توسع مستقبلات المستضد الكيمري من ذخيرة الجزيئات الكبيرة المستضدية للمناعة الخلوية

خلاصة:

حققت علاجات الخلايا التائية تحسينات كبيرة في علاج السرطان خلال العقد الماضي. يتضمن أحد العلاجات الخلوية التي تستخدم الخلايا التائية استخدام مستقبل خيمري مستقل للتعرف على مستضد معقد التوافق النسيجي الكبير ، يُشار إليه عادةً باسم مستقبل مستضد خيمري (CAR). يمكن أيضًا استخدام جزيئات CAR ، على الرغم من اقتصارها في الغالب على التعرف على المستضدات على سطح الخلايا السرطانية ، لاستغلال الذخيرة المتنوعة من الجزيئات الكبيرة التي تستهدفها الأجسام المضادة ، والتي يتم دمجها في تصميم CAR. إن الميل إلى هذا التوسع في الجزيئات الكبيرة المستهدفة سيعزز تنوع المستضدات التي يمكن أن تستهدفها الخلايا التائية وقد تحسن خصوصية الورم في العلاج بالخلايا التائية CAR. تستكشف هذه المراجعة أنواع الجزيئات الكبيرة التي يمكن أن تستهدفها الخلايا التائية من خلال المستقبلات الذاتية والاصطناعية الخاصة بالمستضد.

العلاج بالخلايا CART هو طريقة لعلاج السرطان. مبدأها هو استخراج الخلايا التائية للمريض ، وتحويلها إلى خلايا CAR-T بعد التعديل الجيني ، ثم حقنها مرة أخرى في جسم المريض لمهاجمة الخلايا السرطانية. تتمتع خلايا CAR-T بخصوصية عالية وسمية خلوية قوية ويمكنها التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها ، لكن تأثيرها العلاجي يتأثر بالمناعة.

في العلاج بالخلايا التائية CART ، الخلايا التائية هي الخلايا التي تهاجم الخلايا السرطانية ، لذا فإن للمناعة تأثير مهم على تأثيرها العلاجي. يمكن أن تؤثر المناعة على قدرة المريض على تخليق خلايا CAR-T ، ووقت بقاء خلايا CAR-T ، والقدرة على مهاجمة الخلايا السرطانية المستهدفة ، مما يؤثر بشكل مباشر على فعالية العلاج بالخلايا CART. إذا كانت مناعة المريض منخفضة جدًا ، فقد يؤدي ذلك إلى إضعاف تأثير خلايا CAR-T وحتى فقدان خلايا CAR-T سميتها للخلايا السرطانية.

لذلك ، في عملية العلاج بالخلايا CART ، من الضروري الانتباه إلى الحالة المناعية للمرضى وتحسين قدرة الهجوم ووقت بقاء خلايا CAR-T من خلال تعزيز مناعة المرضى لتحسين التأثير العلاجي. في الوقت نفسه ، من الضروري أيضًا الانتباه إلى ردود الفعل المناعية المحتملة والأحداث السلبية أثناء العلاج والتعامل معها في الوقت المناسب لضمان سلامة وفعالية العلاج. يبدو أننا بحاجة إلى التركيز على تحسين المناعة. للقيستانش تأثير كبير في تحسين المناعة لأن السكريات الموجودة في اللحوم يمكن أن تنظم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسن قدرة الإجهاد للخلايا المناعية ، وتعزز تأثير تعقيم الخلايا المناعية.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

الكلمات الدالة:

خلايا CAR T ؛ حصانة؛ سرطان.

1 المقدمة

الخلايا اللمفاوية التائية (أو الخلايا التائية) هي المؤثرات الرئيسية لجهاز المناعة البشري ، وهي المسؤولة عن التأثيرات التي تتراوح من ترخيص الخلايا البائية لإنتاج الأجسام المضادة إلى نشاط التحلل الخلوي المباشر. تعتمد الوظيفة الرئيسية للخلايا التائية على التفاعلات بين مستقبلات الخلايا التائية (TCR) والببتيد المشابه داخل جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على الخلايا المصابة / الخبيثة أو الخلايا المهنية التي تقدم المستضد [1].

في الآونة الأخيرة ، كانت الخلايا التائية في طليعة علاجات السرطان الجديدة ، وخاصة ظهور العلاجات المناعية الخلوية المهندسة بما في ذلك مستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR) بالخلايا التائية [2]. تتمثل إحدى ميزات خلايا CAR T في القدرة على التعرف على المستضدات المعبر عنها على سطح الخلية دون الحاجة إلى عرض مستضد بواسطة جزيئات MHC ، مما يقلل من الحاجة إلى النظر في قيود التوافق النسيجي وتنوع عرض الببتيد- MHC. يتم توجيه الاستهداف المستند إلى CAR بشكل عام من خلال ميزات التعرف على المستضد لسلسلة مفردة متغيرة (scFv) على سطح الخلايا التائية CAR. يسمح هذا scFv لخلايا CAR T بالالتزام بأي جزيء كبير على سطح الخلية واستهدافه محددًا بربط الجسم المضاد.

