تفاعلات الكاربوكسيل إستيراز مع الأدوية العشبية: مراجعة منهجية

للمزيد من المعلومات:emily.li@wecistanche.com

دان دان وانغ ، يون تشينغ سونغ ، يا دي تشو ، يي نان وانغ ، هاي فنغ لي ، غوانغ بو جي ، لينغ يانغ

1 معهد أبحاث الطب التكاملي متعدد التخصصات ، جامعة شنغهاي للطب الصيني التقليدي ، شنغهاي ، الصين.

2 كلية العلوم الطبية الأساسية ، جامعة شنغهاي للطب الصيني التقليدي ، شنغهاي ، الصين.

يسلط الضوء

لخصت هذه المراجعة التقدم الأخير في تفاعلات الكربوكسيل استيراز البشرية (hCEs) بوساطة تفاعلات الأدوية والأعشاب (HDIs). تم تلخيص الأدوار الرئيسية لـ hCEs في استقلاب الدواء ، والقدرات التثبيطية ، وآلية التثبيط لمجموعة متنوعة من المستخلصات العشبية والمكونات العشبية ضد hCEs بشكل جيد. علاوة على ذلك ، تم تسليط الضوء على التحديات ووجهات النظر المستقبلية في هذا المجال من قبل المؤلفين. ستكون جميع المعلومات والمعرفة المقدمة هنا مفيدة جدًا لعلماء الصيدلة لفهم التفاعلات بين المكونات العشبية و hCEs ، وكذلك للأطباء السريريين لاستخدام الأدوية العشبية بشكل معقول للتخفيف من سمية الأدوية المرتبطة بـ hCEs أو تجنب حدوث hCEs ذات الصلة سريريًا HDIs بوساطة.

Cistanche هو نوع من أدوية Herba وله العديد من الوظائف

الملخص

تشارك الإستراتز في استقلاب حوالي 10 في المائة من الأدوية السريرية التي تحتوي على روابط الإستر أو الأميد ، لكن التفاعلات الدوائية / الأدوية العشبية (DDIs أو HDIs) لم تتم مراجعتها بعمق ، أكثرها كربوكسيل استيراز (CEs) تلعب الإستراتز الوفيرة التي يتم التعبير عنها في العضو الأيضي للثدييات دورًا محوريًا في التحلل المائي لمجموعة متنوعة من الاسترات الداخلية وغير الحيوية.في جسم الإنسان ، تم تحديد نوعين من الكربوكسيل استيراز السائد بما في ذلك hCE1 و hCF2 ودراستها على نطاق واسع على مدى العقد الماضي. تم العثور على هذين الإنزيمين مع نشاط مائي تجاه مجموعة متنوعة من الإسترات الذاتية والأدوية المحتوية على استر. أظهرت الدراسات الحديثة أن التثبيط القوي على hCEs قد يبطئ التحلل المائي لركائز CEs. التي قد تؤثر على خصائصها الدوائية وبالتالي تؤدي إلى DDLs أو HDls المحتملة. على مدى العقد الماضي ، تم العثور على العديد من المستخلصات العشبية والمكونات العشبية ذات تأثيرات مثبطة قوية ضد CEs ، كما جذبت مخاطرها المحتملة على التفاعلات بين الأدوية والأعشاب (HDls) الكثير من الاهتمام. ركزت هذه المراجعة على التقدم الأخير في تفاعلات الأدوية العشبية بوساطة hCEs. تم تلخيص أدوار hCEs في استقلاب الدواء ، والقدرات التثبيطية ، وآلية التثبيط لمجموعة متنوعة من المستخلصات العشبية والمكونات العشبية ضد hCEs بشكل جيد. علاوة على ذلك ، سلط المؤلفون الضوء على التحديات ووجهات النظر المستقبلية في هذا المجال ، وستكون جميع المعلومات والمعرفة المقدمة في هذه المراجعة مفيدة جدًا لعلماء الصيدلة لفهم التفاعلات الأيضية بين المكونات العشبية و hCEs ، وكذلك للأطباء السريريين استخدام معقولعشبيأدويةللتخفيف من سمية العقاقير المرتبطة بـ hCEs أو تجنب حدوث HDIs ذات الصلة سريريًا بوساطة hCEs.

الكلمات المفتاحية: الكربوكسيل استيراز البشري (CEs) ، hCE1. hCE2 ، التفاعلات بين الأدوية والأعشاب. مثبطات طبيعية

خلفية

تلعب إنزيمات استقلاب الدواء (DMEs) دورًا محوريًا في التصفية الأيضية للأدوية أو المركبات الغريبة الحيوية الأخرى عن طريق تحويل الجزيئات المحبة للدهون إلى المزيد من الأيضات القابلة للذوبان في الماء ، والتي يمكن إفرازها بسهولة من خلالالكلىأو إزالة القنوات الصفراوية. قد يؤثر تثبيط أو تحريض DMEs على خصائص الحرائك الدوائية للأدوية العلاجية ، وبالتالي يؤدي إلى تفاعلات دوائية / عشب دوائية ذات صلة سريريًا (DDIs أو HDIs) [1-4]. أصدرت الوكالات التنظيمية ، مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) ، إرشادات للصناعة بشأن تقييم إمكانات تثبيط الأدوية قيد التطوير على DMEs البشرية الرئيسية قبل الموافقة [5 ، 6]. ينقسم التمثيل الغذائي للدواء إلى تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. في تفاعلات المرحلة الأولى ، يتم إدخال المجموعات القطبية إلى الجزيئات من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. في تفاعلات المرحلة الثانية ، تخضع مستقلبات المرحلة الأولى أو المركبات الأبوية نفسها لتفاعلات اقتران مع شقوق محبة للماء بما في ذلك حمض الجلوكورونيك أو الكبريتات أو الجلوتاثيون أو الأحماض الأمينية. من بين جميع DMEs المعروفة المشاركة في تفاعلات المرحلة الأولى ، تلعب إنزيمات السيتوكروم P450 (CYPs) دورًا مهمًا في استقلاب الدواء ، تليها الإستراتز ، التي ساهمت في استقلاب حوالي 10 بالمائة من الأدوية السريرية التي تحتوي على روابط استر أو أميد. على مدى العقد الماضي ، تم تلخيص DDIs أو HDIs بوساطة CYP بشكل جيد في العديد من المراجعات ، ولكن لم تتم مراجعة تفاعلات الأدوية / الأدوية العشبية بوساطة esterases بعمق [5].

