الفصل الأول: دور الجروح الالتهابية في التهاب كبيبات الكلى

لمزيد من المعلومات. اتصلtina.xiang@wecistanche.com

الملخص: الملتهبةهو مركب مناعي متعدد البروتينات ينشط pro-caspase 1 استجابةً للمنبهات المسببة للالتهابات ويؤدي إلى إنتاج IL -1 و IL -18 السيتوكينات المنشطة للالتهابات. تعد NLRP1 و NLRP3inflammasomes هي الأفضل تميزًا وقد ارتبطت بالعديد من أمراض المناعة الذاتية. من المعروف أن الكلى تعبر عن جينات الجينات الالتهابية ، والتي يمكن أن تؤثر على تطور البعضالتهاب كبيبات الكلى، مثل التهاب الكلية الذئبي ، والتهاب كبيبات الكلى الناتج عن الأجسام المُضادة للسيتوبلازم (ANCA) ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، واعتلال الكلية المضاد لـ GBM. كما تم وصف تعدد الأشكال لهذه الجينات للعب دور في المناعة الذاتية وأمراض الكلى. في هذه المراجعة ، نصف الخصائص الرئيسية وآليات التنشيط والتنظيم والوظائف للأمراض الالتهابية المختلفة. علاوة على ذلك ، نناقش أحدث النتائج حول دور الجسيم الملتهب في العديد من الكبيبات من ثلاث وجهات نظر مختلفة: الدراسات المختبرية والحيوانية والإنسانية.

الكلمات الدالة: ملتهب؛ NLRP3 ؛ التهاب كبيبات الكلى. حصانة فطرية

انقر هنا للتعرف على فوائد خلاصة الكستانش tubulosa

1. الملتهب

يتكون جهاز المناعة من ذراعين ، المناعة الفطرية والتكيفية ، المسؤولة عن كل من المناعة الفورية والطويلة الأمد ضد المستضدات المشتقة من العوامل الممرضة وغير الممرضة. تكتشف المناعة الفطرية العدوى ، والتغيرات في التوازن الخلوي ، وتلف الأنسجة ، وبالتالي تتولداشتعالوإصلاح الأنسجة واستعادة التوازن الاستتبابي. يتم تعزيز هذه التأثيرات من خلال التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs). ترتبط PAMPs و DAMPs بمستقبلات التعرف على الأنماط ، والتي تشمل مستقبلات تشبه Toll (TLRs) ، ومستقبلات تشبه NOD (NLRs) ، وتغيب في الورم الميلانيني 2- مثل المستقبلات (AIM2). أظهرت الدراسات السابقة دور العديد من أفراد عائلة NLR في تكوين الجسيمات الالتهابية ، وهي مركبات متعددة البروتينات قادرة على التعرف على المحفزات المسببة للالتهابات. تعمل هذه المجمعات على تنشيط pro-caspase -1 ، وهو المسؤول عن انقسام ركائز متعددة ، ولا سيما السيتوكينات المضادة للالتهابات IL -1 و IL -18. يمكن أيضًا إطلاق هذه السيتوكينات بواسطة الجسيم الملتهب من خلال شكل التهابي من موت الخلايا المبرمج يسمى التهاب الحنجرة [4]. لذلك ، فإن تنشيط الجسيم الملتهب يطور نشاط المناعة الفطري استجابةً لعدوى الأنسجة. يمكن للمنبه غير المعدي أيضًا تنشيط الجسيم الملتهب. على الرغم من أن العديد من أعضاء عائلة NLR يمكن تنشيط الالتهاب ، فإن هذه المراجعة ستركز بشكل أساسي على NLRP3 الملتهب و NLRP1 و NLRC4 والبروتينات الغائبة في الورم الميلانيني 2 (AIM2) (الشكل لا) ، وهي مهمة أيضًا في العديدأمراض المناعة. علاوة على ذلك ، سيتم مراجعة دور هذه المجمعات في التهاب كبيبات الكلى المختلفة.