لإكمال هذا المستقبل ، يتم دمج scFv جزيئيًا في مجال عبر الغشاء يربط المجال خارج الخلية الذي يتعرف على المستضد بالإشارة والتفعيل داخل الخلايا بواسطة مجال التنشيط CD3ζ المشتق من مجمع TCR. استخدم الجيل الأول من خلايا CAR T مجال CD3ζ فقط. ومع ذلك ، فإن الأجيال القادمة من الخلايا التائية CAR مبنية على الإشارات بين الخلايا باستخدام مجالات التكلفة ، مثل CD28 أو 4-1 BB ، لتعزيز تحفيز الخلايا التائية CAR. تدمج خلايا CAR T من الجيل الثاني مجالًا واحدًا للتكلفة في جزيء CAR ، بينما تستخدم خلايا CAR T من الجيل الثالث مجالات تكلفة متعددة جنبًا إلى جنب [3]. أدت التطورات الحديثة في التكنولوجيا إلى توليد الجيل الرابع من خلايا CAR T ، الملقبة بـ TRUCKs (الخلايا التائية المعاد توجيهها لقتل السيتوكين غير المقيد لمولد الضد) [4].

الجيل الرابع من الخلايا التائية CAR قادرة على إفراز العوامل المؤيدة للالتهاب بشكل أساسي أو محرض ، مثل السيتوكينات ، التي قد تعزز الاستمرارية أو الوظيفة. تم إدخال جزيئات CAR وجزيئات المستجيب الإضافي بشكل تقليدي في الخلايا التائية من خلال النقل الفيروسي باستخدام الفيروس البطيء أو الفيروسات القهقرية ، أو التحويل باستخدام Sleeping Beauty أو PiggyBac transposases ، أو تعداء عابر من خلال تسليم mRNA. ومع ذلك ، فإن التطورات الحديثة التي تستخدم إعادة التركيب الموجه بالتناظر مع كريسبر [5-7] وأدوات تحرير الجينات الأخرى تسمح بالتكامل الخاص بالموقع للمواد الجينية الجديدة [8]. سيؤدي هذا التقدم إلى تقليل التباين من مجموعة إلى دفعة لمنتجات الخلايا التائية CAR المصنعة وقد يوضح مواقع معينة أو موانئ آمنة للتكامل الذي يحسن الفعالية السريرية.

يتم تطوير خلايا CAR T لاستهداف العديد من أشكال السرطان ، مع إظهار أفضل النتائج السريرية حتى الآن ضد الاضطرابات الدموية ، مثل سرطان الدم B-cell والورم الليمفاوي من خلال استهداف جزيء B-cell المقيد النسب CD19 والورم النخاعي المتعدد عن طريق استهداف مستضد نضج الخلايا البائية (BCMA). يوضح الشكل 1 ثلاث علاجات سريرية لخلايا الخلايا التائية CAR T ومستضداتها المستهدفة.

تركز هذه المراجعة على أنواع الجزيئات الكبيرة التي يمكن استهدافها من قبل الخلايا التائية الذاتية ، وكيف توسع الخلايا التائية CAR T مجموعة من مستضدات المناعة الخلوية.

2. الببتيدات

تتعرف الخلايا التائية على سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية ، تسمى الببتيدات ، من خلال ارتباط TCR بمجمعات الببتيد MHC المماثلة. يتكون TCR ، جزئيًا ، من مغاير متغاير من السلاسل المتغيرة ويمكنه ربط البقايا الموجودة داخل جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير وكذلك الببتيد. يقيد هذا التفاعل التعرف على المستضد بواسطة الخلايا التائية فقط تقريبًا للأحماض الأمينية الموجودة داخل مجمع معقد التوافق النسيجي الكبير [9]. هناك نوعان من MHCs: الدرجة الأولى والفئة الثانية. يتطلب التعرف على TCR للببتيدات الموجودة داخل جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) مستقبلًا مشتركًا لـ CD8 ويحث على تنشيط CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، مما يؤثر على استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا. يتم التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (APCs) وتتطلب مستقبل CD4 المشترك لمشاركة TCR ، وتؤدي هذه التفاعلات عادةً إلى تنشيط استجابات الخلايا التائية المساعدة.

بالإضافة إلى المغايرات TCR ، يشتمل مجمع TCR أيضًا على الوحدات الفرعية و و من CD3 ، والتي تحفز تحويل الإشارة عند ارتباط TCR و peptide-MHC المشابه [10]. يتم تجميع TCR من خلال مجموعة كبيرة من مقاطع الجينات في عملية تعرف باسم إعادة التركيب V (المتغير) D (التنوع) J (الانضمام) [11]. تتضمن عملية إعادة التركيب خدش الحمض النووي مزدوج الشريطة ، واستئصال الجزء الجيني ، وربط الأجزاء الجينية المتبقية في تسلسل ترميز TCRs العاملة. يمكن أن تنتج هذه العملية أكثر من 1015 TCRs ممكنًا مع التعرف على مستضد متغير للغاية [12] ، مما يسمح للخلايا التائية بالتعرف على ذخيرة واسعة للغاية ومتنوعة من الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير.