تنتمي الإستراتز إلى عائلة إنزيم سيرين هيدرولاز ، والتي تشترك في آلية تحفيزية محفوظة والتي تحشد محبي النواة الرئيسية للسيرين داخل ثالوث محفز. كما يوحي اسمها ، تحفز الإستراتز التحلل المائي للعديد من المركبات مع روابط الإستر / الأميد في الكحول المقابل وحمض الكربوكسيل ، وبالتالي تلعب أدوارًا مهمة في مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية ، مثل التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية ، واستتباب الدهون ، والسرطان ، والسكري والسمنة [7،8]. في الثدييات ، تعتبر الكربوكسيل إستيراز (CEs) أكثر الإستراتز وفرة في العضو الأيضي (مثل الكبد والأمعاء والكلى) ، والتي تلعب دورًا محوريًا في التحلل المائي لمجموعة متنوعة من الإسترات الذاتية والأجنبية الحيوية وقد تمت دراستها على نطاق واسع على العقد الماضي [9]. في جسم الإنسان ، يعتبر كاربوكسيل إستيراز البشري 1 (hCE1) وكربوكسيل إستيراز البشري 2 (hCE2) وسطاء رئيسيين مسئولين عن التمثيل الغذائي المائي للعديد من الكائنات الحية الحيوية للإستر بما في ذلك عقاقير الإستر (مثل أوسيلتاميفير ، وكلوبيدوجريل ، وإرينوتيكان ، وكابسيتابين) والمواد السامة البيئية ( مثل البيرثرويد) [9 ، 10]. يشترك الإنسان CE1 و CE2 البشري بنسبة 47 بالمائة في هوية تسلسل الأحماض الأمينية ، لكن هذين الإنزيمين يظهران توزيعًا وخصوصية مختلفة تمامًا للركيزة. بشكل عام ، يتم التعبير عن hCE1 بكثرة في خلايا الكبد والخلايا الشحمية البشرية ، بكميات أقل فيالكلىحيداترئة, الأمعاءوالخصية والقلب والضامة. على نقيض ذلك. يتم التعبير عن hCE2 بشكل رئيسي في الأمعاء الدقيقة والقولون ويمكن اكتشافه أيضًا في الكلى والكبد والقلب والدماغ والخصية. يُظهر CEl و CE2 البشريان أيضًا خصائص مميزة للركيزة. بشكل عام ، يفضل hCEl تحلل ركائز الإستر مع مجموعة كحولية صغيرة ومجموعة أسيل كبيرة ضخمة ، مثل إنالابريل ، أوسيلتاميفير ، إيميدابريل ، كلوبيدوجريل ، ميبيريدين ، دي لوسيفيرين ميثيل استر ، والعقاقير غير المشروعة الهيروين والكوكايين [9] . على النقيض من ذلك ، يفضل CE2 تحلل الإسترات بمجموعة كحول كبيرة نسبيًا ومجموعة أسيل صغيرة ، مثل إرينوتيكان وبراسوغريل وكابسيتابين وفلوتاميد وفلوريسين ثنائي الأسيتات [8].

قد يؤدي تثبيط hCEs إلى إبطاء التحلل المائي لعقاقير ركيزة hCEs في الجسم الحي ، وبالتالي تعديل آثارها الدوائية والسمية. على سبيل المثال ، عقار كلوبيدوجريل ، أحد أكثر العوامل المضادة للصفيحات التي يتم وصفها بشكل متكرر ، ويمكن تحلل معظمها بسرعة إلى مستقلب غير نشط بواسطة hCE1 الكبدية ، ولا يمكن تنشيط سوى نسبة صغيرة منه بواسطة CYPs لتشكيل 2- oxo- clopidogrel ، متبوعًا بالتحويل إلى المستقلب النشط [11-14]. قد يؤدي التعاطي المشترك مع مثبطات hCE1 إلى منع مسار التحلل المائي للكلوبيدوجريل جزئيًا ، بينما ستزيد معدلات تكوين المستقلب النشط عبر التنشيط الحيوي بوساطة CYP ، مما قد يزيد من التعرض لمستقلب كلوبيدوجريل النشط ويعزز تأثيره المضاد للصفيحات. علاوة على ذلك ، يمكن أن يسبب عقار irinotecan ، وهو دواء ركيزة hCE2 ، إسهالًا متأخرًا شديدًا بسبب الإفراط في إنتاج SN -38 (المستقلب المائي من irinotecan) في الأمعاء الدقيقة ، وقد يؤدي التناول المشترك مع مثبطات hCE2 القوية إلى تحسين CPT {{11} }} المصاحب للإسهال الذي يهدد الحياة لدى المرضى وبالتالي يحسن نوعية حياة المريض [15-18]. مع وضع هذا الهدف في الاعتبار ، تم تطوير العديد من مثبطات hCE2 للتخفيف من السمية التي يسببها irinotecan أو إطالة عمر النصف لعقاقير الركيزة hCE2.

تثير الأدوار الرئيسية لـ CEs في كل من صحة الإنسان والتمثيل الغذائي للأحياء الغريبة اهتمامًا كبيرًا باكتشاف مثبطات CEs لتعديل التمثيل الغذائي الداخلي أو لتحسين نتائج عقاقير الإستر التي يديرها المرضى ، وكذلك لتجنب المخاطر المحتملة لـ DDIs أو HDIs. على مدار العقد الماضي ، تم تطوير لوحة من ركائز المجسات الضوئية الخاصة بالشكل الإسوي ، والتي سهلت بشدة الفرز عالي الإنتاجية وتوصيف مُعدِّلات CEs والتحقيقات في HCEs المرتبطة DDIs أو HDIs [19-22]. بمساعدة ركائز المسبار البصري المطورة حديثًا ، تم التحقيق جيدًا في التأثيرات المثبطة للمستخلصات العشبية ومكوناتها على hCEs [9]. بالنظر إلى أن الأدوية العشبية تستخدم على نطاق واسع في دول آسيا لعلاج الأمراض المختلفة في العيادات ، فمن الضروري التحقيق في التفاعلات الأيضية للمكونات العشبية مع hCEs قبل الجمع بين استخدام الأدوية العشبية والأدوية السريرية. بهدف تحسين معرفة القارئ بمؤشرات HDI المرتبطة بـ hCEs ، تم تلخيص أدوار hCEs في التخلص من الأدوية ، والتأثيرات المثبطة للأدوية العشبية ، وإمكانات التثبيط ، وآلية عمل المكونات العشبية ضد hCEs بشكل جيد في هذا إعادة النظر. ستكون جميع المعلومات والمعرفة المقدمة في هذه المراجعة مفيدة جدًا للفهم العميق للتفاعلات بين المكونات العشبية و hCEs ، وكذلك للأطباء السريريين من أجل الاستخدام المعقول للأدوية العشبية للتخفيف من سمية الأدوية المرتبطة بـ hCEs أو تجنب حدوث الأعراض ذات الصلة سريريًا HDIs بوساطة hCEs.

عقاقير الركيزة البشرية CEs

إن CEs البشرية هي الإنزيمات الرئيسية من عائلة سيرين هيدرولاز الفائقة ، والتي تحفز بكفاءة التحلل المائي لمجموعة متنوعة من المنتجات الصيدلانية المحتوية على الإستر / الأميد [23-25]. من المعترف به على نطاق واسع أن وظيفة hCEs يمكن أن تؤثر على المخدراتالتمثيل الغذائيوالنتائج السريرية. في هذه المراجعة ، نحدد الخطوط العريضة لعقاقير الركيزة المعروفة لـ hCE1 و hCE2 ونبرز أهمية وظائف hCEs للعلاج الدوائي المعاصر [26 ، 27].