الشكل 1. هيكل ملتهب وآلية التنشيط. (أ) تمثيل تخطيطي لتجميع NLRP3 الالتهابي وتأكيد مفصل لسقالة NLRP3 ، وبروتين يشبه بقعة موت الخلايا المبرمج (ASC) ، و procaspase المستجيب -1. (ب) هيكل NLRP1 ، NLRP3 ، NLRC4 ، و AIM2 الذي المشاركة في تشكيل الالتهابات الرئيسية. يحتوي أفراد عائلة NLR (NLRP1 ، NLRP3 ، NLRC4) على مكررات غنية باللوسين (LRR) ومجال ربط مركزي بالنيوكليوتيدات (NBD). يوجد مجال N-terminal PYD في أفراد عائلة NLRP الفرعية ، بينما يقدم NLRC4 مجال CARD. يحتوي NLRP1 أيضًا على ملحق C- طرفي يحتوي على مجال وظيفة للعثور على (FIIND) ومجال CARD. يتكون AIM2 من مجال N-terminal PYD ومجال HIN C-terminal (المكونة للدم ، والمحفز للإنترفيرون ، والتوطين النووي). (ج) مسارات تنشيط NLRP3 ووظائف المستجيب. يمكن تشغيل التجمع الالتهابي NLRP3 بعدة طرق: اكتشاف PAMPs و DAMPs عبر PRRs ، وتحفيز السيتوكين عبر مستقبل IL -1 (IL -1 R) ، أو من خلال ارتباط TNF بمستقبلات عامل نخر الورم (TNF) TNFR1 و TNFR2. تؤدي هذه العناصر إلى نسخ NF-kB ، مما يعزز نسخ NLRP3 و IL1Bgenes ؛ هذه هي الإشارة الأولى أو فتيلة. يمكن إنتاج الإشارة أو التنشيط الثاني عن طريق التدفق الأيوني ، وتدفق K ، وتدفق Ca2 plus ، وتدفق Nat ، وتدفق Cl ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، واختلال وظائف الميتوكوندريا أو تلف الجسيمات. يثير التجمع الالتهابي NLRP3 IL -1 و IL -18 النضج البروتيني السيتوكيني ، والذي يساهم أيضًا في تطوير المناعة الذاتية والتضخم الحبيبي من خلال عمل جاسديرمين-د. الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي البروتيني 88 ، MyD88 ؛ كيناز تنظيم إشارة موت الخلايا المبرمج ، اسأل ؛ كيناز انترلوكين 1 المرتبط بمستقبلات كيناز ، IRAK ؛ caspase -8 ، CASP8 ؛ البروتين المرتبط بـ FAS مع مجال الموت ، FADD ؛ P2X purinoceptor 7 ، P2X7R ؛ مستقبلات عابرة الميلاستاتين ، TRPM ؛ مستقبلات عابرة فانيلويد ، TRPV. تم إنشاء الشكل 1 باستخدام BioRender.com.

2. التهاب الأسرة NLR

تضم عائلة NLR 23 جينًا بشريًا. يُظهر أعضاء هذه العائلة عناصر هيكلية مشتركة: سلسلة C-terminal من التكرارات الغنية بالليوسين (LRRs) ومجالات ربط النوكليوتيدات المركزية (NBD) ، وهي أحد مكونات مجال NACHT الأكبر. علاوة على ذلك ، يمكن تقسيم أفراد عائلة NLR إلى عائلات فرعية مختلفة اعتمادًا على مجال المستجيب N-terminal الخاص بهم: مجال تنشيط وتجنيد caspase (CARD) ، أو مثبط baculovirus لتكرار بروتين موت الخلايا المبرمج (BIR) ، أو مجال pyrin (PYD). تعتبر العائلات الفرعية NLRP و NLRC هي الأكثر أهمية ، حيث أن الفئة الأولى هي أفضل عائلة فرعية تميزًا في NLRs. أعضاء عائلة NLRP لديهم نطاقات PYD في محطة N الخاصة بهم بينما تحتوي بروتينات NLRC على نطاق CARD واحد أو أكثر [8-10]. كان أفراد عائلة NLR NLRP1 و NLRP3 و NLRC4 هم الأفضل دراسة في تكوين الجسيمات الالتهابية.