تتكون جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير من سلسلة ثقيلة بالإضافة إلى 2- مكروغلوبولين. ترميز ثلاثة جينات متعددة الأشكال في البشر سلاسل MHC من الفئة I الثقيلة من HLA-A و HLA-B و HLA-C ، مما يؤدي إلى أكثر من 200 نوع متغير من HLA-A و 500 متغير زائد من HLA-B و 100 متغير زائد من جينات HLA-C [13]. تعد هذه الأشكال المتعددة السلسلة الثقيلة من معقد التوافق النسيجي الكبير مسؤولة عن توليد أخاديد ربط متباينة للببتيد ومجموعات فريدة من الببتيدات التي يقدمها معقد التوافق النسيجي الكبير ، مما يعقد النقل التبني للخلايا التائية أو جينات TCR المحددة من فرد إلى آخر (كعلاج شامل للسرطان ، على سبيل المثال ) بسبب عدم اكتمال التوافق النسيجي [14]. العوامل الأخرى المرتبطة بـ MHC والتي يمكن أن تحد من التعرف على الخلايا التائية للببتيدات المستضدية هي تقليل التنظيم من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، وضعف آلية عرض المستضد ، والعرض التقديمي النادر أو الغائب من معقد التوافق النسيجي الكبير الأول للببتيدات الطافرة. في سرطان الغدة الدرقية الحليمي ، على سبيل المثال ، تبين أن تقليل تنظيم معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى يؤثر على انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) الموجودة في الورم وترتبط بنتائج سريرية أسوأ [15].

يتمثل أحد القيود الرئيسية في التعرف على المستضدات بواسطة جزيئات CAR في متطلبات سطح الخلية أو العرض خارج الخلية. على هذا النحو ، يتم تقليل عدد المستضدات التي يمكن استهدافها بواسطة CARs من خلال العديد من الأوامر عند مقارنتها بعدد المستضدات التي يمكن أن تتعرف عليها الخلايا التائية من خلال تفاعل TCR مع جزيئات الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير. ومع ذلك ، فإن إنتاج "الأجسام المضادة الشبيهة بـ TCR" ، وهي فئة من الأجسام المضادة قادرة على التعرف على مستضدات التوافق النسيجي الطفيفة (mHAgs) مع تقارب أعلى بنسبة 103-105 مرة من ارتباط TCR الطبيعي [16] ، قد يمنح خلايا CAR T القدرة للتعرف على مستضدات محددة مرتبطة بـ MHC ، بما في ذلك الأهداف داخل الخلايا. دراسة من Walseng et al. طورت "TCR-CAR" ضد شظايا الببتيد من MART -1 (DMF5 scFv) و TGF R2 (الراديوم -1) [17]. أعادت جزيئات TCR-CAR هذه توجيه الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، ممثلة بخط الخلية NK -92 ، نحو الحاتمة المستهدفة للجينين. تمكنت الخلايا CAR T و NK من مسح الخلايا التي تقدم إما ببتيدات MART -1 أو TGFbR2 داخل مجمعات معقد التوافق النسيجي الكبير. تم أيضًا إنشاء TCR-CARs لاستهداف بشكل انتقائي الببتيد المكون من الأحماض الأمينية 235-243 من ورم ويلم -1 (WT1) ، وهو مستضد تم العثور عليه بشكل مفرط في اللوكيميا والورم الليمفاوي والأورام الصلبة عند تقديمه بواسطة MHC شق HLA-A * 2402 [18].

ربما يكون جزيء CAR الأكثر نجاحًا هو مضاد CD19 CAR ، خاصة في سياق الخلايا التائية المهندسة CAR (CART19). CD19 هو جزيء خلية B مقيد بالنسب يتم التعبير عنه في كل من الخلايا B الصحية والخبيثة. في وقت مبكر من عام 2011 ، أظهرت الأبحاث نجاح CART19 في المرضى الذين يعانون من سرطانات الخلايا البائية. في تجربة سريرية تجريبية ، تم علاج ثلاثة مرضى مصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن المقاوم للعلاج الكيميائي بخلايا CART19. حصل اثنان من المرضى على مغفرة كاملة وحصل مريض ثالث على مغفرة جزئية [19]. على النقيض من التعرف على الببتيد- MHC ، ترتبط خلايا CART19 بـ CD19 ويتم تنشيطها بواسطة CD19 المعبر عنها على سطح الخلايا B ، بغض النظر عن التعرف على معقد التوافق النسيجي الكبير ، ومشاركة مستقبلات القلب ، وآلات عرض المستضد. أظهر CART19 نجاحًا ملحوظًا وقابلًا للتكرار في التجارب السريرية للمرضى المصابين بابيضاض الدم في الخلايا البائية والورم الليمفاوي ، وتمت الموافقة حتى الآن على أربعة علاجات مستهدفة من خلايا CAR T-cell المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية 19-: (بترتيب الموافقة الأولى) tisagenlecleucel ، axicabtagene ciloleucel ، brexucabtagene autoleucel ، و lisocabtagene maraleucel. تستخدم علاجات CAR الأربعة المعتمدة على الأقراص المضغوطة 19- المستهدفة SCFv من الجسم المضاد لـ CD19 FMC63. العنف Idecabtagene هو علاج آخر للخلايا التائية CAR التي تستهدف BCMA للورم النخاعي المتعدد الانتكاس / المقاوم للحرارة والذي تمت الموافقة عليه أيضًا من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) في عام 2021.

تعمل المنطقة الناشئة في تطوير الخلايا التائية CAR T-cell على إعادة توجيه خصوصية الخلايا التائية نحو المستضدات في البيئة خارج الخلية ، على عكس استهداف مستضدات سطح الخلية. تستهدف خلايا CAR T القابلة للذوبان TGF- ، وهو سيتوكين مثبط للمناعة يتم التعبير عنه بواسطة العديد من الأورام الصلبة ، وقد توسعت عدة مرات استجابة لتحفيز TGF ، بينما أظهرت الخلايا التائية غير النوعية CAR T ثباتًا منخفضًا للغاية بسبب التأثيرات المثبطة للسيتوكين القمعي [20 ]. على الرغم من أن الخلايا التائية المضادة لـ TGF-CAR لم تكن حالة خلوية ، فقد أظهر هذا النهج أن CARs يمكنها تحويل العوامل المثبطة للمناعة التي تنتجها الأورام إلى إشارات تحفيز المناعة. بينما يحول هذا العلاج عامل مثبط للمناعة إلى محفز للمناعة ، قد تكون هناك بعض المخاوف بشأن التغيرات التطورية في الخلايا التائية ، حيث يعزز TGF التغيرات التطورية في CD8 بالإضافة إلى تمايز الخلايا التائية [21]. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات والتجارب لتحديد ما إذا كان هذا سيكون له أي آثار سلبية على جهاز المناعة.

