرون,2017; ريتشي فيتياني وآخرون، 2010; وانغ وآخرون، 2010أ). تنعكس هذه اللدونة أيضا في قدرة الخلايا السرطانية "المتباينة" على إعادة تبني حالة CSC غير ناضجة ، وهي عملية إزالة تمييز يمكن تحفيزها بواسطة إشارات منبثقة من TME ، بما في ذلك البلاعم المرتبطة بالورم (TAMs) ، والخلايا المثبطة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) ، والخلايا التائية ، والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) ، والخلايا المناعية الأخرى (Plaks et al.، 2015). وعلى الأخص ، تم إثبات العلاقة القوية بين الخلايا المناعية CSC من خلال دراسات التنميط غير المتحيزة ، والتي أظهرت وجود علاقة سلبية قوية بين جذعية الخلايا السرطانية وتوقيعات المناعة المضادة للورم عبر 21 نوعا من الأورام الصلبة (Miranda et al,2019). على وجه التحديد ، ارتبطت زيادة الجذعية بانخفاض الخلايا المناعية المضادة للسرطان ، بما في ذلك الخلايا التائية CD8 + ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا البائية ، وتعزيز استقطاب البلاعم المتسللة (Miranda et al,2019). وبالمثل ، كشف أطلس جينوم السرطان (TCGA) وتحليلات المصفوفات الدقيقة للأنسجة أن جذعية الخلايا السرطانية ترتبط سلبا بتنشيط CD4 + و CD8 + Tcells في الأورام الصلبة (Hou et al.، 2019; مالطا وآخرون، 2018).

هذه النتائج في سيليكو في السرطان البشري تتماشى بشكل جيد مع النتائج التجريبية الناشئة من الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران المختلفة للسرطان البشري. وقد تبين أن نسبة CSCs في سرطان الجلد تعتمد على سلالة الفئران المحددة التي تعاني من ضعف المناعة المستخدمة ، مما يشير إلى دور مهم للجهاز المناعي في تنظيم CSCs (Quintana et al.، 2008). من ناحية أخرى ، يمكن ل CSCs تشكيل TME محدد من خلال تنظيمها للخلايا المناعية. على سبيل المثال ، يرتبط التعبير عن علامة CSC والمنظم كيناز الشبيه بالكورتين المزدوج 1 (Westphalen et al.، 2014) ارتباطا إيجابيا بوفرة من TAMs والخلايا التائية التنظيمية (خلايا T-reg) والتعبير المرتفع عن العوامل التي تمنع نشاط الخلايا التائية CD8 + (Wu et al,2020). يمكن ل MARVEL عبر الغشاء الشبيه ب CKLF الذي يحتوي على 6 ، والذي يتم التعبير عنه على أغشية بلازما الخلايا السرطانية ، أن يعزز جذع CSC عبر مسار WNT / β-catenin ، وقمع المناعة المضادة للورم عن طريق تنظيم الموت المبرمج 1 (PD-L1) ، وتقليل خلايا CD8 * و CD4 * T في العديد من أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (SCCHN) (Chen et al.، 2020a) ، سرطان الجلد وسرطان الثدي (Burr et al,2017; Mezzadraet al,2017). البروتين المرتبط بكتلة الدهون والسمنة (FTO) هو ديميثيلاز m°A ومبالغ فيه في AML. تثبيط FTO يضعف جذع الخلايا الجذعية سرطان الدم ويعيد برمجة الاستجابة المناعية عن طريق قمع جينات نقاط التفتيش المناعية ، مثل LILRB4 (مستقبلات الكريات البيض المناعية الشبيهة بالغلوبولين الفرعي B 4) ، وبالتالي توعية خلايا AML بالسمية الخلوية بوساطة الخلايا التائية (Suet al,2020). وبالمثل ، كشفت تحليلات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية (RNA-seq) ل AML عن مجموعة فرعية من خلايا AML الشبيهة بالجذعية التي تشترك في التعبير عن الجينات المرتبطة بالجذعية والفتيلة النخاعية (van Galen et al,2019). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للإكسوسومات المشتقة من CSC ، والتي تنقل البضائع بين الخلايا (Mathieu et al، 2019) ، أن تعزز بقاء العدلات القمعية لتعزيز نمو سرطان القولون (Hwang et al,2019). يتوافق هذا الملف الجذعي المشترك والنسخ المناعي مع النتيجة الأخيرة التي مفادها أن عدم وجود عضو في المجموعة الثانية من Dligands القاتل الطبيعي ، والذي يعرف الخلايا الجذعية لسرطان الدم ، يساهم في هروبها الانتقائي من المراقبة المناعية بوساطة خلايا NK (Paczulla et al.، 2019). بالإضافة إلى هذه الخلايا المناعية ، فإن CAFs وتفاعلاتها مع CSCs مهمة أيضا لتكوين الأورامومقاومة العلاج(تشان وآخرون، 2019). معا ، تسلط هذه النتائج الضوء على وجود صلة حميمة بين الجزيئات والآليات التي تحكم بيولوجيا CSC ومناعة الورم عبر العديد من أنواع الأورام.