2.1.NLRP الفصيلة

تتكون عائلة NLRP الفرعية من 14 عضوًا في الجينوم البشري ، بالإضافة إلى 3 نظائر في الفئران وهي NLRP1 (NALP1 / CARD7) أول ما يتم وصفه في تكوين الجينات الالتهابية. يتكون هيكلها من N-terminal PYD متبوعًا بمجال NACHT و LRRs. يُساهم في ذلك أيضًا امتداد C-terminal الذي يحتوي على مجال وظيفة للبحث (FIIND) ، والذي يعالج NLRP1 تلقائيًا في سلسلتين متعدد الببتيد ، ونطاق CARD ، مما يؤدي إلى تنشيط caspase -1 وما يترتب على ذلك من - إطلاق السيتوكين الالتهابي. تم الإبلاغ عن أن طفرات NLRP1 يمكن أن تلعب دورًا في الأمراض الالتهابية مثل الصدفية [15] ، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) [16] ، أو في الذئبة الحمامية الجهازية (SLE).

يعتبر NLRP3 الالتهاب الرئوي (Cryopyrin / Nalp3 / Cias1 / Pypaf1) أكثر العناصر التي تمت دراستها على نطاق واسع وهو العضو الوحيد المعروف الذي يتم تنشيطه بواسطة العديد من إشارات الالتهاب المسببة للأمراض والمعقمة. علاوة على ذلك ، يلعب NLRP3 دورًا في تنظيم إنتاج IL -1 في الضامة [18،19]. يتكون NLRP3 من سقالة NLRP3 ، وهو بروتين شبيه ببقع موت الخلايا المبرمج (ASC) ، و procaspase المستجيب -1. يتفاعل مع ASC عبر تفاعلات النمط المتماثل PYD-PYD لتعزيز تكوين الجسيم الملتهب عن طريق تجنيد وتنشيط procaspase -1 لإنشاء caspase نشطة -1 (الشكل lb). يؤدي بروتين المستجيب هذا إلى تحويل سلائف السيتوكين pro-IL -1 و pro-IL -18 إلى IL -1 و IL -18 ناضج ونشط بيولوجيًا. كان الاهتمام الرئيسي الذي أُعطي للجسيم الالتهابي NLRP3 يرجع بشكل خاص إلى تأثيره في التسبب في العديد من الأمراض الالتهابية البشرية ، ولا سيما المتلازمات الدورية المرتبطة بالكريوبيرين (CAPS) [21]. بالتركيز على دوره الحاسم في تنظيم الالتهاب ، يمكن أن يكون للجسيم الملتهب NLRP3 أهمية كبيرة في العلاجات التي تستهدف الالتهاب.

2.2. عائلة IPAF-NAIP

العنصر الأكثر دراسة جيدًا ، NLRC4 (IPAF / CARD12) ، تم وصفه سابقًا بأنه عامل تنشيط البروتياز ICE (IPAF) فيما يتعلق بقدرته على تنشيط caspase -1. ومع ذلك ، وضعت الدراسات اللاحقة بوضوح هيكل المجال الخاص بها في عائلة NLR ، وبما أنها تمتلك مجال CARD ، فقد تمت إعادة تسميتها NLRC4. يسمح مجال CARD له بالارتباط المباشر بـ CARD of caspase -1 بدون مشاركة ASC [24]. ومع ذلك ، فإن NLRC4 قادر على الارتباط بـ ASC وتنشيط caspase -1 بكفاءة ، وكذلك caspase -8 ، و caspase apoptotic.

NLRC5 هو جسيم ملتهب أقل شهرة يربط كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية من خلال تنظيم تعبير الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي (MHC). يتم التعبير عنها في الخلايا الضامة والخلايا التغصنية والخلايا التائية والخلايا البائية والأرومات الليفية [27]. علاوة على ذلك ، يبدو أن التفاعل الملحوظ مع الجسيم الملتهب NLRP3 له تأثير تآزري على انشقاق IL -1 ، وبالتالي قد يعدل بشكل إيجابي تنشيط NLRP3 الالتهابي [28]. لذلك ، يمكن أن يشكل NLRC5 جسيمًا ملتهبًا وظيفيًا ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لمعرفة وظيفته الفسيولوجية بشكل أكثر دقة.

بالإضافة إلى ذلك ، NOD1 هو العضو المؤسس لعائلة NLR ، ومع NOD2 ، كانا أول NLRs تم تحديدهما كمستشعرات لـ PAMPs [29]. يمكن لمستقبلات NOD1 (NLRC1) و NOD2 (NLRC2) تنشيط NF-kB وتؤدي إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية. ومع ذلك ، لم يتم وصفها بأنها تشكل عقدة ملتهبة.