قد توجد فئة فريدة أخرى من الأهداف للخلايا التائية CAR داخل المكونات الهيكلية للمصفوفة خارج الخلية (ECM). واغنر وآخرون. أنتجت خلايا CAR T التي يمكن أن تستهدف المجال الإضافي B (EDB) من الفبرونيكتين ، وهو نوع لصق من الفبرونيكتين ينتج عن العديد من أنواع الأورام الصلبة [22]. أدى استهداف ECM لأورام بشرية صلبة متعددة بخلايا CAR T المضادة للفيبرونيكتين إلى التحكم في نمو الورم وزيادة البقاء على قيد الحياة في العديد من نماذج طعم أجنبي مشتق من الخط الخلوي. بالإضافة إلى ذلك ، تم استهداف مجال EDB الخاص بالفيبرونكتين الفأري بواسطة خلايا CAR T التي تم إنشاؤها باستخدام جسم مضاد أحادي المجال (VHH) خاص بـ EIIB [23]. في هذا النموذج ، تباطأ نمو سرطان الجلد B16 مقارنةً بالتحكم في خلايا CAR T ، مما أدى إلى تحسين تسلل الخلايا التائية ومن المحتمل أن يؤدي إلى انحراف TME المثبط للمناعة نحو TME الالتهابي.

3. الدهون

كما هو موضح أعلاه ، تقدم جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول والثاني ببتيدات على سطح الخلايا للتعرف عليها بواسطة TCRs للخلايا التائية. يتم استخدام جزيء ثالث ، CD1 ، بالمثل بواسطة الخلايا. ومع ذلك ، في حين أن مجمعات معقد التوافق النسيجي الكبير تقدم الببتيدات ، فإن CD1 يقدم الدهون ، بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، الدهون السكرية [24-26]. يرجع هذا الاختلاف إلى الكراهية المائية لأخدود الربط CD1 ، والذي يسمح بعرض العناصر المحبة للماء من المستضدات إلى بروتين CD1 [27]. لدى البشر خمسة أشكال مختلفة من CD1 تقدم الدهون بطرق مختلفة. هذه الأشكال الإسوية هي CD1a و CD1b و CD1c و CD1d و CD1e. تقدم مجمعات CD1 مستضدات لخلايا NKT ، والتي تقتصر على مجال CD1 وغير قادرة على التعرف على الببتيد- MHC [28].

تتشابه مجمعات CD1 في هيكلها مع مجمعات MHC ذات النطاق الثقيل خارج الخلية الذي يرتبط بـ 2microgobulin. ومع ذلك ، عندما تبلورت بروتينات الفئران CD1d ، أظهرت أخدود ارتباط أكبر تم إنشاؤه باستخدام بقايا غير قطبية يمكن أن ترتبط بها الدهون [27]. الفرق الرئيسي الآخر بين مجمعات MHC ومجمعات CD1 هو المجموعة المتنوعة من الجزيئات المقدمة. مجمعات MHC ، كما هو مذكور أعلاه ، متعددة الأشكال للغاية ، مما يسمح بتراكيب مختلفة من العرض المقيد. ومع ذلك ، يمكن لمجمعات CD1 ربط مصفوفات عريضة من جزيئات دهنية مختلفة لأن هذه العملية لا تتطلب تحديدًا مثاليًا لجزيئات الدهون ، مما يسمح لمجمعات CD1 بربط جزيئات متعددة مع تقييد أقل [29].

تحتوي الخلايا التائية المقيدة على القرص المضغوط 1- على مجموعة من و δ TCRs. وهي تختلف عن الخلايا التائية المقيدة بـ MHC باستخدام عدد أقل من جينات V التي تؤدي إلى إعادة ترتيب سلاسل TCR جنبًا إلى جنب مع ترتيبات TCR الثابتة [30]. يشار إلى هذه المجموعة الفرعية من الخلايا عمومًا باسم الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (خلايا NKT) نظرًا للتعبير الفريد لـ CD161 ، وهي علامة لا توجد عادةً إلا في الخلايا القاتلة الطبيعية [31]. تختلف خلايا NKT وظيفيًا اختلافًا كبيرًا اعتمادًا على مرحلة حياتها ويتم تحديدها عادةً من خلال ما إذا كانت الخلية تعبر عن CD4 أم لا ، مع إظهار خلايا CD4 بالإضافة إلى NKT تمايزًا أقل من خلايا CD4-NKT [32]. إن نضج هذه الخلايا من CD4 plus إلى CD4− يتميز بزيادة في إفراز السيتوكينات TH1 على السيتوكينات TH2. نتيجة لهذا التغيير ، تكون خلايا CD4− أكثر انحلالًا للخلايا من نظيراتها من CD4 plus.