كواحد من أهم إنزيمات استقلاب الدواء في المرحلة الأولى ، يشارك hCE1 في إزالة السموم واستقلاب الدواء (الجدول 1) ، من ناحية ، يتوسط hCE1 التنشيط الأيضي للعديد من الأدوية الأولية (مثل temocapril و oseltamivir و sacubitril ، إلخ. ) [27. من ناحية أخرى ، يعزز hCE1 تعطيل التمثيل الغذائي والتخلص من بعض الأدوية المُسترة (مثل كلوبيدوجريل ، ميثيلفينيديت ، والكوكايين ، إلخ). ذكرت دراسة حديثة أن فئة جديدة من مضادات السرطان الواعدة

المركبات الفسفورية غير الستيرويدية ،مضاد-التهاباتالأدوية (الفوسفور - مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، التي يتم تثبيطها أيضًا بواسطة مثبطات hCEl و hCEl ستعمل على تحسين فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الفوسفاتية في المختبر وفي الجسم الحي. بالنسبة إلى hCE2 ، فقد تم الإبلاغ عن مسؤوليته عن تنشيط العديد من الأدوية الأولية المضادة للورم ، على سبيل المثال ، CPT -11 و LY2334737 (الجدول 1) [28]. في الواقع ، تم الإبلاغ عن العديد من العوامل بما في ذلك الأدوية والعوامل الوراثية وحالة المرض ، والتي يمكن أن تسبب اختلافات في الأفراد والأنسجة في كل من تعبير ووظيفة hCE1 و hCE2 ، وتؤثر بشكل أكبر على النتائج السريرية لأدوية ركيزة hCEs [29].

كان العامل الجيني أحد العوامل المدروسة على نطاق واسع والتي تؤثر على النتائج السريرية لأدوية ركيزة CEs [44 ، 45]. على مدار العقد الماضي ، تم الإبلاغ عن عدد كبير من تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات (SNPs) في قاعدة بيانات NCBI SNP. والجدير بالذكر أن ترددات الأليل والنمط الفرداني للنيوكلوتايد SNPs المعروفة أظهرت اختلافات كبيرة بين المجموعات العرقية المختلفة. على سبيل المثال ، كان المتغيران D260fs و G143E نوعين مهمين من تعدد الأشكال الوظيفية في سكان القوقاز ، بينما لم يتم العثور على هذين الشكلين الوراثيين CES1 في السكان الكوريين. حتى الآن ، تم الإبلاغ عن العديد من المتغيرات الجينية الوظيفية لـ CES1 و CES2 ، والتي قد تكون مرتبطة بالاختلاف الفردي في الاستجابات للعلاج الدوائي المعاصر [10 ، 46-49]. Clopidogrel هو دواء أولي يستخدم على نطاق واسع لمنع تراكم الصفائح الدموية. بعد تناوله عن طريق الفم ، يمكن تحلل أكثر من 85 في المائة من كلوبيدوجريل بسرعة إلى حمض الكربوكسيل (مستقلب غير نشط) بواسطة hCE1.Zhu et al. ذكرت أن المتغيرات CES1 G143E و D260fs قللت من نشاط hCE1 ، مما أضعف عملية التمثيل الغذائي للكلوبيدوجريل [46] [10]. الأسبرين هو عامل مضاد للصفيحات يستخدم بشكل متكرر للوقاية من الأحداث القلبية الوعائية والدماغية. الأسبرين هو أيضًا دواء ركيزة من CEs يتم تحللها بشكل أساسي بواسطة الجهاز الهضمي CE2 لتشكيل مستقلبه المائي النشط. تانغ وآخرون. ذكرت أن متغير CES2 A139T قلل من نشاط CES2 البشري وبالتالي قلل من تحلل الأسبرين [46]. تم الإبلاغ أيضًا عن الارتباط بين SNPs في جين CES2 البشري والتحلل المائي CPT -11 [48،50]. بين المتطوعين اليابانيين ، ارتبطت المتغيرات CES2 rs72547531 و rs72547532 بانخفاض نشاط CE2 البشري وانخفاض نشاط التحلل المائي CPT -11 في الجسم الحي. [48] ​​علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤثر حالة المرض أيضًا على تعبير أو وظيفة CEs والاستجابة للأدوية. قام Xu et al بجمع وتحليل 18 نوعًا من الأورام ، ووجدوا أن نوعين (ورم المرارة وسرطان الغدد الليمفاوية) لا يعبران عن hCE2 ، و 5 أنواع تعبر عن ضعف hCE2 ، و 11 نوعًا تعبر عن مستويات معتدلة إلى عالية من hCE2. علاوة على ذلك ، كان بروتين CE2 متغيرًا بدرجة كبيرة بين عينات الكبد ، مع نطاق أضعاف 15- في العصارة الخلوية ونطاق أضعاف 3- في الكسور المجهرية. أكثر أهمية. ارتبط تعبير بروتين hCE2 الميكروسومي للكبد ارتباطًا وثيقًا بتنشيط irinotecan لـ SN -38 [51]. LY2334737 هو دواء أولي عن طريق الفم لعامل مضاد للسرطان فعال سريريًا ، gemcitabine. يتم التوسط في التحلل المائي لـ LY2334737 إلى gemcitabine بواسطة hCE2 ، وقد أظهرت دراسة حديثة أن التعبير الخلوي hCE2 يمنح حساسية للأدوية الأولية [43]. نظرًا لأن هذين الإنزيمين يلعبان دورًا حاسمًا في التحلل المائي لمجموعة متنوعة من الإسترات الذاتية والأدوية المحتوية على الإستر ، فإن التثبيط القوي للـ CEs البشري قد يبطئ التحلل المائي لركائز CEs ، مما قد يؤثر على خصائص الحرائك الدوائية وبالتالي يحفز عقار / عشب محتمل -تفاعل الأدوية.

توسطت CES التفاعلات بين الأدوية والأعشاب

باعتبارها فئة مهمة من إنزيمات استقلاب الدواء في المرحلة الأولى ، تلعب hCEs دورًا رئيسيًا في إزالة السموم من السموم واستقلاب الدواء. نظرًا لأن النشاط التحفيزي لـ CEs قد تم الإبلاغ عنه للتأثير على الفعالية والنتائج السريرية للعديد من الأدوية المؤسترة ، فقد يؤدي التثبيط القوي لـ hCEs بواسطة مكونات الأعشاب إلى تفاعلات الأدوية العشبية. وبالتالي ، يتم تلخيص ومناقشة مستخلصات الأعشاب أو المكونات العشبية التي تظهر تثبيطًا قويًا تجاه CEs في القسم التالي.

