الفصل الأول: الحماية الكلوية بمثبطات SGLT2: التأثيرات في أمراض الكلى الحادة والمزمنة

لمزيد من المعلومات. اتصلtina.xiang@wecistanche.com

الملخص

الغرض من المراجعة: تقدم هذه المراجعة تقييمًا سرديًا نقديًا للأدلة الناشئة على أن مثبطات الصوديوم والجلوكوز المشترك -2 (SGLT2) تؤثر على الكلى في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2.

النتائج الأخيرة أظهرت فئة مثبطات SGLT2 من عوامل خفض الجلوكوز مؤخرًا آثارًا مفيدة لتقليل ظهور المضاعفات الكلوية وتطورها لدى الأشخاص المصابين بداء السكري وغير المصابين به. أشارت التجارب السريرية العشوائية ودراسات المراقبة "الواقعية" ، والتي تشمل في الغالب مرضى السكري من النوع 2 ، إلى أن استخدام مثبط SGLT2 يمكن أن يبطئ من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (GFR) ، ويقلل من ظهور البيلة الألبومينية الزهيدة ، ويبطئ أو يعكس تطور بروتينية.

ملخص: التأثيرات الوقائية للكلية لمثبطات SGLT2 هي تأثيرات صنفية لوحظت مع كل من العوامل المعتمدة لدى الأشخاص الذين يعانون من GFR طبيعي أو ضعيف. لوحظت هذه التأثيرات أيضًا في الأشخاص غير المصابين بمرض السكري ، والنحافين ، وذوي الضغط الطبيعي ، مما يشير إلى أن الآليات تمتد إلى ما وراء تأثيرات خفض الجلوكوز ، وخفض الوزن ، وخفض ضغط الدم التي تصاحب عملهم في تحفيز الجلوكوز في مرضى السكري. تتمثل إحدى الآليات الرئيسية في ردود الفعل الأنبوبية الكبيبية التي تسبب فيها مثبطات SGLT2 مرور المزيد من الصوديوم على طول النيفرون: يتم استشعار الصوديوم بواسطة خلايا البقعة التي تعمل عبر الأدينوزين لتضييق الشرايين الكبيبية الواردة ، وبالتالي حماية الكبيبات عن طريق تقليل الضغط داخل الكبيبة. تعمل التأثيرات الأخرى لمثبطات SGLT2 على تحسين الأوكسجين الأنبوبي والتمثيل الغذائي وتقليلهاالتهاب كلويوالتليف. لم تزيد مثبطات SGLT2 من خطر الإصابة بعدوى المسالك البولية أو خطر الإصابةإصابة الكلى الحاد. ومع ذلك ، لا يتم تشجيع إدخال مثبط SGLT2 في المرضى الذين يعانون من GFR منخفض للغاية بسبب الانخفاض الأولي في GFR ، ومن الحكمة التوقف عن العلاج إذا كان هناك حدث كلوي حاد ، أو نقص حجم الدم ، أو انخفاض ضغط الدم.

الكلمات الدالة: مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز -2 (SGLT2). مرض الكلى السكري. مرض الكلى المزمن. بيلة الألبومين. أمراض الكلى الحادة

انقر هنا لمعرفة ما هو استخدام cistanche

مقدمة

مثبطات الناقل المشترك للصوديوم-الجلوكوز -2 (SGLT2) هي عوامل مخفضة للجلوكوز تقضي على الجلوكوز الزائد من خلال تأثير حمض الجلوكوز عن طريق تقليل إعادة امتصاص الجلوكوز من المرشح الكلوي [1،2 هـ]. منذ إدخال أول مثبط SGLT2 في عام 2012 ، نمت الفئة لتشمل canagliflozin و dapagliflozin و empagliflozin و ertugliflozin في أوروبا والأمريكتين ، مع إنشاء أعضاء إضافيين من الفئة في مناطق أخرى (الجدول 1). على الرغم من أنها مصممة لتقليل ارتفاع السكر في الدم والمساعدة في التحكم في وزن الجسم في مرض السكري من النوع 2 ، فقد تم التعرف الآن على المزيد من الفرص العلاجية لمثبطات SGLT2 لمعالجة المضاعفات القلبية الكلوية والأمراض المصاحبة لمرض السكري من النوع 2.