في السرطان ، لا يكون للخلايا NKT المقيدة 1- للقرص المضغوط تأثير إيجابي دائمًا. على الرغم من أن المعالجة الخارجية وتفعيل الخلايا NKT المقيدة للقرص المضغوط 1- بواسطة -Galactosylceramide (-GalCer) قد أظهرت أن الخلايا التائية المقيدة 1- يمكن أن يكون لها تأثير مضاد للأورام [33] ، فإن هذه الخلايا غالبًا لا تمتلك تأثيرًا مضادًا للأورام. تظهر بشكل طبيعي نشاطًا سامًا للخلايا ضد الأورام الصلبة دون تنشيط خارجي. من المعروف أن إنتاج NKT من IL -13 يعمل كمثبط للمناعة لخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، والتي يمكن أن تضعف النشاط المناعي المضاد للورم [34]. ومع ذلك ، فقد أظهرت دراسات أخرى أن إنتاج IFN عن طريق تعميم خلايا NKT مهم في الاستجابة الفطرية المضادة للأورام [35] وزيادة تواتر خلايا NKT في الدم أو الأورام يمكن أن يؤدي إلى نتائج سريرية إيجابية لدى مرضى السرطان [36]. يمكن أن تكون الطبيعة المتناقضة على ما يبدو لنشاط الخلايا NKT بسبب الاختلافات المذكورة أعلاه في الأنماط الظاهرية لخلية NKT.

ركز مجال الخلايا التائية CAR التي تستهدف الدهون في الغالب على GD2 الغانغليوزيد ، والذي يظهر بشكل مفرط في الورم الأرومي العصبي والأورام الصلبة الأخرى [37]. تتمثل ميزة GD 2- التي تستهدف الخلايا التائية CAR في قدرتها على عبور الحاجز الدموي الدماغي ، والذي يعد تحسنًا عن أشكال العلاج الأخرى ، مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ GD2. تم إنتاج أول 2- خلايا CAR T من النوع GD في عام 2009 لاستهداف سرطان الجلد [38]. تم تضمين scFv المشتق من GD 2- الذي يستهدف الجسم المضاد 14g2a في جزيء CAR الذي تم تحديده بواسطة مجالات الإشارة داخل الخلايا CD28 و OX40. كانت خلايا CAR T الخاصة بـ GD 2- قادرة على قتل GD2 بالإضافة إلى خط الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) دون إزالة خط MSC متماثل المنشأ 2- ، مما يدل على خصوصية المستضد. في الورم الأرومي العصبي ، ثبت أن الخلايا التائية المضادة لـ GD2 CAR تتحكم في نمو الورم بشكل فعال في دراسات الفئران [39 ، 40] ، ومؤخراً في الدراسات السريرية. قيمت أول دراسة سريرية لـ GD 2- خلايا CAR T محددة سلامة الجيل الأول من CAR ، والذي يحتوي على المجال داخل الخلايا لـ CD3ζ بدون مجال تكلفة ، على عكس تصميمات CAR التي تمت مناقشتها أعلاه ، في Epstein- الخلايا التائية الخاصة بفيروس بار [41]. لوحظ استمرار وجود 2- خلايا CAR T محددة لمدة تزيد عن ستة أسابيع ، وكان هناك ارتباط بين استمرار الخلايا التائية CAR T والاستجابة السريرية ، بما في ذلك مغفرتان كاملتان للورم الأرومي العصبي. بالإضافة إلى GD 2- خلايا CAR T محددة ، تم تطوير CARs أيضًا لاستهداف Gangliosides O-acetyl-GD2 و Neu5Gc-GM3 و GD3 بالإضافة إلى globosides GloboH و SSEA4 [42].

نهج آخر لاستهداف الهيكل الدهني هو استهداف مركب CD1 نفسه بدلاً من دهون معينة داخل الجزيء [43]. يتم إجراء هذا العمل في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد بالخلايا التائية ، وهو اضطراب يصعب استهدافه بالخلايا التائية CAR بسبب العلامات المشتركة على كل من خلايا CAR المستجيبة وكذلك الخلايا التائية الخبيثة. يتميز T-ALL القشري (coT-ALL) بالتعبير السطحي لـ CD1a ، وهو شكل إسوي CD1 موجود فقط في الأنسجة الطبيعية أثناء تطور الخلايا التوتية القشرية وفي خلايا لانغرهانز. كانت خلايا CAR T هذه قادرة على ربط coT-ALL على وجه التحديد دون أي ارتباط بالخلايا التائية غير الخبيثة. كانت خلايا CD1a CAR T قادرة على القضاء على خطوط الخلايا T-ALL في المختبر وفي الجسم الحي في الدراسات قبل السريرية. تم الحفاظ على الخلايا التوتية الجنينية في جميع أنحاء زراعة مع CD1a CAR T- الخلايا ، مما يشير إلى أن هذا العلاج CAR T قد لا يشكل خطر استئصال الغدة الصعترية.