المستخلصات العشبية مع نشاط تثبيط CEs

قام عدد من الدراسات بالتحقيق في التأثيرات المثبطة لمستخلصات الأعشاب على نشاط hCEs. يتم سرد المستخلصات العشبية التي تظهر تأثيرات مثبطة على hCEs في الجدول 2. لحاء جذر التوت الأبيض (WMR) هو عشبة صينية صالحة للأكل تستخدم لعلاج الالتهاب والتهاب الكلية والربو. أظهر المستخلص الإيثانولي من WMR تأثيرات مثبطة قوية ضد hCE2 وقيمة IC50 30.32 ميكروغرام / مل 【52】. أظهر المستخلص الخام من Fructus Psoraleae (FP) أيضًا تأثيرًا مثبطًا كبيرًا تجاه التحلل المائي FD بوساطة hCE 2- ، ويمكن تثبيط النشاط التحفيزي لـ hCE2 تمامًا عند تركيز 12 ميكروغرام / مل بينما مستخلص الإيثانول من FP أظهر تأثيرات مثبطة ضعيفة نسبيًا تجاه hCEI بنفس الجرعة. التأثيرات المثبطة على hCE2 بواسطة مستخلصات مختلفة من Salvia miltiorrhiza ("Danshen") المحضرة باستخدام الماء الساخن أو الأسيتون أو 56 بالمائة من الإيثانول. كما تم تلخيصه في الجدول 2 ، أظهرت مستخلصات المذيبات العضوية لجذور "Danshen" أقوى مثبط تجاه hCE2 مع تحديد قيمة IC 50 منخفضة تصل إلى 160 نانوغرام / مل [53] ، مما يشير إلى وجود مثبطات hCE2 القوية داخل الأسيتون أو الإيثانول "Danshen مقتطفات الجذر. من الجدير بالذكر أن مستخلص الأسيتون من "جذر Danshen" ، نحن قادرون على تقليل حساسية خلايا U373G التي تعبر عن hCE2 إلى irinotecan ، مما يشير إلى أن مثبطات hCE2 من "جذر Danshen" قابلة للنفاذ للخلايا وقد تعدل SN {{ 22}} في الجسم الحي. وجدت دراسة أخرى أن نبتة سانت جون ، والكوهوش الأسود ، ومستخلص جذر الزنجبيل يمكن أن يحتمل أن تثبط التحول الحيوي بوساطة CEs من irinotecan. كما هو مبين في الجدول 2 ، فإنكبتقدرةمن هذه المستخلصات العشبية صنفت على أنها كوهوش سوداء> زنجبيل> نبتة سانت جون [54]. علاوة على ذلك ، قام Li et al بجمع وتقييم التأثيرات المثبطة لـ 100 مستخلص عشبي بشكل منهجي على hCE2 باستخدام FD كركيزة مسبار (الجدول 3) ، والتي توفر معلومات مهمة لمزيد من الدراسة حول المكونات العشبية باستخدام hCEsكبتنشاط [55].

تثبيط العشبية يشكل على CEs الإنسان

الفلافونويد. مركبات الفلافونويد هي مركبات البوليفينول التي يتم توزيعها على نطاق واسع في الخضار والفواكه والمشروبات ، مثل الشاي والنبيذ ، والتي تحقق الخصائص الدوائية. أظهرت الدراسات الحديثة أن بعض مركبات الفلافونويد الطبيعية ، بما في ذلك 5 ، 6- ديهيدروكسي فلافون ، وهيسبيدولين ، ويوباتيلين ، وإيزورهامنتين ، وأبيجينين 7- O-methyl ether ، هي مثبطات قوية ضد hCE2 [56] ، بينما nevadensin ، مادة وفيرة المكون الطبيعي من Lysionotus pauciflorus Maxim. ، هو مثبط محدد نسبيًا لـ hCE1 [57]. اكتشف Sun وآخرون المكونات الرئيسية لـ FP ، بما في ذلك neobavaisoflavone ، و corylifolinin ، و Corey Olin ، و psoralen ، و corylin ، و bavachinin حيث أظهر تثبيطًا قويًا تجاه نشاط hCE1 بطريقة تعتمد على الجرعة [58]. أفاد لي وآخرون أن المكونات الرئيسية في Fructus Psoraleae و isobavachalcone ، بما في ذلك neobavaiso flavone و bavachinin و cortisol A و bakuchiol يمكن أن تثبط بشكل فعال hCE 2- بوساطة FD التحلل المائي في HLM [55]. أظهر كل من مؤامرات Lineweaver-Burk و Dixon أن هذه الفلافونويد الطبيعية الخمسة ضد hCE2 في HLM تعمل كمثبط غير تنافسي ضد التحلل المائي لـ HCE 2- بوساطة FD في HLM ، مع K ؛ تم تقييم القيم على أنها 3.89 ميكرومتر و 1.64 ميكرومتر و 1.12 ميكرومتر و 0. 62 ميكرومتر و 2.12 ميكرومتر على التوالي. حدد ليو وآخرون ووصفوا مركبات الفلافونويد الرئيسية في لحاء جذر التوت الأبيض وهي مثبطات hCE2 التي تحدث بشكل طبيعي ، وذلك باستخدام تحليل البصمات الكيميائية جنبًا إلى جنب مع اختبارات تثبيط hCE2 [52]. على أساس أوقات استبقاء LC ، والبيانات الطيفية للأشعة فوق البنفسجية و MS ، تم تحديد ثلاثة مكونات رئيسية في لحاء جذر التوت الأبيض بكفاءة على أنها SD (sanggenone D) و KG (kuwanon G) و SC (sanggenone C). تم تقييم قيم SD و KG و SC أيضًا مقابل CE2 في HLM على أنها 1.09 ميكرومتر و 1.14 ميكرومتر و 1.02 ميكرومتر على التوالي 52]. هذه النتائج مفيدة جدًا للكيميائيين الطبيين لتصميم وتطوير مثبطات hCE2 من النوع hCE2 أكثر فعالية وانتقائية للغاية [64].

ترايتيربينويدات. ترايتيربينويدات هي مجموعة متنوعة من المنتجات الطبيعية ذات التوزيع الواسع والتنوع الكيميائي العالي والخصائص الدوائية الهامة. جمع Zou et al سلسلة من triterpenoids الطبيعية واختبروامثبطتأثيراتضد CEs باستخدام D-luciferin الميثيل

(DME) ، و ester 6 ، 8- dichloro -9 ، 9- dimethyl -7- oxo -7 ، 9- dihydropyridine -2- yl بنزوات (DDAB) كركيزة بصرية محددة لـ hCE1 ، و hCE2 ، على التوالي. بعد فحص هذه الترايتيربينويدات الطبيعية ، تم العثور على حمض الأولينوليك (OA) وحمض أورسوليك (UA) مع تأثيرات تثبيط قوية على hCEI مع إظهار تأثيرات مثبطة ضعيفة على hCE2 [59]. تم عزل اثني عشر جديدًا وعشرة ترايتيربينويدات بروتوستان معروفة من جذمور Alismaorientale ، بينما أظهرت أربعة منها (Alismanol B ، 25- O-Ethylalisol A ، Alismanol D ، Alismanol F) نشاطًا مثبطًا معتدلًا وكانت انتقائية تجاه إنزيمات hCE2 ، مع قيم المرحلية 8.68،4.72،4.58 و 2.02 ميكرومتر ، على التوالي 【65】. علاوة على ذلك ، تم إنشاء حركية تثبيط Alismanol F تجاه hCE 2- بوساطة 4- benzoyl-N-butyl -1 ، 8- تحلل النفثاليميد (MPN) ، و K ؛ تم تحديد قيمة منخفضة تصل إلى 1.76 ميكرومتر باستخدام نموذج التثبيط المختلط.