ركزت المخاوف الأولية حول مثبطات SGLT2 على الآثار الضارة المحتملة على الجهاز الكلوي ، وخاصة زيادة التهابات الجهاز البولي التناسلي ، وتعرض صحة المثانة للخطر ، وتفاقم إصابة الكلى الحادة [3]. ولوحظ أيضًا مع القلق أن إعطاء مثبط SGLT2 تسبب في انخفاض مؤقت في معدل الترشيح الكبيبي وتسبب في انخفاض مستمر في حجم البلازما وضغط الدم. ومع ذلك ، خلال الملاحظاتالقلب والأوعية الدمويةلقد حددت تجارب النتائج ودراسات العالم الحقيقي الآثار المفيدة المحتملة لمثبطات SGLT2 لتقليل خطر ظهور العديد من أمراض القلب والأوعية الدموية وتطورها والحفاظ عليها.وظائف الكلى.

تقدم هذه المراجعة السردية ، التي تستند إلى مراجعة شاملة للأدبيات (الإطار 1) ، تقييمًا نقديًا للأدلة الناشئة عن الخصائص الوقائية للكلية لمثبطات SGLT2. المربع 1 استراتيجية البحث في الأدب ومعايير الاختيار. تم البحث في MEDLINE و PubMed و Google Scholar عن المقالات المنشورة بين يناير 2010 ومارس 2021 باستخدام مصطلحات "مثبط ناقل الجلوكوز الصوديوم ،" مثبط SGLT2 والأسماء العامة لمثبطات SGLT2 الفردية جنبًا إلى جنب مع مصطلح "أمراض الكلى" ، إصابة الكلى الحادة ، "مرض الكلى المزمن" ، "وظيفة الكلى"السكري" و "داء السكري من النوع 2". تم اختيار الدراسات إذا تم إجراؤها في مجموعات بشرية و / أو وصف الآليات ذات الصلة سريريًا ، ونشرت باللغة الإنجليزية ، وقدمت معلومات مقنعة. تم تضمين تقارير الحالة والافتتاحيات والمبادئ التوجيهية والدراسات قبل السريرية عندما قدموا معلومات أو تفسيرات غير متوفرة في مصادر أخرى.

تثبيط SGLT2

يمكن تتبع تطور مثبطات SGLT2 من ملاحظات القرن التاسع عشر التي تشير إلى أن فلوريزين الجلوكوزيد تسبب في حدوث بيلة جلوكوز [4]. أظهرت الدراسات قبل السريرية في الثمانينيات أن علاج الفلوريزين يمكن أن يسيطر على ارتفاع السكر في الدم في الفئران التي تم استئصالها جزئيًا من البنكرياس ، ولكن التطبيق السريري ينتظر نظائرها الاصطناعية التي تهربت من تحلل الجلوكوزيداز المعوي وقدمت فعالية وانتقائية أفضل لتثبيط SGLT2 بدلاً من SGLT1 [5،6].

تم العثور على SGLT2 بشكل حصري تقريبًا في الأغشية اللمعية للخلايا الظهارية التي تبطن الجزأين الأول والثاني من الأنابيب القريبة ، حيث يتوسط في إعادة امتصاص معظم (عادة أكبر من أو يساوي 90 في المائة) من الجلوكوز المرشح (الشكل 1). في الأغشية اللمعية للخلايا المبطنة للجزء الثالث (المستقيم) من الأنابيب القريبة يتوسط إعادة امتصاص التركيزات المنخفضة من الجلوكوز المتبقي في النبيبات. SGLT1 هو الأكثر وفرة في الأغشية القمية للخلايا المعوية حيث يتوسط امتصاص الجلوكوز من تجويف الأمعاء. لتجنب التداخل مع امتصاص الأمعاء للجلوكوز ، تم تفضيل الانتقائية العالية لتثبيط SGLT2 بشكل عام (الجدول 1). ومع ذلك ، يمارس canagliflozin بعض قمع SGLT1 ، و sotagliflozin هو مثبط SGLT1 / 2: كلا هذين العاملين يمكن أن يؤخر امتصاص الأمعاء للجلوكوز قبل امتصاصه أو تدهوره ، مما يساعد على التحكم في نسبة السكر في الدم. كميات هذه العوامل التي يتم امتصاصها وتعريضها للكلية ، مع تثبيط SGLT2 ، غير كافية ليكون لها أي تأثير مثبط جوهري على SGLT1 في الأنابيب القريبة.