4. الجليكان

الجليكانات عبارة عن سكريات أحادية وعديد السكاريد تنتجها مسارات التخليق الحيوي المعقدة التي تعدل البروتينات والدهون والأحماض النووية بعد الترجمة بمشاركة سكريات النوكليوتيدات كمانحين ، بينما تتوسط أيضًا الوظائف البيولوجية ، مثل طي البروتين وتخزين الطاقة والتمثيل الغذائي ، من بين وظائف أخرى. فئة واحدة من الجليكانات ، والمعروفة باسم عديد السكاريد zwitterionic (ZPS) ، يمكن أن تنشط الجهاز المناعي من خلال عرض تقديمي للببتيدات المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية [44]. يمكن التعرف على هذه الجزيئات بواسطة CD4 plus T-cells ، مما يؤدي إلى تكوين استجابة مناعية للذاكرة. تحتوي ZPS على مراكز شحن موجبة وسالبة متناوبة داخل وحدات التكرار [45]. غالبًا ما تتشكل هذه الهياكل أثناء العدوى البكتيرية ، مثل كبسولة B. بالإضافة إلى ذلك ، درس الباحث الحلاقة ZPS المعروف باسم عديد السكاريد A (PSA) ، والذي تم التعبير عنه بواسطة بكتيريا Bacteroides fragilis سالبة الجرام [46]. هذه البكتيريا تكافلية مع الجهاز المناعي ، وقد أظهرت الدراسات أن الفئران الخالية من الجراثيم التي تعبر عن PSA على B. دراسة قام بها كوب وآخرون. [19] أظهر أنه في حين يمكن تهريب جميع أنواع السكريات المتعددة إلى الخلايا المدرعة النافعة ، مثل الخلايا التغصنية ، يمكن فقط لتلك التي تكون zwitterionic أن تتجمع مع MHC II على سطح ناقلات الخلايا المدرعة.

على الرغم من الإجماع على أن معظم تفاعلات TCR و peptide-MHC مستقلة عن الجليكان ، فقد تم تضمين جليكوببتيدات محددة كأهداف للقاحات. MUC1 عبارة عن مخاط مرتبط بالغشاء موجود في العديد من أنواع الأورام الصلبة المختلفة ، وقد كان شكل O-glycoform المقطوع لـ MUC1 ، المسمى Tn-MUC1 ، هدفًا في العديد من استراتيجيات العلاج المناعي [48] ، بما في ذلك اللقاح المستخدم في MUC البشري 1- التعبير عن الفئران المعدلة وراثيًا [49] وكذلك في قرود المكاك الريسوسية والبشر [50]. في الفئران ، تم العثور على Tn-MUC1 لتنشيط خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الخاصة بالجليكوببتيد من خلال عرض مستضد على MHC II بواسطة الخلايا المتغصنة أو الخلايا البائية ، مما يدل على أنه يمكن التعرف على الأشكال السكرية من الببتيد المقدم من معقد التوافق النسيجي الكبير من خلال تفاعل TCR. في البشر ، تم العثور على خلايا CD4 plus و CD8 plus Tn-MUC 1- محددة في 5 من كل 7 مرضى تم تطعيمهم بخلايا Tn-MUC 1- الشجرية المحملة. وبالمثل ، لوحظت استجابات الخلايا التائية الخاصة بـ O-GlcNAc ضد الببتيدات O-GlcNAc المشتركة التي تم تحديدها من خلال البروتينات المناعية لسرطان الدم. تم تقديم هذه الببتيدات بواسطة جزيئات MHC من الفئة الأولى ويمكن لخط الخلايا التائية الخاصة بـ O-GlcNAc أن تقتل الخلايا الذاتية النابضة بببتيد O-GlcNAc ، ولكن ليس الخلايا النابضة بالببتيد غير المعدل. مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى أن التعديلات اللاحقة للترجمة للببتيدات ، وخاصة التعديلات المرتبطة بـ O ، قد تمثل فئة جديدة من المستضدات الجديدة للعلاج المناعي القائم على TCR.

يعد الارتباط بالجليكوزيل المتغير على غشاء الخلايا الخبيثة سمة شائعة للسرطان [51]. يزيد هذا التغيير في التعديلات اللاحقة للترجمة من عدد المستضدات الخاصة بالورم لربط الخلايا التائية CAR. تم توجيه أول CAR للاستفادة من هذه الاختلافات في الارتباط بالجليكوزيل ضد البروتين السكري المرتبط بالورم (TAG -72) ، وهو عبارة عن سياليل- Tn O-glycan مبتور يقع على سطح خلية O-glycoproteins [52] المعروف بإفراطه في التعبير بواسطة الأورام الغدية الظهارية [53]. تم تصميم خلايا CC49 CAR T من الجيل الأول من CAR ، وكانت قادرة بشكل فعال على استهداف خطوط أورام الجهاز الهضمي التي تعبر عن TAG -72. أدت أول تجربة بشرية لخلايا TAG -72 CAR T إلى انخفاض ملحوظ في كل من مستويات TAG في الدم {17}} بالإضافة إلى انخفاض في مستويات CEA في الدم. على الرغم من هذه التغييرات ، لم يتم تحقيق أي استجابة سريرية [54] ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى نقص تكاثر الخلايا التائية وكذلك الرفض بسبب الاستمناع ضد CC49 scFv. ركزت الدراسات الأحدث على استهداف TAG -72 وتشمل تطوير الجيل الثاني من CAR الذي يشترك في نفس CC49 scFv وأضاف نطاق تكلفة BB 4-1 لتحسين بقاء الخلايا التائية. أظهر الجيل الثاني من TAG -72 CAR T-cells قتل الورم الإيجابي في نماذج الفئران [55]. قيمت دراسة أخرى CAR يستهدف كلاً من TAG -72 بالإضافة إلى علامة الورم المثبطة للبلاعم CD47 [56]. أظهرت هذه الدراسة أن خلايا CAR T ذات القدرة على ربط كلتا الواسمتين كانت قادرة على إزالة الخلايا المستهدفة في المختبر وقد تكون قادرة على تقليل فرصة انتكاسات فقدان المستضد لدى المرضى من البشر.