توجد الأحماض الدهنية في العديد من المستخلصات العشبية. أبلغت الأعمال الحديثة عن تثبيط نشاط hCEs باستخدام THP1 monocytes / macrophages و hCEs بواسطة الأحماض الدهنية. كرو وآخرون. وجد أن معظم الأحماض الدهنية التي تحدث بشكل طبيعي تثبط بشدة أنشطة التحلل المائي لـ hCE1 ، مع قيم IC50 ضمن النطاق الميكرومولار ، وعرضت الأحماض الدهنية غير المشبعة بشكل أفضلمثبطتأثيراتعلى hCE1 من تلك المشبعة ، لكنها لم تظهر تثبيطًا قويًا تجاه hCE2 (الجدول 4). من بين هذه الأحماض الدهنية المختبرة ، أظهر حمض 5Z ، 8Z ، 11Z ، 14Z-Eicosatetraenoic (حمض الأراكيدونيك ، C20: 4 6) أقوى التأثيرات المثبطة تجاه hCE1 ، مع قيمة IC50 2 ميكرومتر [60].

أخرى إلى جانب المركبات المذكورة أعلاه ، تم الإبلاغ أيضًا عن مركبات أخرى ذات قدرة تثبيط الكربوكسيل استيراز. وانج وآخرون. حصل al على الجليكوسيدات الفينولية ومونوتيربينويدات من جذور الفربيون bracteolate ، وقد أظهرت جميعها تأثيرًا مثبطًا ضد hCE2 بواسطة اختبار حيوي مضان قائم على MPN في المختبر ، مع أقوى مثبط scopoletin -7- O - - d- ( 6'-galloyl) -جلوكوبيرانوسيد (IC 50 7. 17 ميكرومتر) [61]. يستخدم Shikonin ، وهو مركب طبيعي من naphthoquinone مشتق من عشب Lithospermumerythrorhizon ، على نطاق واسع في أنشطته الدوائية المختلفة. أظهرت دراسة حديثة أن الشيكونين يثبط بشكل كبير نشاط CE2 عند استخدام FD و NCEN كركائز [62]. حددت دراسة كيميائية لجذور نبات الفربيون إيبراكتولات ثمانية عشر ديتيربينويدات وجليكوسيدات وأظهر معظمها تأثيرات مثبطة معتدلة ضد hCE2 [63]. أظهرت الدراسات الحديثة أن بعض tanshinones هي مثبطات قوية لـ hCEs تجاه كل من hCE1 و hCE2 في المختبر ، مثل tanshinone IIA و tanshinone I. وفي الوقت نفسه ، تم تقييم قدرتها على التأثير في التثبيط داخل الخلايا لـ hCE2 باستخدام 4- methylumbelliferone acetate ({{20 }} MUA) كركيزة. باستخدام الخلايا التي تعبر عن hCE2 و tanshinone IIA و tanshinone I ، ثبت أنه يمكن أن يقلل حساسية الخلايا تجاه CPT -11 ، بسبب تقليل إنتاج SN -38 [53]. أظهر العمل الأخير أن tanshinone IIA و tanshinone I و dihydrotanshinone و cryptotanshinone كلها تثبيط لا رجعة فيه لـ hCEs ويمكنها تعطيل CEs البشرية في كل من أنظمة زراعة الخلايا وفي المختبر ويمكنها تعديل التمثيل الغذائي لعقار الأسترة أوسيلتاميفير [64].

الخلاصة ووجهات النظر المستقبلية

على مدى العقد الماضي ، تم التحقيق بشكل جيد في الأدوار الرئيسية لـ hCEs في التحلل المائي لمجموعة متنوعة من الاسترات الذاتية وغير الحيوية. بالنظر إلى الأدوار الحاسمة لـ hCEs في كل من التمثيل الغذائي الداخلي وغير الحيوي ، من الضروري تقييم التأثيرات التنظيمية للأدوية السريرية والأدوية العشبية على hCEs ، والتنبؤ بالآثار المفيدة أو غير المرغوب فيها المحتملة للتفاعلات الحيوية المرتبطة بالأعشاب أو الأعشاب. التفاعلات الدوائية (HDIs). على مدى السنوات العشر الماضية ، حقق علماء الكيمياء الحيوية تقدمًا كبيرًا في تطوير بصريات عملية ومحددة

ركائز لاستشعار hCE1 أو hCE2 في الأنظمة البيولوجية المعقدة [66-69] ، والتي تسهل بشدة فحص الإنتاجية العالية وتوصيف مُعدِّلات hCE1 (مثل المثبطات والمثبطات والمحاكيات والمحفزات) وإجراء مزيد من التحقيقات حول HDI المرتبطة بـ hCEs . مع وجود ركائز المسبار هذه في اليدين ، يمكن إجراء فحوصات التثبيط أو الحث للمستخلصات العشبية أو العشبية على hCEs في مستحضرات الأنسجة أو الأنظمة الحية بطريقة أكثر ملاءمة وكفاءة. حتى الآن ، تم العثور على مجموعة متنوعة من المستخلصات العشبية والمكونات العشبية مع نشاط تثبيط hCEs. ومع ذلك ، فإن معظم التحقيقات السابقة حول تثبيط hCEs أجريت في ميكروسومات الكبد ، ولم يتم التحقيق جيدًا في قدرة جميع المكونات العشبية المبلغ عنها التي تستهدف الخلايا داخل الخلايا ، وقدرتها على منع hCEs في الأنظمة الحية. وبالتالي ، من الضروري بشكل عاجل بناء طرق أكثر عملية لفحص وتوصيف التأثيرات المثبطة للأعشاب التي تشكل استهداف hCEs داخل الخلايا في الأنظمة الحية أو في الجسم الحي [70]. بالنسبة لتلك المستخلصات العشبية مع نشاط تثبيط قوي لـ hCEs ، من الضروري تحديد المثبطات الطبيعية الرئيسية للأعشاب بشكل أكبر. في هذه الحالات ، يجب استخدام تحليل البصمات الكيميائية جنبًا إلى جنب مع فحوصات التثبيط المستندة إلى التألق ، وقد تم استخدام هذه الاستراتيجية بنجاح لتحديد وتوصيف مثبطات hCE2 التي تحدث بشكل طبيعي في العديد من الأدوية العشبية [55]. علاوة على ذلك ، للتنبؤ بشكل أفضل بمؤشرات HDI المرتبطة بـ hCEs ذات الصلة سريريًا ، من الضروري جدًا إجراء استقراء في المختبر في الجسم الحي (IVIVE) باستخدام بيانات موثوقة حول كل من البشر ومثبطات hCEs ، بما في ذلك المعلمات الفسيولوجية للمرضى المعينين ، الحركية الدوائية البيانات وثوابت تثبيط مثبطات hCEs الرئيسية في الأنسجة البشرية. مجتمعة ، تتطلب البيانات المتاحة حاليًا مزيدًا من الدراسات المتعمقة حول التفاعلات الحيوية للأعشاب المرتبطة بـ hCEs أو تفاعلات الأدوية العشبية (HDIs) ، مثل الوظائف البيولوجية لـ hCEs في التمثيل الغذائي الداخلي ، وأهمية hCEs للأمراض البشرية ، استجابة مثبطات hCEs على الثدييات CEs من أنواع مختلفة ، وكذلك التفاعلات بين hCEs وروابطها. ستكون كل هذه الدراسات مفيدة جدًا لإجراء مزيد من التحقيقات حول HDI المرتبطة بـ hCEs والعواقب المحتملة.