الشكل 1 المواقع الرئيسية لعمل مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز (SGLT). يتم التعبير عن SGLT2 (المشفر بواسطة الجين الحامل المذاب slcSa2) بالكامل تقريبًا في الغشاء اللمعي للخلايا الظهارية التي تبطن الجزأين الأول والثاني من الأنابيب القريبة. وهو عبارة عن ناقلة مشتركة عالية السعة تعمل بقياس كيميائي متكافئ بين الصوديوم والجلوكوز 1: 1 للتوسط في إعادة امتصاص معظم الجلوكوز المرشح. يتم التعبير عن SGLT1 (المشفر بواسطة slcSal) في الغشاء اللمعي للخلايا المبطنة للجزء الثالث (المستقيم) من الأنابيب القريبة. إنه يعمل باستخدام مقياس متكافئ صوديوم جلوكوز بنسبة 2: 1 وله سعة أقل ولكن تقارب أعلى من SGLT2 لاسترداد تركيزات منخفضة من الجلوكوز المتبقي في الأنبوب. يتم التعبير عن SGLT1 على نطاق واسع ويحدث بكثرة في الأغشية القمية للخلايا المعوية في الأمعاء الدقيقة حيث يتوسط امتصاص الجلوكوز من تجويف الأمعاء. كلا الناقلين هما ناقلان نشطان ثانويان يعتمدان على تدرج الصوديوم الناتج عن مضخات Na plus -K 十 -ATPase في الأغشية القاعدية التي تقلل من تركيز الصوديوم داخل الخلايا. يتم التخلص من الجلوكوز الذي يتم تناوله بواسطة ناقلات الصوديوم والجلوكوز في الخلايا النبيبية القريبة والخلايا المعوية عبر الأغشية القاعدية والداخلية عبر ناقلات الجلوكوز التيسيرية (مثل GLUT1 و GLUT2)

يعني ارتفاع السكر في الدم لمرض السكري أنه يتم ترشيح كميات أكبر من الجلوكوز الطبيعي من الكبيبات إلى الأنابيب القريبة ، ويتم إعادة امتصاص الكميات المتزايدة ، المرتبطة بالتنظيم التعويضي لتعبير SGLT2 و SGLT1 [9]. ومع ذلك ، غالبًا ما يتم اختراق الحد الكلوي للجلوكوز ، ويتم تعزيز بيلة الجلوكوز بواسطة مثبطات SGLT2 التي تعمل عن طريق تثبيط تنافسي عكسي دون أن يتم نقلها بنفسها [2 هـ]. ترتبط بالناقلات المشتركة على السطح اللمعي مع تقارب أكبر من الجلوكوز وبوقت مكوث يصل إلى عدة دقائق. وبالتالي ، فإن التركيز البسيط (العلاجي) لمثبط SGLT في المرشح يمكن أن يمنع إعادة امتصاص كمية كبيرة (تصل إلى حوالي 100 جم / يوم) من الجلوكوز المصفى. على الرغم من أن مثبطات SGLT2 تخفض العتبة الكلوية للجلوكوز ، إلا أن تأثيرها المحفز للجلوكوز محدود ذاتيًا بحيث لا تتعرض لخطر نقص السكر في الدم المهم سريريًا. هذا لأن المثبط يزيد من نسبة الجلوكوز في الدم ، وهذا يقلل من نسبة الجلوكوز في الدم بحيث يتم تصفية كمية أقل من الجلوكوز ، ويمكن بعد ذلك إعادة امتصاص الناقلين النشط (غير المقيدين) (كل هذه الكمية الأقل من الجلوكوز تقريبًا ، مما يمنع انخفاض مستوى الجلوكوز في الدم إلى ما دون مستوى السكر في الدم.

