يعزز CCL5 استقلاب الطاقة والقيامة ضرورية لمركب الحُصين المشبكي وتشكيل الذاكرة

خلاصة

كفاءة تنظيم الجلوكوز وإنتاج ATP هما المنظمان الرئيسيان لدونة الخلايا العصبية وتكوين الذاكرة. بالإضافة إلى وظائف التسبب الكيميائي والتهاب الأعصاب ، يُظهر CCL5 نشاطًا تغذويًا عصبيًا. وجدنا أن ضعف التعلم والذاكرة والإدراك في عمر 4 أشهر في الفئران بالضربة القاضية CCL5 ارتبطت بانخفاض تعزيز الحصين على المدى الطويل وضعف البنية المشبكية. إعادة التعبير عن CCL5 في قرن آمون من الفئران بالضربة القاضية أعاد التعبير البروتيني المشبكي ، والاتصال العصبي ، والوظيفة المعرفية. باستخدام علم الأيض جنبًا إلى جنب مع تصوير FDG-PET وتحليل الحصين ، وجدنا أن CCL5 متورط في تحلل الفركتوز والمانوز ، وتحلل السكر ، وتكوين الجلوكوز ، وحمض الجلوتاميك وأيض البيورين في قرن آمون. بالإضافة إلى ذلك ، يدعم CCL5 السلامة الهيكلية للميتوكوندريا ، وتخليق البيورين ، وإنتاج ATP ، وأيض الجلوكوز الهوائي اللاحق. كما أن الإفراط في التعبير عن CCL5 في الفئران يعزز أيضًا الأداء الإدراكي للذاكرة ونشاط الخلايا العصبية الحُصَينية والاتصال من خلال تعزيز استقلاب البيورين والجلوتامات.سيستانشكان له تأثير تعزيز CCL5. سيستانشلذلك فإن دوره في التمثيل الغذائي الهوائي للجلوكوز أمر بالغ الأهمية لوظيفة الميتوكوندريا ، مما يساهم في تكوين العمود الفقري الحُصيني والتشابك العصبي ، وتحسين التعلم والذاكرة.

الكلمات الدالة: سيستانش; CCL5 ؛ حippocaمجمع متشابك mpal وتشكيل الذاكرة ؛ الذاكرة

مقدمة

Chemokines هي السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مع خصائص كيميائية وقد وصفت بأنها منظمات مهمة للاستجابات المناعية الطرفية والمركزية. على هذا النحو ، فهم يشاركون بشكل خاص في الحديث المتبادل بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية ، بالإضافة إلى المكونات الالتهابية العصبية في الاضطرابات العصبية والنفسية مثل الفصام واضطرابات المزاج ومرض الزهايمر. بالإضافة إلى دورها في الحالات المرضية ، تعتبر عوامل العلاج الكيميائي أيضًا منظمات مهمة للتوازن في الجهاز العصبي المركزي.

الموافقة المسبقة عن علم: الفاو سيستانش

CCL5 هو مادة كيميائية معروفة تساهم في الإشارات الكيميائية للخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاعدية والحمضات في الجهاز المناعي المحيطي. ارتبطت المستويات العالية من CCL5 بمرضى الزهايمر (AD) والأنماط الجينية لـ ApoE. ومع ذلك ، فقد تمت دراسة ارتباطها بعلم الأمراض واللدونة قليلاً. في نماذج الفئران الخاصة بمرض الزهايمر ، ثبت أيضًا أن CCL5 يفيد الخلايا الدبقية الصغيرة في إزالة رواسب أميلويد بيتا وتحسين وظيفة الذاكرة. أظهرت دراسات أخرى أيضًا الدور المفيد لـ CCL5 في ميلادي ، ودورها المعقد في الحالات المرضية.سيستانشومع ذلك ، فإن الإيدز في تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية وبالتالي له تأثير علاجي معين على مرض الزهايمر.