مراجع

1. فانج زانج يي ، وانج إكس إل ، وآخرون. التنشيط الحيوي للمكونات العشبية: تنبيهات بسيطة في النظام المعقد. خبير Opin.Drug Metab.Toxicol.2011 ؛ 7: 989-1007.

2. هانلون جيه تي ، سلون أر جيه ، بيبر سف ، إت آل. سلبي. التفاعلات الدوائية (ADRs) مرتبطة بكل من تفاعلات العقاقير والأدوية والأمراض الدوائية في Frail Elderly Outlinients ، J Am Geriatr Soc 2010 ؛ 58: 166-166.

3. Hu ZP ، Yang XX ، Ho PCL ، وآخرون ، تفاعلات الأدوية العشبية - مراجعة الأدبيات ، الأدوية 2005 ؛ 65: 1239-1282.

4. Izzo AA. التفاعلات بين الأدوية والأعشاب: نظرة عامة على الدليل الإكلينيكي ، Fund Clin Pharmacol 2005 ؛ 19: 1-16.

5. Schreck I و Yasuda S و Beck S et al. تقييم تحريض إنزيم Cyp450 في خلايا الكبد البشرية الطازجة: مقارنة إرشادات Fda و Ema Ddi Drug Metab Rev2015 ؛ 47: 127-128.

6. Barberan O ، Ijaali I ، Dubus E ، وآخرون: التنبؤ بالتفاعلات الدوائية القائمة على التثبيط باستخدام قاعدة معارف auriscope ADME / DDI (R) من البيانات المختبرية والحيوية. دراسة حالة عن FDA موصى بها في ركائز مسبار فيفو ، Drug Metab Rev 2006 ؛ 38: 79-80.

7. Fu SN ، Yang L ، Li P ، et al. التمثيل الغذائي للدهون الشاذة يعطل توازن الكالسيوم مما يتسبب في إجهاد شبكية الكبد الإندوبلازمية في السمنة ، Nature 2011 ؛ 473: 528-531.

8. دومينغيز إي غالموزي A ، تشانغ جي دبليو ، وآخرون. التنميط الظاهري والقائم على النشاط يربط Ces3 بالسمنة ومرض السكري ، Nat Chem Biol 2014 ؛ 10: 113-121.

9. Wang DD.Zou LW ، Jin Q.et al. إستيراز الكربوكسيل البشري: مراجعة شاملة. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85) 699-712.

10. Zhu HJ و Wang XW و Gawronski BE وآخرون. Carboxvylesterase I كمحدد لاستقلاب Clopidogrel وتنشيطه ، مجلة Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013 ؛ 344: 665-672.

11. Neuvonen M، Tarkiainen EK، Tornio A، etal.Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression، and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiplatelet effects، Basic Clin Pharmacol 2018؛ 122: 341-345.

12.Shao H ، Lu J ، Xu YT ، وآخرون ، إمكانات التفاعل الأيضي بين وكلاء Clopidogrel و Sulfonylurea المضادة لمرض السكر: التأثيرات على التنشيط الحيوي للكلوبيدوجريل ، وعلم الأدوية 2016 ؛ 97: 18-24.

13. Zou JJ ، Ding L. Tan J ، وآخرون. الحرائك الدوائية للكلوبيدوجريل في المتطوعين الصينيين الأصحاء Pharmazie 2012 ؛ 67: 792-794.

14. Zhu YO ، Zhou J. تحديد المشاركة الهامة والدور الميكانيكي لـ CYP3A4 / 5 في التنشيط الحيوي Clopidogrel.Acs Med Chem Lett 2012 ؛ 3: 844-849.

15.Lokiec F ، Canal P ، MathieuBoue A ، وآخرون. CPT -11 التمثيل الغذائي في الدم والصفراء والبول لدى مرضى السرطان ، Eur JCancer 1995 ؛ 31A: 947-947.

16. Yano H ، Kayukawa S ، Iida S ، وآخرون. ينتج عن الإفراط في التعبير عن الكربوكسيل استيراز -2 فعالية مُحسَّنة لمثبط توبويزوميراز الأول ، إرينوتيكان (CPT11). للورم النخاعي المتعدد ، Cancer Sci 2008 ؛ 99: 2309-2314.

17. ويردلي م ، تسوركان إل ، هيات جيه إل ، إت آل. إنزيم كربوكسيل إستيراز بشري مُحسَّن لعلاج الإنزيم / العقاقير الأولية باستخدام CPT -11 ، Cancer Gene Ther 2008 ؛ 15: 183-192.

18. توبين بي جيه ، سيل بي ، لي إس ، وآخرون. التمثيل الغذائي في المختبر لإرينوتيكان (CPT {1}}) بواسطة الكربوكسيل استيراز وبيتا جلوكورونيداز في أورام القولون والمستقيم البشرية. ، J Clin Oncol 2005 ؛ 23: 283 ثانية -283.

19. Wang DD ، Jin Q ، Zou LW ، et al. مستشعر الإضاءة الحيوية للكشف الانتقائي والحساس للغاية عن الكربوكسيل استيراز البشري 1 في العينات البيولوجية المعقدة ، Chem Commun 2016 ؛ 52: 3183-3186.

20. Feng L ، Liu ZM ، Xu L ، et al. مسبار الفلورسنت ذو الطول الموجي الطويل الانتقائي للغاية للكشف عن الكربوكسيل استيراز البشري 2 وتطبيقاته الطبية الحيوية ، Chem Commun 2014 ؛ 50: 14519-14522.

21. Feng L ، Liu ZM ، Hou J ، وآخرون. مسبار ESIPT الفلوري الانتقائي للغاية للكشف عن الكربوكسيل استيراز البشري 2 وتطبيقاته البيولوجية ، Biosens Bioelectron 2015 ؛ 65: 9-15.