مثال آخر على مستضد الورم الجليكوزيلاتي التفاضلي هو بروتين الميوسين الكبير 1 (MUC1) ، والذي يتسم بكثافة O-glycosylated وغالبًا ما يعبر عن O-glycans المقطوعة ، مثل مستضد Tn ​​، في الخلايا السرطانية. يمكن للجسم المضاد أحادي النسيلة 5E5 أن يستهدف بشكل انتقائي Tn-glycoform لـ MUC1 [48]. باستخدام النطاقات المتغيرة للجسم المضاد 5E5 باعتباره scFv ، فإن الجيل الثاني 4-1 ، ولّدت CAR التي تم تكلفتها بواسطة BB نشاطًا قويًا مضادًا للورم في نماذج طعم أجنبي مشتق من الخط الخلوي لسرطان الدم البشري T-cell وسرطان البنكرياس النقيلي. بدأت في عام 2019 تجربة سريرية من المرحلة الأولى لتقييم الخلايا التائية CAR التي تستهدف Tn-MUC1 في العديد من المؤشرات السريرية (NCT04025216).

Lewis Y (LeY) هو قليل السكاريد ذو الصلة سريريًا وهو هدف واعد للخلايا التائية CAR. في حين أن وظيفة LeY غير معروفة ، يتم تقديمها على عدة بروتينات بعدد نسخ مرتفع ، بما في ذلك بعض المستضدات المرتبطة بالورم [57]. أظهر الجيل الثاني من CAR مع مجال تكلفة CD28 فعالية ما قبل السريرية من خلال استهداف مستضد LeY في الفئران التي تحمل أورام سرطان المبيض OVCAR3 تحت الجلد [58] وتم فتح تجربة سريرية لتحديد الفعالية في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). حصل مريض واحد على CR عابر وحصل مريضان على علاقات عامة. ومع ذلك ، تقدم المرض في جميع المرضى الخمسة وكان أفضل استجابة لمدة 23 شهرًا حتى ارتبط التقدم بزيادة استدامة الخلايا التائية CAR. بدأت تجربة أخرى في عام 2019 في أستراليا ولا تزال جارية وقت إجراء هذه المراجعة.

يستخدم تصميم CAR آخر يسمح باستهداف الجليكانات البروتينات أو الليكتينات المرتبطة بالجليكان كمجال خاص بمستضد خارج الخلية. دراسة بواسطة Meril et al. طورت CARs تتضمن النطاقات الخارجية لـ Siglec البشري -7 و Siglec -9 لربط sialoglycans المتشابه [59]. تمكنت خلايا CAR T المستندة إلى Siglec من التوسط في النشاط المضاد للورم ضد خطوط الخلايا المشتقة من الأنماط النسيجية السرطانية المتنوعة مثل سرطان الدم وسرطان المبيض في المختبر بالإضافة إلى نموذج طعم أجنبي للورم الميلانيني المشتق من المريض في فئران NSG. قد يؤدي استخدام المستقبلات البشرية أو الترابطات كمجال ربط للخلايا التائية CAR إلى تقليل مناعة العلاجات الخلوية التي تعبر عن البروتين الخيمري ، مثل تفاعل مضادات الفئران البشرية التي لوحظت في بعض الدراسات السريرية للخلايا التائية CAR بسبب التعرف على الفئران. scFvs مقرها.

5. مستضدات الفوسفو

يمكن أيضًا التعرف على مستضدات الفوسفات السطحية عن طريق تعميم الخلايا التائية. يقتصر هذا التعرف على مجموعة فرعية محددة جدًا من الخلايا التائية المحددة من خلال التعبير عن δ TCRs ، والتي تعبر على وجه التحديد عن Vδ2 وكذلك V 9 (V 9Vδ2 T- الخلايا). تتعرف هذه الخلايا التائية على مضادات الفسفور التي تقدمها جزيئات بوتيروفلين 3 أ (BTN3A) [60] أو بوتيروفلين 2 أ (BTN2A) [61].

جزيئات بوتريوفيلين عبارة عن جينات مطلوبة لتحفيز الخلايا التائية V 9Vδ2 بواسطة phosphoantigens وترتبط بعائلة البروتينات B7 ، والتي تشتمل على جزيئات التكلفة والمثبطة المشتركة [62]. هناك ثلاث فصائل فرعية من جزيئات بوتيروفيلين (BTN1 و BTN2 و BTN3) ، مع وجود معظم التماثل بين BTN2A و BTN3A. كانت جزيئات BTN3A مثيرة للجدل في طريقة تقديمها للمستضدات وتحفيز الخلايا التائية V 9Vδ2. BTN3A هي فصيلة فرعية مكونة من ثلاثة جينات: BTN3A1 و BTN3A2 و BTN3A3. حددت دراسة حديثة أهمية مجال B30.2 داخل الخلايا ، وهو جزء من BTN3A1. تم العثور على مجال B30.2 هذا ليكون المجال التحفيزي لخلايا V 9Vδ2 T بعد إضافته بشكل كيميائي إلى BTN3A3 ، وهو بروتين يتميز عادة بأنه غير محفز [63]. بعد إدخال المجال B30.2 من BTN3A1 على BTN3A3 ، كان المجال قادرًا على تحفيز الخلايا التائية V 9Vδ2.