الموافقة المسبقة عن علم: فوائد Cistanches

يتم التعبير عن CCL5 في الدماغ بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية. المربك ، أظهرت دراسات التهجين الحديثة في الموقع أن حوالي 80 بالمائة من CCL5 mRNA يتم التعبير عنها بواسطة الخلايا العصبية في الحُصين واللوزة ومنطقة السقيفة البطنية والوطاء. ومع ذلك ، لا يزال الدور الفسيولوجي لـ CCL5 غير معروف إلى حد كبير. لقد أظهرنا سابقًا مساهمة CCL5 في النشاط العصبي ونمو العصبريت في نماذج مرض هنتنغتون ، مما يدعم الدور المحتمل لعامل العلاج الكيميائي كعامل تغذوي. وقد ثبت أيضًا أن CCL5 هو الجزء السفلي من نشاط عامل نمو خلايا الكبد على نمو محور عصبي.

يتطلب نمو العصبونات وتكوين المشابك تحديد الموقع الدقيق للهياكل داخل الخلايا ، والنقل داخل الخلايا ، وإمدادات الطاقة. الميتوكوندريا المتغصنة ضرورية لدونة التشابك ، حيث توفر ATP في نهايات التشابك النشطة ؛ بالإضافة إلى ذلك ، فإن التولد الحيوي للميتوكوندريا من خلال عامل تنشيط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بتكاثر البيروكسيسوم -1 هو رد فعل رئيسي لتوليد الميتوكوندريا الجديد لضمان الطاقة لنمو المحاور وتجديده.

الموافقة المسبقة عن علم: آثار cistanche تحسن الذاكرة

الجلوكوز هو أهم مصدر للطاقة لتكوين الذاكرة ، وقد أظهرت الدراسات أن الجلوكوز هو محسن معرفي محتمل في كل من كبار السن والشباب. إن مرض الزهايمر ، والفصام ، وإصابة الرأس الخفيفة ، والضعف الإدراكي المعتدل جميعها لها مضاعفات كبيرة في تنظيم جلوكوز الدم. الأنسولين الدماغي واستخدام الجلوكوز خارج الخلية هما أهم وسطاء لتعزيز ذاكرة الجلوكوز. بالإضافة إلى الجلوكوز ، فإن بروتين كيناز (AMPK) المعتمد على AMP ، والذي يتم تنشيطه بواسطة نسبة AMP / ATP ، يستشعر التغيرات في حالة طاقة الخلية لزيادة التمثيل الغذائي للجلوكوز وتنفس الميتوكوندريا. أظهرت الدراسات أن AMPK عنصر مهم في تنظيم مرونة استقلاب الطاقة العصبية أثناء التنشيط التشابكي. ومع ذلك ، فإن فرط نشاط AMPK في الخلايا العصبية يمكن أن يسبب فقدان متشابك من خلال الالتهام الذاتي. وبالتالي ، قد يكون توازن حالات الطاقة المتشابكة في نشاط AMPK أمرًا بالغ الأهمية للوظيفة الإدراكية. لقد أظهرنا مؤخرًا أن محور CCL5 / CCR5 في امتصاص الجلوكوز في الوطاء وتنظيم نشاط AMPK يساهم في حساسية الأنسولين الجهازية وتحمل الجلوكوز. فضلاً عن ذلك،cistancheيمكن أن يعزز تخليق الجليكوجين في الكبد ، وبالتالي يلعب دورًا في تخزين الطاقة. ديزيرتيكولاcistancheيمكن للمستخلص الغني بالفينيل جليكولين أن يقلل بشكل كبير من محتويات الكرياتين كيناز ، ونزعة هيدروجين اللاكتات وحمض اللاكتيك في مصل فئران ICR ، ويزيد من محتويات الهيموجلوبين والجلوكوز ، وذلك لتوفير طاقة كافية للذاكرة.

انقر هنا لتعزيز ذاكرتك

خاتمة

حددت هذه الدراسة الدور الرئيسي لـ chemokine CCL5 في عمليات الذاكرة المعتمدة على الحصين ودورcistancheعلى إنتاج ATP في مرض الزهايمر. تظهر بياناتنا أيضًا بشكل قاطع ولأول مرة أن CCL5 يحافظ على النشاط العصبي والاتصال من خلال تعزيز امتصاص الجلوكوز وإنتاج ATP في الميتوكوندريا العصبية.