3. الالتهابات العائلية غير NLR

في الآونة الأخيرة ، تم وصف الالتهابات الأخرى التي لا تنتمي إلى عائلة NLR على نطاق واسع ، مثل البروتينات الغائبة في الورم الميلانيني 2 (AIM2) و pyrin inflammasomes. تم وصف AIM2 على أنه مستشعر قادر على تنشيط تنشيط الجسيمات الالتهابية ، والتشحم الشمسي ، وإطلاق IL -1 و IL -18 استجابةً لاكتشاف الحمض النووي المزدوج (dsDNA) الذي يتم توصيله داخل الخلايا [31]. عضو في عائلة البروتينات ALR ، ويتألف من مجال PYD N- طرفي ومجال HIN (المكونة للدم ، والمحفز للإنترفيرون ، والنووي). علاوة على ذلك ، فإنه ينظم بشكل سلبي الالتهاب واستجابات النوع الأول من الإنترفيرون (IFN) بشكل مستقل عن وظيفته الالتهابية [33]. أوضحت دراسات مختلفة وجود صلة بين زيادة التعبير AIM2 والعديد من الأمراض التي تصيب الإنسان ، مثل تصلب الشرايين وأمراض الجلد وأمراض الكلى المزمنة.

4. آليات تنشيط NLRP3 Inflammasome

يمكن فهم الجسيم الملتهب على أنه عنصر ذو وجهين وينظم عدوى الممرض ، ولكن عندما لا يتم تنظيم الاستجابة المناعية بإحكام ، يمكن أن يكون متورطًا في أمراض مثل CAPS والاضطرابات الالتهابية الذاتية [21]. يمكن أن تتعرف Inflammasomes على مجموعة متنوعة من المحفزات الداخلية أو الخارجية أو المعقمة أو المعدية داخل الخلية (PAMPs و DAMPs) ، مما يؤدي إلى تجميعها وتنشيطها. يمكن تفسير هذه العملية من خلال النظر في المستشعرات الأولية التي تتعرف على إشارات التنشيط والمحولات ومؤثرات المصب] 35. أدى عدم جدوى التفاعل المباشر بين NLRP3 وهذا التنوع في المحفزات إلى حدث خلوي ينتج عنه تغيير توافقي في NLRP3 ، وتحويله إلى شكل نشط. ومع ذلك ، لا توجد آلية فريدة لتفعيل الجسيم الالتهابي NLRP3 36]. يمكن تنشيط تنشيط NLRP3 عن طريق اكتشاف PAMPs و DAMPs عبر PRRs ، مثل TLRs و NLRs ، عن طريق تحفيز السيتوكين عبر مستقبل IL -1 (IL -1 R) ، أو من خلال ارتباط TNF بعامل نخر الورم (TNF ) مستقبلات TNFR1 و TNFR2 [37]. علاوة على ذلك ، هناك وسطاء يسهلون نقل الإشارة لهذه المستقبلات: الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي لبروتين المهايئ 88 (MyD88) ، كيناز تنظيم إشارة موت الخلايا المبرمج (ASK) 1 و ASK2 ، كيناز المرتبط بمستقبلات إنترلوكين 1 (IRAK) 1 و IRAK4 ، caspase -8 (CASP8) ، بروتين مرتبط بـ Fas مع مجال الموت (FADD) ، بروتين رابط يوبيكويتين SHARPIN وبروتين متفاعل مع TRAF مع المجال المرتبط بالشوكة (TIFA). كل هذه العناصر تؤدي إلى نسخ NF-kB ، الذي يعزز نسخ NLRP3 و IL1B ، مما يؤهل الخلية للاستجابة لمنشطات NLRP3.