باختصار ، تؤكد الأدلة الانتقالية والتجريبية المتزايدة على التفاعلات التي لا تعد ولا تحصى والأدوار البيولوجية المتشابكة للورم ل CSCs والخلايا المناعية ، وخاصة الخلايا النخاعية (TAMs و MDSCs) والخلايا التائية. تلخص هذه المراجعة المعرفة الحالية للحديث الجزيئي المتبادل والتأثير الوظيفي لهذه التفاعلات التكافلية على السمات المميزة للسرطان. فيما يتعلق بالخلايا النخاعية ، نسلط الضوء على TAM و MDSC بشكل فردي ، على الرغم من أنهما يشتركان في نفس الخلية الأصلية ووظائف مماثلة لقمع المناعة المضادة للورم بوساطة الخلايا التائية (Engblom et al.، 2016). توفر هذه الرؤى الناشئة خارطة طريق لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة مضادة للسرطان تعطل هذه الدائرة الديناميكية في أنواع محددة من الأورام.

CSC-TAM Crosstalk

تأثير CSCs على بيولوجيا البلاعم

من المعروف أن العوامل التي تفرزها أنواع مختلفة من الخلايا في TME ، بما في ذلك CSCs ، تقوم بتجنيد واستقطاب TAMs (Chen et al.,2017,2019a,2020b; Colegio et al,2014). يتم الحصول على هذه TAMs من البلاعم المشتقة من نخاع العظام (BMDMs) والبلاعم المحلية المقيمة في الأنسجة (على سبيل المثال ، الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ ، وخلايا Kupffer في الكبد ، والبلاعم السنخية في الرئة) ، والتي تنشأ من الخلايا الجذعية المكونة للدم والأسلاف الذين يزرعون في الأنسجة الجنينية (على سبيل المثال ، كيس صفار البيض للخلايا الدبقية الصغيرة والكبد الجنيني لخلايا كوبفر والبلاعم السنخية) ، على التوالي (الشكل 2; Pathriaet al.,2019). يتم توجيه تجنيد TAM من خلال مجموعة متنوعة من الكيموكينات ، بما في ذلك C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) ، CCL3 ، C-X-C motif chemokine ligand 14 (CXCL14) ، و lysyl oxidase (LOX) ، والتي تفرزها الخلايا السرطانية والبلاعم والخلايا اللحمية الأخرى في TME (Chen et al.، 2019a; باثريا وآخرون,2019; وي وآخرون ، 2020. وتبين البينات المتزايدة أن مركبات الكربون الكلورية فلورية تسهم أيضا في تسلل البلاعم والخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق جزيئات وآليات متميزة في مختلف أنواع السرطان (الشكل 2؛ الجدول 1). تجدر الإشارة إلى أن بعض هذه الكيموكينات يتم إنتاجها على وجه التحديد بواسطة CSCs ، مما يسلط الضوء على دور فريد ل CSCs في تنظيم تسلل TAM. على سبيل المثال ، يتم التعبير عن السمحاق (POSTN) بشكل تفضيلي وإفرازه بواسطة CSCs في الورم الأرومي الدبقي (GBM) وسرطان الأوعية الصفراوية (CCA) ، والذي بدوره يجند BMDMs من خلال الربط مع xvB3 integrin (Zeng et al,2018; تشو وآخرون، 2015).