أظهرت الفئران التي تعاني من نقص في CCL5 ضعف في التعرف والذاكرة المكانية عند حوالي 4 أشهر من العمر ، والتي تم عكسها عن طريق إعادة التعبير عن الكيماويات في الحُصين. يتم التعبير عن CCL5 دستوريًا في كل من شبكية العين النامية والناضجة وهي مهمة للنضج داخل الشبكية والوظيفة البصرية. أظهرت دراسة حديثة أن نقص CCL5 يغير النمط الظاهري للخلايا ثنائية القطب لشبكية العين ودوائر الشبكية الداخلية في الفئران]. نظرًا لأن مهام NOR و BM تتطلب الفئران لتصور الإشارات المكانية ، فقد يكون ضعف التعلم وأداء الذاكرة المرئي في الفئران CCL 5- مرتبطًا بوظيفة CCL5 في شبكية العين. ومع ذلك ، فإن إعطاء CCL5 في حيوانات WT عزز الإدراك والتعلم / الذاكرة ، أي الوظيفة البصرية العادية ، في الفئران WT. بالإضافة إلى ذلك ، أدى تعبير CCL5 في الفئران WT و KO إلى تحسين النشاط العصبي كما تم قياسه بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي ، وهو أمر مهم لوظيفة الذاكرة العادية. لذلك ، من غير المحتمل أن يتم التوسط في تنظيم ذاكرة CCL5 بواسطة عمليات تعتمد على شبكية العين. بدلاً من ذلك ، فإن تلطيخ Golgi وتحليل البروتين المشبكي والقياسات الكهربية معًا تدعم أن الاضطرابات السلوكية التي شوهدت في الفئران CCL 5- KO ناتجة عن فقدان التكامل والوظيفة المشبكية. تم دعم هذا بشكل أكبر من خلال الانتعاش الذي تحقق بعد أن أعادت الخلايا العصبية التعبير عن AAV-CCL5.

مراجع

1. Baggiolini M. Chemokines وتهريب الكريات البيض. طبيعة. 1998 ؛ 392: 565-8.

2. Reaux-Le Goazigo A ، Van Steenwinckel J ، Rostene W ، Melik ، Parsadaniantz S. الوضع الحالي للكيماويات في الجهاز العصبي المركزي البالغ. بروغ نيوروبيول. 2013 ؛ 104: 67-92.

3. Trettel F ، Di Castro MA ، Limatola C. Chemokines: الجزيئات الرئيسية التي تنسق التواصل بين الخلايا العصبية ، الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية للحفاظ على وظائف المخ. علم الأعصاب. 2020 ؛ 439: 230-40.

4. ستيوارت إم جي ، باون بي تي. Chemokines ومستقبلات chemokine في اضطرابات المزاج والفصام والضعف الإدراكي: مراجعة منهجية لدراسات العلامات الحيوية. نيوروسسي بيوبيهاف القس .2014 ؛ 42: 93-115.

5. ريالي إم ، كمال إم إيه ، فيلوتو إل ، غامبي دي ، دي نيكولا إم ، جريج إن إتش. العلاقة بين الوسطاء الالتهابيين ومستويات Abeta والنمط الجيني ApoE في مرض الزهايمر. علاج الزهايمر بالعملة. 2012 ؛ 9: 447-57.

6. لي جي كي ، شوشمان إيه إتش ، جين إتش كي ، باي جي إس. CCL5 القابل للذوبان المشتق من الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من نخاع العظم والذي يتم تنشيطه بواسطة الأميلويد بيتا يخفف من مرض الزهايمر في الفئران عن طريق تجنيد الاستجابات المناعية التي يسببها نخاع العظم. الخلايا الجذعية. 2012 ؛ 30: 1544-1555.

7. Kester MI، van der Flier WM، Visser A، Blankenstein MA، Scheltens P، Oudejans CB. انخفاض تعبير الرنا المرسال عن CCL5 [RANTES] في عينات الدم الخاصة بمرض الزهايمر. Clin Chem Lab Med: CCLM / FESCC. 2012 ؛ 50: 61-5.

8. Tripathy D ، Thirumangalakudi L ، Grammas P. RANTES upre gulation في دماغ مرض الزهايمر: دور عصبي محتمل. الشيخوخة نيوروبيول. 2010 ؛ 31: 8-16.

9. Lanfranco MF ، Mocchetti I ، Burns MP ، Villapol S. التعبير الدبقي والعصبي النوعي لـ CCL5 mRNA في دماغ الفئران. الجبهة العصبية. 2017 ؛ 11: 137.