خفض الجلوكوز وخفض الوزن نشاط مثبطات SGLT2 مستقل عن حالة الأنسولين ، أي غير منقوص بسبب مقاومة الأنسولين أو نقص الأنسولين المطلق ، مما يتيح خفض الجلوكوز في النوع 2 والنوع 1 من داء السكري. الاعتماد على مدى ارتفاع السكر في الدم يعني أن فعالية خفض الجلوكوز تكون أكبر لدى الأفراد الذين لديهم تركيزات أعلى من الجلوكوز في الدم وهي مفيدة بشكل خاص في تقليل نزوح الجلوكوز أثناء تناول الطعام. لاحظت التحليلات التلوية لانخفاض نسبة HbAlc مع مثبطات SGLT2 في داء السكري من النوع 2 باستمرار انخفاضًا بنحو 0. 5 إلى 1 بالمائة (6-11 مليمول / مول) من خط أساس يبلغ حوالي 8 بالمائة (64 مليمول / مول) مول) [10-12]. نظرًا لأن مثبطات SGLT2 لها آلية عمل مختلفة عن عوامل خفض الجلوكوز الأخرى ، فيمكن استخدامها مع عوامل أخرى بما في ذلك الأنسولين ، ويمكن في كثير من الأحيان تقليل كمية الأنسولين المطلوبة في مرض السكري من النوع 2 والنوع 1 [13 ، 14]. ومع ذلك ، لا يمكن لمثبطات SGLT2 أن تحل محل الحاجة إلى كمية كافية من الأنسولين للحفاظ على متطلبات التمثيل الغذائي الأساسية. عادة ما يكون الانخفاض المفرط في الأنسولين (أو التأخير في البدء) هو سبب الحماض الكيتوني السكري (DKA) غير النمطي (euglycaemic) الذي يحدث فيه DKA دون ارتفاع السكر في الدم ويكشف أحيانًا أن تشخيص مرض السكري من النوع 2 هو النوع 1 [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 كيلوغرامات تستمر لأكثر من عام. يُعزى انخفاض الوزن عمومًا إلى فقدان السعرات الحرارية من خلال بيلة السكر الجدول 2 تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية الكبيرة العشوائية الخاضعة للرقابة (CVOTs) والتي تم فيها قياس الأحداث الكلوية أثناء علاج مرضى السكري من النوع 2 بمثبطات SGLT2. معدل الترشيح الكبيبي ، دواء GLD الخافض للجلوكوز ، الحدث القلبي الوعائي الضار الرئيسي MACE (الموت القلبي الوعائي ، احتشاء عضلة القلب غير المميت أو السكتة الدماغية) ، احتشاء عضلة القلب MI ، نسبة الألبومين في البول UACR. قيم MACE ، وفاة CV ، MI ، السكتة الدماغية ، قصور القلب ، جميع الوفيات ، والمركب الكلوي هي نسب خطر بفواصل ثقة 95 بالمائة. [16 ، 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 يومًا) معدل eGFR البالغ<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

آثار القلب والأوعية الدموية

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 يومًا) معدل eGFR البالغ<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

مرض الكلى السكري

ترتبط جميع أنواع مرض السكري بزيادة خطر الإصابة بضعف وظائف الكلى (يشار إليها باسم اعتلال الكلية السكري أو مرض الكلى السكري (DKD)). يتم التعرف على هذا عادةً من خلال مرض الكلى المزمن التدريجي (CKD) مع معدل ترشيح الكبيبات المقدر （eGFR）<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 مل / دقيقة / 1.73 م² يتضاعف عادةً في داء السكري من النوع 2 مع CKD وقد يتجاوز 3 مل / دقيقة / 1.73 م 2 سنويًا في الأفراد المصابين بالبيلة الألبومينية الكبيرة [29]. تشير الدراسات القائمة على الملاحظة إلى أن 20-40 بالمائة من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 يعانون من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