تنشيط NLRP3 الالتهابي في الضامة هو عملية من خطوتين ، وبالتالي فهو يتطلب إشارة فتيلة. في عملية التحضير ، يتسبب المنبه غير المنشط في التعبير النسخي للمكونات الرئيسية للجسيم الملتهب ، وهذه هي النتيجة الأولى '. المحفزات الثانية أو "الضربة الثانية" تؤدي إلى تفاقم النشاط الوظيفي للجسيم الملتهب NLRP3 [39]. يمكن إنتاج تنشيط NLRP3inflammasome بواسطة محفزات مختلفة ، بما في ذلك التدفق الأيوني ، وتدفق K plus ، وتدفق Ca2 بالإضافة إلى تدفق Na بالإضافة إلى تدفق وتدفق Cl ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، واختلال وظائف الميتوكوندريا أو تلف الجسيمات. تشارك قنوات تدفق K plus P2X purinoceptor 7 (P2X7R) في هذا النوع من التنشيط الالتهابي. يمكن أن تؤدي قنوات Ca2 plus المقيمة في غشاء البلازما ، وهي الميلاستاتين المحتمل لمستقبلات عابرة 2 (TRPM2) و TRPM7 ومستقبلات مستقبلات عابرة 2 (TRPV2) ، إلى تدفق Ca2 بالإضافة إلى العصارة الخلوية [21] (الشكل Lc). تنظم الميتوكوندريا التوازن وتستجيب للتغيرات في الخلايا K plus و ROS ، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، فإن إشارات موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا التي يتم تحفيزها بواسطة NF-kB تتسبب في إنتاج IL -1. يتم تحرير الحمض النووي المؤكسد نتيجة خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج ، وينشط بشكل مباشر الجسيم الملتهب NLRP3 [40-42].

بصرف النظر عن تنشيط NLR-ASC-caspase -1 المتعارف عليه ، هناك أيضًا جسيم التهاب غير متعارف عليه يتميز بتنشيطه عبر caspase -1 في الفئران باستخدام caspase لتقويم العظام البشرية -4 / 5. يتعرف Caspase -11 على عديدات السكاريد الدهنية (LPS) المنقولة إلى العصارة الخلوية من البكتيريا سالبة الجرام ، والتي ترتبط مباشرة بمجال CARD الخاص بها. إنه يبدأ نضوج التحلل للبروتين لـ IL -1 بالإضافة إلى موت الخلايا الحرارية بطريقة تعتمد على GSDMD [35،43]. تم عرض التنشيط الالتهابي غير الكنسي بواسطة أحد مكونات LPS في دراسة سابقة حيث كانت الفئران التي تفتقر إلى الكاسبيز -1 مقاومة للفتك الناجم عن LPS ، حتى في وجود TLR4 [44]. ومع ذلك ، من الالتهاب الكنسي وغير الكنسي ، لوحظ وجود مسار بديل لتنشيط الجسيم الالتهابي. لا يتطلب تدفق K plus ، أو تحريض تكوين بقعة ASC ، أو يؤدي إلى التهاب حراري لاحق ، وانتشر بواسطة TLR 4- TRIF-RIPK 1- FADD-CASP8 الذي يشير إلى المنبع من NLRP3.

يمكن تنظيم الجسيم الملتهب NLRP3 على مستوى ما بعد النسخ وما بعد الترجمة. على مستوى ما بعد النسخ ، يمكن للعوامل اللاجينية مثل مثيلة الحمض النووي وأسيتيل هيستون أن تنظم تعبير NLRP3 mRNA استجابةً لعدوى السل المتفطرة. يمكن أن يساهم عدم تنظيم الآليات اللاجينية في التطور المرضي لمتلازمات الالتهاب الذاتي عن طريق تنظيم التعبير عن مكونات الجينات الالتهابية. تمت دراسة MicroRNAs أيضًا كمنظمين لما بعد النسخ للالتهابات NLRP3 (miR -223 ، miR -133 a ، miR -7 ، miR -30 e ..) [35،47] . يمكن أيضًا تنظيم تنشيط NLRP3 الملتهب عن طريق التعديلات اللاحقة للترجمة ، وخاصة الفسفرة ، والتواجد في كل مكان. غالبًا ما تكون هذه التعديلات مرتبطة. يمكن أن تثير مصائر مختلفة على بروتين NLRP3 ، بما في ذلك تعديل شبكات البروتين المتفاعلة ، والاتجار ، والتغيير في التوطين الخلوي ، وتفعيل / تثبيط النشاط الأنزيمي ، والتدهور البروتيني ، أو الليزوزومي ، أو الالتهام الذاتي [48]. في الواقع ، أظهرت دراسة حديثة أن الفسفرة NLRP3 في مجال LRR الخاص بها يمكن أن تنظم التجمع الالتهابي.