10. Chou SY و Weng JY و Lai HL و Liao F و Sun SH و Tu PH وآخرون. يمنع بروتين هنتنغتين الموسع من البوليجلوتامين إفراز وإنتاج مادة كيميائية (CCL5 / RANTES) بواسطة الخلايا النجمية. ياء نيوروسسي. 2008 ؛ 28: 3277-90.

11. بهاردواج د ، ناجر م ، كاماتس ج ، ديفيد م ، بنجوريا أ ، دوبازو أ ، وآخرون. تحفز الكيماويات على نمو المحوار في اتجاه مجرى عامل نمو الخلايا الكبدية وإشارات TCF / بيتا كاتينين. خلية عصبية أمامية. 2013 ؛ 7: 52.

12. Sheng ZH، Cai Q. نقل الميتوكوندريا في الخلايا العصبية: التأثير على التوازن المشبكي والتنكس العصبي. نات ريف نيوروسسي. 2012 ؛ 13: 77-93.

13. فارمان أ ، ماندل م ، زيب أ ، واريسكي ف ، ليف جيه ، كووم إم ، وآخرون. التطور الحيوي للميتوكوندريا مطلوب لنمو محور عصبي. تطوير. 2016 ؛ 143: 1981-1992.

14. سميث إم إيه ، ريبي إل إم ، إيكلين جا ، فوستر جي كي. تعزيز الجلوكوز في ذاكرة الإنسان: مراجعة بحثية شاملة لتأثير تسهيل ذاكرة الجلوكوز. القس بيوبيهاف نيوروسسي .2011 ؛ 35: 770–83.

15. مارينانجلي سي ، ديدييه إس ، أحمد تي ، كايليريز آر ، دوميز إم ، لالوكس سي وآخرون. كيناز البروتين المنشط بـ AMP ضروري للحفاظ على مستويات الطاقة أثناء التنشيط المشبكي. iScience. 2018 ؛ 9: 1-13.

16. Domise M و Sauve F و Didier S و Caillerez R و Begard S و Carrier S et al. يؤدي التنشيط المفرط للبروتين كيناز الذي يتم تنشيطه بواسطة AMP العصبي إلى فقدان متشابك من خلال عملية تتم بوساطة الالتهام الذاتي. ديس موت الخلية. 2019 ؛ 10: 221.

17. Chou SY ، Ajoy R ، Changou CA ، Hsieh YT ، Wang YK ، Hoffer B. CCL5 / RANTES يساهم في إشارات الأنسولين تحت المهاد لاستجابة الأنسولين الجهازية من خلال CCR5. مندوب علوم .2016؛ 6: 37659.

18. Marciniak E ، Faivre E ، Dutar P ، Alves Pires C ، Demeyer D ، Caillierez R ، et al. تعمل تقنية Chemokine MIP -1 alpha / CCL3 على إعاقة انتقال الحُصين المشبكي واللدونة والذاكرة في الماوس. مندوب علوم .2015 ؛ 5: 15862.

19. Zhou M و Greenhill S و Huang S و Silva TK و Sano Y و Wu SM et al. CCR5 هو مثبط للدونة القشرية وتعلم الحصين والذاكرة. إليفي. 2016 ؛ 5: e20985.

20. Joy MT ، Ben Assayag E ، Shabashov-Stone D ، Liraz-Zaltsman S ، Mazzitelli J ، Arenas M ، et al. CCR5 هو هدف علاجي للشفاء بعد السكتة الدماغية وإصابات الدماغ الرضحية. خلية. 2019 ؛ 176: 1143–57 e1113.

21. Sui Y و Zhang Y و Dong C و Xu B و Sun X. يخفف مضاد CCR3 الجزيئي الصغير YM344031 من أمراض التنكس العصبي ويحسن أداء التعلم والذاكرة في نموذج فأر لمرض الزهايمر. Res الدماغ. 2019 ؛ 1719: 1-10.

22. Amato S، Liu X، Zheng B، Cantley L، Rakic ​​P، Man HY. ينظم بروتين كيناز AMP المنشط استقطاب الخلايا العصبية عن طريق التداخل مع توطين كيناز PI 3-. علوم. 2011 ؛ 332: 247-51.

23. Duncan DS، McLaughlin WM، Vasilakes N، Echevarria FD، Formichella CR، Sappington RM. التعبير التأسيسي والناجم عن الإجهاد لآلات ccl5 في شبكية عين القوارض. ياء نوتر سيل إمونول. 2017 ؛ 8: 506.