22. Jin Q ، Feng L ، Wang DD ، et al. مسبار فلورسنت ثنائي الفوتون لتصوير الكربوكسيل استيراز 2 في الخلايا والأنسجة الحية ، Acs Appl Mater Inter 2015 ؛ 7: 28474-28481.

23. بوتر بيإم ، ولفرتون شبيبة ، مورتون سي إل ، وآخرون. مجالات التوطين الخلوي للأرنب وكربوكسيل إستيراز بشري: التأثير على استقلاب irinotecan (CPT {1}}) بواسطة إنزيم الأرانب ، Cancer Res 1998 ؛ 58: 3627-3632.

24. Sanghani SP ، Sanghani PC ، Schiel MA ، وآخرون. استيراز الكربوكسيل البشري: تحديث على CES1 و CES2 و CES3 ، بروتين الببتيد Lett 2009 ؛ 16: 1207-1214.

25. Satoh T، Hosokawa M. هيكل ووظيفة وتنظيم الكربوكسيل استيراز ، Chem-Biol Interact 2006 ؛ 162: 195-211.

26. روس مك ، كرو جا. الكربوكسيل استيراز البشرية ودورها في التمثيل الغذائي للأجانب الأحيائية والحيوية ، J Biochem Mol Toxic 2007 ؛ 21: 187-196.

27. Hosokawa M. التركيب والخصائص التحفيزية لأيزوزيمات الكربوكسيل استيراز المشاركة في التنشيط الأيضي للعقاقير الأولية ، جزيئات 2008 ؛ 13: 412-431.

28. Imai T ، Ohura K. دور Carboxylesterase المعوي في الامتصاص الفموي للعقاقير الأولية ، Curr Drug Metab 2010 ؛ 11: 793-805.

29. Xu YJ ، Zhang CL ، He WX ، وآخرون. لوائح Xenobiotics and Endobiotics on Carboxylesterases: مراجعة شاملة ، Eur J Drug Metab Ph 2016 ؛ 41: 321-330.

30. Thomsen R ، Rasmussen HB ، Linnet K. In Vitro Drug Metabolism بواسطة Human Carboxylesterase 1 مع التركيز على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، Drug Metab Rev 2014 ؛ 45: 192-193.

31. تاكاهاشي إس ، كاتوه إم ، سايتوه تي وآخرون. الحركية الخيفية للكربوكسيل استيراز البشري 1: الاختلافات بين الأنواع والتغير بين الأفراد ، J Pharm Sci-Us 2008 ؛ 97: 5434-5445.

32. شي جي ، وانغ إكس دبليو ، نجوين جي ، وآخرون. يتم تنشيط Sacubitril بشكل انتقائي بواسطة carboxylesterase 1 (CES1) في الكبد ويتأثر التنشيط بالاختلاف الجيني CES1 ، Faseb Journal 2016 ؛ 30.

33. Sun ZJ ، Murry DJ ، Sanghani SP ، وآخرون. يتم تحلل ميثيلفينيديت بشكل انتقائي بواسطة كربوكسيل استيراز الإنسان CES1A1 ، J Pharmacol Exp Ther 2004 ؛ 310: 469-476.

34. Lv X ، Wang DD ، Feng L ، et al. تفاعل علامة انتقائي للغاية لقياس نشاط الكربوكسيل استيراز البشري 1 في العينات البيولوجية المعقدة ، RSC Adv 2016 ؛ 6: 4302-4309.

35. Higuchi R ، Fukami T ، Nakajima M ، et al. ينتج ميتهيموغلوبين الدم الناجم عن Prilocainean و Lidocaine عن Carboxylesterase البشري- و CYP2E 1- و CYP3A 4- التنشيط الأيضي الوسيط والتمثيل الغذائي للعقاقير والتخلص منها 2013 ؛ 41: 1220-1230.

36. Parker RB ، Hu ZY ، Meibohm B ، وآخرون. آثار الكحول على التمثيل الغذائي لعقار الكربوكسيل استيراز البشري ، Clin Pharmacokinet 2015 ؛ 54: 627-638.

37. Zhang J ، Burnell JC ، Dumaual N ، وآخرون. الربط والتحلل المائي للميبريدين بواسطة كربوكسيل استيراز الكبد البشري -1 ، مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي 1999 ؛ 290: 314-318.

38. Quinney SK، Sanghani SP، Davis WI، et al. التحلل المائي للكابسيتابين إلى 5'-deoxy -5- فلوروسيتيدين بواسطة الكربوكسيل استيراز البشري وتثبيطه بواسطة loperamide ، مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية 2005 ؛ 313: 1011-1016.

39. هاتفيلد إم جي ، تسوركان إل ، حياة جي إل ، وآخرون. التحليل البيوكيميائي والجزيئي للتحلل المائي بوساطة الكربوكسيل استيراز للكوكايين والهيروين ، Brit J Pharmacol 2010 ؛ 160: 1916-1928.

40. Williams ET ، Jones KO ، Ponsler GD ، et al. التحول الأحيائي لـ prasugrel ، وهو عقار جديد من نوع thienopyridine ، بواسطة الكربوكسيل استيراز البشري 1 و 2 ، التخلص من المخدرات الميتاب 2008 ؛ 36: 1227-1232.

41. فوكامي تي ، تاكاهاشي إس ، ناكاجاوا إن ، وآخرون. التقييم المختبري للتأثيرات المثبطة للأدوية المضادة لمرض السكر ومضادات فرط شحميات الدم على أنشطة كربوكسيل استيراز البشرية ، واستقلاب الأدوية والتخلص منها 2010 ؛ 38: 2173-2178.

42. Watanabe A ، Fukami T ، Nakajima M ، et al. Arylacetamide Deacetylase البشري هو إنزيم رئيسي في التحلل المائي للفلوتاميد ، واستقلاب الدواء والتخلص منه عام 2009 ؛ 37: 1513-1520.

43. Pratt SE ، Durland-Busbice S ، Shepard RL ، et al. الكاربوكسيل استيراز البشري -2 يحلل الدواء الأولي للجيمسيتابين (LY2334737) ويمنح حساسية للأدوية الأولية للخلايا السرطانية ، Clin Cancer Res 2013 ؛ 19: 1159-1168.

44. Sai K ، Saito Y ، Tatewaki N ، et al. رابطة الأنماط الجينية الكربوكسيل استيراز 1A مع الحرائك الدوائية للأرينوتيكان في مرضى السرطان اليابانيين ، المجلة البريطانية لعلم الصيدلة الإكلينيكي 2010 ؛ 70: 222-233.

45. Yoshimura M ، Kimura T ، Ishii M ، et al. تتضمن تعدد الأشكال الوظيفية في جين الكربوكسيل استيراز 1A2 (CES1A2) مواقع ربط بروتين معين 1 (Sp1) واتصالات بحث بيوكيميائية وفيزيائية حيوية 2008 ؛ 369: 939-942.