5. وظائف المستجيب الملتهب

كما ذكرنا سابقًا ، تلعب الجسيمات الالتهابية دورًا حاسمًا في الجهاز المناعي الفطري من خلال قدرتها على التحكم في تنشيط إنزيم الكاسبيز المحلل للبروتين -1 ، مما يؤدي إلى نضوج السيتوكينات المنشطة للالتهاب IL -1 و IL -1. {2}} ، وكذلك موت خلايا التسمم الغذائي [50]. يرتبط IL الناضج -1 بـ IL -1 R ، مما يعزز التغاير في المستقبل والتوظيف اللاحق لمكونات مثل MyD88. يؤدي IL -1 إلى إطلاق السيتوكينات الأخرى مثل IL-l و IL -6 و TNF- بالإضافة إلى عوامل أخرى تتحكم في نمو الخلايا المناعية وتمايزها. يشارك IL -18 في العديد من المسارات الفسيولوجية. يمكن أن يتسبب المستوى الأعلى من IL -18 في حدوث متلازمات أيضية. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي الالتهاب المزمن الناتج في الأنسجة الدهنية إلى مقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع 2.

هناك عملية مهمة أخرى تقوم بها الجسيمات الالتهابية وهي الشكل التحليلي لموت الخلية المبرمج يسمى التهاب الحنجرة. يمكن لكل من إشارات الملتهب الكنسي ، وتجنيد caspase -1 ، و noncanonical inflammasome ، عبر caspase -4 ، و caspase -5 (في البشر) ، و caspase -11 (في الفئران) ، تشغيل بيروبتوسيس. يتميز بتورم الخلايا وتحلل الغشاء وإطلاق المركبات الالتهابية في الفضاء خارج الخلية ، مثل IL -1 و IL -6 و IL -18. أظهرت الدراسات السابقة أن العقول المدبرة ، وهي مجموعة من البروتينات المؤثرة المكونة للمسام ، يمكن أن تلعب دور التهاب الحموضة الناجم عن الكاسباس ، كونه المجال الطرفي N من gasdermin-D كافية لتحريك العملية. بالإضافة إلى ذلك ، يعد موت الخلايا المبرمج التابع لـ caspase -8- مسارًا إضافيًا ناتجًا عن تنشيط الجسيم الملتهب. أظهر الالتهاب AIM2 و NLRP3 أشكالًا مشقوقة من كاسباس قمي -8 وكاسبيز الجلاد -3 ، استجابةً للحمض النووي الخلوي والنيجيريسين ، على التوالي. حدثت العملية بشكل مستقل عن caspase -1 ولكنها اعتمدت على المحول الملتهب ASC. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة حديثة وصفت قدرة البروتين المرتبط بـ Z-DNA 1 (ZBP1) ، وهو مستشعر مناعي فطري قادر على تنشيط موت الخلايا في شكل تكاثر الخلايا ، وموت الخلايا المبرمج ، والنخر (PANoptosis) جنبًا إلى جنب مع NLRP3 الالتهاب.

بينما تمت دراسة وظائف المستجيب على نطاق واسع ، هناك العديد من الأدوار الإضافية للمجمعات الالتهابية التي كانت أقل تميزًا. IL -1 هو بروتين سيتوبلازمي بدون قائد تكون آليات إفرازه ضعيفة التحديد. تم عرض آلية مستقلة عن الشبكة الإندوبلازمية (ER) / Golgi تسمى "إفراز بروتين غير تقليدي ، وكانت تعتمد على تنشيط caspase -1. ومع ذلك ، فإن الآليات المحددة والمكونات الجزيئية المشاركة في هذه العملية غير واضحة. دور آخر ناشئ للالتهاب هو تنشيط eicosanoids ، وهي جزيئات نشطة بيولوجيًا مشتقة من دهون الأغشية التي تلعب دورًا في العمليات الاستتبابية والمرضية. علاوة على ذلك ، لوحظ وجود صلة بين تنشيط الالتهام والالتهام الذاتي وكذلك تنظيم نضج البلعمة.