التغيرات الجينية واللاجينية في CSCs تنظم إنتاج الكيموكين. على سبيل المثال ، PTENdeficiencyor AKToverexpression في GSCs والخلايا الجذعية العصبية ينظم LOX و CXCL12B ، الذي يجند TAMs من خلال β1 integrin (Chen et al.، 2019a) و C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) (Chia et al.، 2018) ، على التوالي. GSCs البصرية المعزولة من Nf1loxneo ؛ يفرز نموذج فأر الورم الدبقي منخفض الدرجة GFAP-Cre CX3CL1 و CCL5 لتجنيد الخلايا الدبقية الصغيرة ، ويتم تضخيم هذا التأثير بشكل أكبر من خلال فقدان Pten (Guo et al,2019b). وبالمثل ، يمكن أن يؤدي نقص F1 في GSCs البشرية إلى تعزيز تسلل البلاعم والخلايا الدبقية الصغيرة ، على الرغم من أن الكيموكينات التي تنظمها NF1 غير معروفة (Wang et al,2017). في العديد من أنواع الأورام ، يمكن أن يؤدي تضخيم مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) وطفرتها إلى تعزيز توظيف CSC stem-ness والبلاعم (An et al,2018; McCann et al,2018; Rutkowska et al,2019). في سرطان الكبد ، يقوم تنشيط EGFR / AKT بتنشيط مجمع عامل النسخ المرتبط بالبروتين (YAP) / TEA (TEAD) في CSCs ، والذي بدوره ينظم عوامل توظيف البلاعم CCL2 وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم (M-CSF) (Guo et al。 2017). في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) ، تزيد زيادة البروتياز الخاص باليوبيكويتين 17 ، وهو deubiquitinase مطلوب للاتجار والنشاط الورمي للمتحور EGFR (McCann et al.، 2018) ، من جذع الخلايا السرطانية ، والذي بدوره ينظم تسلل البلاعم عن طريق زيادة إنتاج السيتوكينات ، بما في ذلك عامل نخر الورم (TNF)-a و IL-1β و IL-6 (Lu et al.، 2018). في سرطان المثانة ، تعزز طفرات فقدان الوظيفة لجين معدل الهيستون ليسين (K) الخاص ب demethylase 6A (KDM6A) جذع CSC وإفراز IL-6 و CCL2 ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة توظيف البلاعم (Kobatake et al.، 2020). في GBM ، يعزز إنتاج حركية الساعة البيولوجية kaput (CLOCK) ، وهو منظم لاجيني ويومي يتم تضخيمه في 5٪ من الحالات ، من جذع GSC وإفراز البروتين الشبيه ب olfactomedin-kine الكيميائي 3 (OLFML3) ، الذي يجند الخلايا الدبقية الصغيرة في TME (Chen et al.، 2020b). أخيرا ، تحذير emptor ، على الرغم من أن العديد من الدراسات قد أثبتت تورط العوامل المشتقة من CSC في تسلل البلاعم ، فقد لوحظ العكس أيضا بسبب النمط الوراثي المحدد ل CSC و TME الفريد الخاص به. على سبيل المثال ، تمنع CSCs المتحورة والمقاومة للسيسبلاتين TP53 من سرطان الرئة تسلل البلاعم إلى TME (Xu et al.، 2019).

بالإضافة إلى تحفيز تجنيد TAM ، يمكن أن تؤثر CSCs على الحالة البيولوجية لهذه البلاعم. من المعروف أن البلاعم تظهر طيفا من الأنماط الظاهرية ، بدءا من النمط الظاهري المضاد للورم إلى النمط الظاهري المؤيد للورم (يشار إليه سابقا باسم M1 و M2; Pathria et al., 2019). بمجرد تسلل البلاعم إلى الأورام ، فإنها عادة ما تخضع للاستقطاب نحو النمط الظاهري المؤيد للورم ، وهي عملية مدفوعة بالكيموكينات (على سبيل المثال ، IL-4 و IL-13) والمستقلبات (على سبيل المثال ، اللاكتات) ، والتي يتم اشتقاقها من كل من الخلايا السرطانية والخلايا المضيفة في TME (Chen et al.، 2017; كوليجيو وآخرون,2014; تشيان وبولارد، 2010). تظهر عدة خطوط من الأدلة أن CSCs يمكن أن تزيد من إثارة الاستقطاب المضاد للورم من البلاعم. أولا ، عند الزراعة المشتركة مع CSCs ، يتم تنظيم علامات البلاعم المؤيدة للورم (على سبيل المثال ، CD206 و IL-10 و arginase 1) ، في حين يتم تقليل تنظيم علامات البلاعم المضادة للورم (على سبيل المثال ، TNF-α ، وسينثاز أكسيد النيتريك 2 [NOS2] ، و CD86) (Deng et al، 2015). ثانيا ، يمكن أن تفرز CSCs عوامل مختلفة قابلة للذوبان تحفز الاستقطاب نحو النمط الظاهري المؤيد للورم (الشكل 2; الجدول 1). على سبيل المثال ، يفضل بروتين الإشارات الذي يسببه Wnt 1 (WSP1) إفرازه بواسطة GSCs في GBM ، مما يعزز بقاء TAMs المؤيدة للورم من خلال تنشيط مسار x6β1 integrin / AKT على البلاعم (Tao et al,2020). وبالمثل ، يمكن أن يؤدي IL-6 و IL-10 المشتقان من CSC إلى انحراف TAMs نحو النمط الظاهري المؤيد للورم في سرطان المبيض (Raghavan et al,2019) ، وسرطان المثانة (Kobatake et al,2020) ، GBM (Wu et al,2010; Yao et al.,2016)، وسرطان الثدي (Weng et al,2019). بالإضافة إلى العوامل المفرزة ، تطلق GSCs الإكسوسومات التي تحتوي على عامل بدء حقيقيات النواة 2 ، وهدف الثدييات من راباميسين (mTOR) ، ومسارات إشارات إفرين B التي تعد موطنا لغشاء أحادي الخلية وتعزز استقطاب البلاعم المؤيد للورم (Gabrusiewiczet al,2018). أخيرا ، في سياق نخر الورم في GBM ، يمكن أن تجتاح الجسيمات المشتقة من GSC ، والتي تعرف بأنها "منتجات تشبه autoschizis" ، بواسطة TAMs ، والتي بدورها تنظم L-12 لاستقطاب هذه TAMs نحو نمط ظاهري مضاد للورم (Tabu et al,2020). وبالتالي ، تفرز CSCs مجموعة متنوعة من المنتجات التي تشجع استقطاب البلاعم.