46. ​​Tang M ، Mukundan M ، Yang J ، et al. العوامل المضادة للصفيحات الأسبرين والكلوبيدوجريل تتحلل بالماء بواسطة كربوكسيل إستيراز مميز ، وكلوبيدوجريل عبارة عن استرة في وجود الكحول الإيثيلي ، مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي 2006 ؛ 319: 1467-1476.

47. شي جي ، وانغ إكس دبليو ، إيلر آر إف ، وآخرون. رابطة تنشيط Oseltamivir مع الجنس و Carboxylesterase 1 الجينات المتعددة الأشكال ، الأساسية

كلين فارماكول 2016 ؛ 119: 555-561.

48. Kubo T ، Kim SR ، Sai K et al. التوصيف الوظيفي لثلاثة أشكال متعددة من النوكليوتيدات الفردية تحدث بشكل طبيعي في الجين CES2 الذي يشفر الكربوكسيل إستيراز 2 (HCE -2) ، التمثيل الغذائي للعقاقير والتخلص منها 2005 ؛ 33: 1482-1487.

49. Sai K ، Saito Y ، Tatewaki N ، et al. رابطة الأنماط الجينية الكربوكسيل استيراز 1A مع الحرائك الدوائية للأرينوتيكان في مرضى السرطان اليابانيين ، المجلة البريطانية لعلم الصيدلة الإكلينيكي 2010 ؛ 70: 222-233.

50. Nemoda Z ، Angyal N ، Tarnok Z ، وآخرون. تعدد الأشكال الجيني Carboxylesterase 1 واستجابة الميثيلفينيديت في ADHD ، Neuropharmacology 2009 ؛ 57: 731-733.

51. Xu G ، Zhang WH ، Ma MK ، وآخرون. يتم التعبير عن الكربوكسيل استيراز البشري 2 بشكل شائع في أنسجة الورم ويرتبط بتنشيط irinotecan ، Clinical Cancer Research 2002 ؛ 8: 2605-2611.

52. Liu YJ ، Li SY ، Hou J ، وآخرون. تحديد وتوصيف المثبطات التي تحدث بشكل طبيعي ضد الكربوكسيل استيراز البشري 2 في White Mulberry Root-bark، Fitoterapia 2016 ؛ 115: 57-63.

53. هاتفيلد إم جي ، تسوركان إل جي ، حياة جي إل ، وآخرون. تعديل الأيض المؤسس للأدوية بواسطة Tanshinones من Salvia miltiorrhiza ("Danshen") ، مجلة المنتجات الطبيعية 2013 ؛ 76: 36-44.

54. Gorman GS، Coward L، Darby A، et al. آثار المكملات العشبية على التنشيط الحيوي لعوامل العلاج الكيميائي ، J Pharmacol 2013 ؛ 65: 1014-1025.

55. Li YG ، Hou J ، Li SY ، وآخرون. يحتوي Fructus Psoraleae على مركبات طبيعية ذات تأثيرات مثبطة قوية تجاه الكربوكسيل استيراز البشري 2 ، Fitoterapia 2015 ؛ 101: 99-106.

56. Weng ZM، Ge GB، Dou TY، et al. دراسات التوصيف والعلاقة بين الهيكل والنشاط لمركبات الفلافونويد كمثبطات ضد الكربوكسيل استيراز البشري 2 ، الكيمياء العضوية الحيوية 2018 ؛ 77: 320-329.

57. Wang YQ ، Weng ZM ، Dou TY ، وآخرون. نيفادنسن هو مثبط انتقائي طبيعي للكربوكسيل استيراز البشري 1 ، Int J Biol Macromol 2018 ؛ 120: 1944-1954.

58. Sun DX ، Ge GB ، Dong PP ، وآخرون. سلوك تثبيط مكونات Fructus psoraleae تجاه الكربوكسيل استيراز البشري 1 (hCES1) ، Xenobiotica 2016 ؛ 46: 503-510.

59. Zhuang S ، Wang H ، Ding K ، et al. تفاعلات مثبتات benzotriazole UV مع ألبومين المصل البشري: رؤى ذرية كشفت عنها أجهزة الاستشعار الحيوية ، التحليل الطيفي ومحاكاة الديناميات الجزيئية ، Chemosphere 2016 ؛ 144: 1050-1059.

60. Crow JA، Herring KL، Xie S، et al. تثبيط نشاط الكاربوكسيل استيراز في حيدات THP1 / الضامة وكربوكسيل استيراز البشري المؤتلف 1 بواسطة أوكسيستيرول والأحماض الدهنية ، Bba-Mol Cell Biol L 2010 ؛ 1801: 31-41.

61. Wang AH ، Huo XK ، Feng L ، et al. جليكوسيدات الفينول و monoterpenoids من جذور Euphorbia ebracteolate وأنشطتها الحيوية ، Fitoterapia 2017 ؛ 121: 175-182.

62. Yoon KJ ، Qi J ، Remack JS ، وآخرون. تطوير دواء أولي للإيتوبوزيد للعلاج المضاد للورم ثنائي إنزيمات العقاقير الأولية ، علاج السرطان الجزيئي 2006 ؛ 5: 1577-1584.

63. Wang AH ، Tian XG ، Cui YL ، et al. Diterpenoids من جذور Euphorbia ebracteolate وتأثيراتها المثبطة على carboxylesterase 2 البشري ، Phytochemistry 2018 ؛ 146: 82-90.

64. هاتفيلد مج ، بيندر آر جيه ، غانون آر ، وآخرون. تثبيط لا رجعة فيه للكربوكسيل استيراز البشري بواسطة Tanshinone Anhydrides المعزولة من Salvia miltiorrhiza ("Danshen") ، J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP، Zhou K، Ge GB، et al. بروتوستان ترايتيربينويدات من جذمور Alisma Orientale Exhibit Exhibit Effects on Human Carboxylesterase 2، Journal of Natural Products 2015؛ 78: 2372-2380.

66. Wang DD ، Zou LW ، Jin Q ، et al. التقدم الحديث في اكتشاف المثبطات الطبيعية ضد الكربوكسيل استيراز البشري. Fitoterapia، 2017 ، 117: 84-95.

67. Zou LW ، Jin Q ، Wang DD ، et al. مثبطات الكربوكسيل استيراز: تحديث ، Curr Med Chem ، 2018 ، 25: 1627-1649.

68. Ma HY، Yang JD، Hou J، et al. التمثيل الغذائي المقارن لبنزوات DDAO في ميكروسومات الكبد من أنواع مختلفة. Toxicol in Vitro، 2017 ، 44: 280-286.

69. Jin Q ، Feng L ، Wang DD ، et al. مسبار فلوريسنت انتقائي للغاية بالقرب من الأشعة تحت الحمراء للكربوكسيل استيراز 2 وتطبيقاته في التصوير الحيوي في الخلايا والحيوانات الحية. Biosens Bioelectron ، 2016 ، 83: 193-199.

70. Lei W ، Wang DD ، Dou TY ، وآخرون. تقييم الآثار المثبطة للبيروثرويدات ضد الكربوكسيل استيراز البشري. Toxicol Appl Pharmacol، 2017، 321: 48-56.