العلاجات التقليدية (السيطرة الصارمة في الغالب على ضغط الدم باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين والتحكم المكثف في جلوكوز الدم) تقلل من تطور DKD ، لكنها لم تكن قادرة على إيقاف تطور المرض. تشير ثروة من الأدلة الناشئة الآن إلى أن مثبطات SGLT2 يمكن أن تحمي من ظهور DKD وتبطئ تقدم المرض بشكل مستقل وإضافي إلى الحصار المفروض على نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS).

أمراض الكلى واستخدام مثبطات SGLT2

نظرًا لأن الانخفاض في GFR يقلل من كمية الجلوكوز التي يتم تسليمها في الأنابيب القريبة ، فإن فعالية تحفيز الجلوكوز (وبالتالي الفعالية المضادة لنسبة السكر في الدم) لمثبطات SGLT2 تنخفض تقريبًا بما يتماشى مع الانخفاض في GFR ونتيجة لذلك ، تحدد ملصقات المنتج لمثبطات SGLT2 قيم GFR أدناه والتي يوصى بعدم بدء العلاج أو متابعته [35-38]. مع زيادة التقدير أن مثبطات SGLT2 لا تعرض سلامة الكلى للخطر وتقدم فوائد للقلب والكلى ، تم توسيع المؤشرات ونطاقات eGFR المسموح بها (الجدول 3) وتختلف بين البلدان.

نقاط النهاية الكلوية

كان الإدراك بأن مثبطات SGLT2 يمكن أن تغير مسار مرض الكلى السكري في البداية غيمًا من خلال الملاحظات قصيرة المدى التي ركزت على الانخفاض الأولي في معدل eGFR. يبلغ هذا الانخفاض عادةً حوالي 5 مل / دقيقة / 1.73 م² ، ويصل إلى الحضيض في غضون 1-2 أسابيع ويعود ببطء نحو قيم المعالجة المسبقة خلال 3-9 شهرًا (الشكل 2). ومع ذلك ، تشير الدلائل المستمدة من التجارب طويلة الأجل في مرض السكري من النوع 2 ، ولا سيما تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية بعد التسويق (CVOTs) الموضحة أدناه ، إلى أن معدل eGFR انخفض لاحقًا بمعدل أبطأ مع استخدام مثبط SGLT2 مما هو عليه في العلاج الوهمي. المرضى وأن البول الزلالي كان أقل حدة.

قيمت نقاط النهاية الثانوية المحددة مسبقًا في CVOTs مختلف المقاييس الفردية والمركبة للوظيفة الكلوية التي تضمنت تطور بيلة الألبومين (المشار إليها بواسطة UACR) ، ومضاعفة الكرياتينين في الدم ، وانخفاض في eGFR （إلى أي منهما<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 مجم / جم) بنسبة 38 في المائة باستخدام إمباغليفلوزين ، وكان هناك أيضًا انخفاض كبير في عدد المرضى الذين يعانون من مضاعفة الكرياتينين في الدم ، وانخفاض معدل eGFR إلى أقل من أو يساوي 45 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع ، وبدء العلاج بالبدائل الكلوية.

وجدت تجربة DECLARE-TIMI 58 أن استخدام داباجليفلوزين كان مرتبطًا بانخفاض بنسبة 47 في المائة في مركب كلوي من الانخفاض المستمر في معدل الترشيح الكبيبي المقدر بنسبة أكبر من أو يساوي 40 في المائة<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

أشار تحليل مشترك لتجارب CANVAS و CANVAS-R (برنامج CANVAS) إلى أن استخدام canagliflozin قلل بنسبة 40 بالمائة من مركب كلوي من التخفيض المستمر (22 مقياسًا متتاليًا) (بنسبة أكبر من أو يساوي 40 بالمائة) في الحاجة إلى eGFR العلاج بالبدائل الكلوية أو الوفاة لأسباب كلوية [43]. تم تقليل تطور البيلة الزلالية (التغيير من الطبيعي إلى البيلة الزلالية الدقيقة أو الدقيقة إلى الزلال الكبير أو زيادة أكبر من أو يساوي 30 في المائة في البيلة الزلالية الدقيقة) مع canagliflozin بنسبة 27 في المائة ، وأظهر العديد من المرضى الذين عولجوا مع canagliflozin انخفاضًا في بيلة الزلالي الدقيقة أو الكلية.