6. دور الجسيم الملتهب في المناعة التكيفية والمناعة الذاتية

يعد إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات أمرًا بالغ الأهمية للاستجابة الفطرية الفعالة ، فضلاً عن الآلية التي يؤثر بها الجهاز المناعي الفطري على التطور اللاحق للاستجابة المناعية التكيفية. كما هو معروف جيدًا ، فإن الالتهابات هي مكونات الجهاز المناعي الفطري التي تنتج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL -1 و IL -18 ، وهي تؤدي إلى تمايز سلالات معينة من الخلايا التائية المساعدة (Th1، Th2 ، Th17 ، والخلايا التائية التنظيمية) ، وهي الجهات الفاعلة الرئيسية في المناعة التكيفية [60]. على الجانب الآخر ، يكون تنشيط الجسيمات الالتهابية الشاذة مسؤولاً عن تطور CAPS ، فضلاً عن الأمراض الشائعة الأخرى مثل الاضطرابات الأيضية والأمراض المرتبطة بالبلورات وأمراض المناعة الذاتية. الالتهاب مهم أيضًا في العديد من أمراض الكلى ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD). على الرغم من أن الجهاز المناعي الفطري متورط دائمًا ، في هذه الظروف ، تلعب المناعة التكيفية الدور الرئيسي.

فيما يتعلق بأمراض المناعة الذاتية ، فهي تتميز بالخلايا ذاتية التفاعل والإفراط في إنتاج الأجسام المضادة الذاتية ، الناتجة عن نقص التحمل المناعي والاستجابات المناعية الشاذة. لا يزال يتعين توضيح التسبب في أمراض المناعة الذاتية ، ولكن تم إثبات أن الانحراف في المناعة الفطرية والتكيفية لها علاقة. تم ربط NLRP3 الملتهب مؤخرًا بالتعرف الفطري للإشارة المناعية وتحريض الاستجابات المناعية ذاتية التفاعل ، وربما يكون نقطة تفتيش في المناعة الفطرية لإحداث مناعة تكيفية مشوهة [62،63]. لذلك ، كيف يمكن أن تؤثر وظيفة NLRP3 الالتهابية على تطور أمراض المناعة الذاتية؟ تنتج السيتوكينات التي يطلقها الجسيم الملتهب ، وخاصة IL -1 ، تأثيرًا التهابيًا يعزز تطور معظم أمراض المناعة الذاتية ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض التهاب الأمعاء. علاوة على ذلك ، فإن الجسيم الملتهب NLRP3 مسؤول أيضًا عن أمراض المناعة الذاتية بسبب الخلل المناعي التكيفي. يتوسط IL -1 تكاثر الخلايا التائية ، وبالتالي يمكنه تعزيز تنشيط الخلايا التائية تلقائيًا للتسبب في موت الخلايا البائية [63،66]. يشجع NLRP3 inflammasome تمايز Th1 في التهاب المفاصل الروماتويدي ، الناجم عن IL -1 بطريقة تعتمد على caspase -1- ، ويمكنه أيضًا إحداث تمايز واستقطاب للخلايا Th2 و Th17 والخلايا المتغصنة في أمراض المناعة الذاتية الأخرى [63، 67]. يمكن أن تنتج خلايا Th17 السيتوكينات المنشطة للالتهابات مثل IL -17 A و IL -17 F و IL -21 و IL -22 ، بينما تفرز خلايا Th1 IFN- ، التي يسببها IL {{ 26}} ، وكل هذه العوامل تساهم في تطوير المناعة الذاتية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تعزيز أمراض المناعة الذاتية عن طريق التهاب الحنجرة ، مما يؤدي إلى إطلاق الحطام الخلوي وتفاعلها مع الخلايا المناعية ، مما يؤدي إلى حدوث التهاب.

في الواقع ، ارتبط تعدد الأشكال في جينات الجينات الالتهابية بقابلية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية وتطورها. على سبيل المثال ، يمكن أن تتورط المتغيرات النادرة لاكتساب الوظيفة في الأمراض الالتهابية الوراثية ، والتي تتميز بالإنتاج غير المنضبط لـ IL -1 و / أو IL -18 ، المسماة بـ inflammasomopathies. الطفرات في NLRP3 هي النموذج الأولي للاعتلال العضلي الالتهابي ، ولكن تم وصفها أيضًا على أنها أمراض التهابية ذاتية مرتبطة بالطفرات التي تنشط NLRP1 و NLRC4 و pyrin inflammasomes [69،70]. علاوة على ذلك ، تلعب أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) دورًا مهمًا في أمراض المناعة الذاتية ، ويمكن أن تؤثر على تهيئة الجسيمات الالتهابية ، أو بعض مكوناتها ، أو المنتجات النهائية (IL -1 ، IL -18).