في تجربة VERTIS CV ، تم تخفيض المركب الكلوي ، الذي لم يتضمن مقياسًا لـ eGFR (مضاعفة الكرياتينين في الدم ، وبدء العلاج الكلوي ، أو الوفاة من سبب كلوي) ، عدديًا بنسبة 19 بالمائة (ليس إحصائيًا بشكل كبير) بواسطة استخدام ertugliflozin [44]. ومع ذلك ، فإن تحليل منفصل لمركب كلوي يشتمل على sus-tired. أكبر من أو يساوي 40٪ انخفاض في معدل eGFR ، غسيل الكلى / زرع الكلى ، أو الوفاة الكلوية ، لاحظ انخفاضًا بنسبة 34٪ مع ertugliflozin ، وبحلول 5 سنوات ، الانخفاض في eGFR كان أقل بكثير من （بمقدار 2.6 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع مقارنة بالدواء الوهمي. أيضًا ، وبحلول 5 سنوات ، قلل ertugliflozin التقدم من البيلة الألبومينية الطبيعية إلى البيلة الألبومينية الدقيقة بنسبة 21 بالمائة وزاد الانحدار من البيلة الألبومينية الكلية إلى الدقيقة ومن البيلة الألبومينية الكلية أو الجزئية إلى البيلة الألبومينية العادية بنسبة 23 بالمائة.

أكدت العديد من التحليلات التلوية لبيانات الكلى المأخوذة من CVOTs المذكورة أعلاه ودراسات أخرى أن مثبطات SGLT2 قللت مركبًا من تفاقم eGFR أو ESKD أو الموت الكلوي بحوالي 33 بالمائة [46-48].

التجارب التي أجريت على الأشخاص الذين يعانون من اختلال في الحالة الكلوية عبر الـ CVOTs الأربعة الموصوفة أعلاه ، كانت الآثار المفيدة لمثبط SGLT2 على المعلمات الكلوية المختلفة واضحة (إلى حد أكبر أو أقل) بغض النظر عن الجنس أو العرق أو العمر أو الوزن أو المدة أو شدة داء السكري؛ وجود أو عدم وجود أمراض القلب والأوعية الدموية. و eGFR الأساسي أو بيلة الألبومين الأساسية. ومع ذلك ، في هذه الدراسات ، كان عدد قليل من المرضى لديهم CKD متقدم (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 إلى<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

في CREDENCE ، كان لدى 60 بالمائة من المرضى معدل eGFR قدره<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{0} مجم / جم (متوسط ​​UACR 927 مجم / جم). انخفض المركب الكلوي (مضاعفة الكرياتينين في الدم ، ESKD ، الموت الكلوي ، أو موت السيرة الذاتية) بنسبة 3 0 في المائة مع استخدام canagliflozin ، وكان هناك انخفاض كبير في معدل الانخفاض في معدل eGFR لأولئك الذين يتلقون canagliflozin مقارنة بالدواء الوهمي (-1. 85 ± 0.13 مقابل -4. 59 ± 0.14 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع / سنة）. إذا استمرت هذه المعدلات المختلفة للانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي لمثل هؤلاء السكان سن 63 ، eGFR 56 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع ، فإنه يُحسب أنها تستغرق أكثر من 10 سنوات حتى يتقدم مرضى كاناجليفلوزين إلى ESKD [49] في الواقع ، في CREDENCE كان هناك 32 في المائة حالات أقل من ESKD (eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">أو<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">أو<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 يومًا) معدل eGFR البالغ<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>أو<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">أو<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">