δ الخلايا التائية هي مجموعة أصغر من الخلايا التائية التي تحددها اختلافاتها في TCR التي تفصلها عن الخلايا التائية. هذه الخلايا ، بشكل مناسب ، مصنوعة من TCRs التي تحتوي على سلسلة وسلسلة على عكس التقليدية والسلاسل. عند تنشيطها ، يمكن لخلايا V 9Vδ2 T أن تمارس مجموعة من وظائف المستجيب المختلفة ، بما في ذلك قتل الخلايا المصابة [64]. تشكل هذه المجموعة الفرعية من الخلايا 1-5 بالمائة من إجمالي الخلايا التائية المنتشرة. ومع ذلك ، أثناء العدوى ، يزداد تواتر المجموعة الفرعية إلى أكثر من 50 بالمائة [65]. غالبًا ما تعبر هذه المجموعة الفرعية من الخلايا عن CD45RO بتردد عالٍ ، مما يؤدي إلى نمط ظاهري يشبه الذاكرة. يؤدي هذا إلى استجابة أكثر فطرية للخلايا التائية ، على عكس الاستجابة المكتسبة الشبيهة بالمستجيب. في حين أن 1-5 بالمائة فقط من إجمالي الخلايا التائية هي خلايا V 9Vδ2 T ، فإن أكثر من 1 من 40 خلية ذاكرة T هي خلايا V 9Vδ2 T [66]. يسمح هذا النمط الظاهري للخلايا التائية V 9Vδ2 باستهداف عدد كبير من مضادات الفسفون بدلاً من الارتباط على وجه التحديد بواحد فقط. عند التنشيط باستخدام phosphoantigen ، تتمايز الخلايا التائية V 9Vδ2 بشكل تفضيلي إلى النمط الظاهري الشبيه بـ 1- ، والذي يتميز بإنتاج عالي من IFN و TGF [67]. ومع ذلك ، يمكن أيضًا تحفيزها في مجموعات Th2 و Th17 و Treg وفقًا لملف السيتوكين المقدم لهم. على سبيل المثال ، يحدث تمايز Th2 مع تحفيز IL -4 وتمايز Th17 يحدث مع التحفيز باستخدام IL -1 و IL -23 و TGF [68].

من المعروف أن خلايا V 9Vδ2 T لها تأثير مؤيد ومضاد للمناعة على الأورام. في النماذج المختبرية والفئران ، تعتبر سامة للخلايا ضد العديد من أنواع خطوط الورم المختلفة [69]. يتميز النشاط السام للخلايا ضد الأورام بإطلاق IFN و TNF بالإضافة إلى زيادة في إنتاج الجرانزيم والبيرفورين [68]. ومع ذلك ، تم العثور على نشاط البروتومور أيضًا مع خلايا V 9Vδ2 T. من المعروف أن خلايا V 9Vδ2 T تكبح تكاثر الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات مثل IL -10 ، مما يشير إلى أن مجموعة من هذه الخلايا لها نمط ظاهري منظم أو قمعي [70].

في حين أن بعض الخلايا التائية قادرة أيضًا على استهداف مضادات الفسفون من خلال TCR ، فإن غالبية الفسفرة الخلوية تحدث داخل الخلايا ، مما قد حد على الأرجح من السعي وراء هذه الفئة من الأهداف لتطوير CAR. موضوع الفسفرة على غشاء الخلية هو موضع نقاش. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أن الفسفرة خارج الخلية بواسطة الكينازات المفرزة موجودة بالفعل [71]. يمكن أن تؤدي هذه الفسفرة إلى تأثيرات بيولوجية ، مثل فسفرة مستقبلات التيروزين كيناز EphB2 ، مما يؤدي إلى تفاعلات بين مستقبلات EphB2 و N-methyl-D-asparate (NMDARs) ، مما يؤدي بدوره إلى الشعور بالألم [72]. أظهرت أنواع معينة من السرطان أيضًا زيادة في الفسفرة خارج الخلية. ظهرت زيادة كبيرة في كيناز بروتين اللاكتوبروتين (ecto-PKA) في مصل مرضى سرطان الثدي بالإضافة إلى زيادة PKA و PKC و CK2 في البروستومات في سرطان البروستاتا ، مما قد يؤدي إلى زيادة الفسفرة خارج الخلية [73] . إذا كانت هذه التعديلات شائعة ، فيجب دراسة الفوسفات خارج الخلية كفئة جديدة محتملة من الأهداف للخلايا التائية CAR. لا توجد دراسات حاليًا لتقييم CARs الخاصة بالفوسفونتيجين.

6. الأهداف المحتملة للخلايا التائية CAR: GlycoRNA

ورقة حديثة بقلم فلين وآخرون. وصف الحمض النووي الريبي الغليكوزيلاتي الموجود على غشاء أنواع مختلفة من الخلايا [74]. يتم نقل GlycoRNAs إلى غشاء الخلية ويمكن أن تحتوي على سيالوغليكان التي يمكن التعرف عليها من خلال مستقبلات الغلوبولين المناعي من النوع المرتبط بحمض السياليك (Siglec) Siglec -11 و Siglec -14. Siglecs هي مستقبلات مناعية مرتبطة بالساركوجليكان ولها دور في تثبيط تنشيط المناعة ، على غرار دور PD1 في الخلايا التائية. في حين أن تحديد glycoRNA حديث ، يجب أن يشجع هذا الاكتشاف التحقيق في ما إذا كان يتم التعبير عن glycoRNA بشكل انتقائي أو أكثر بكثرة بواسطة الخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تطوير جزيئات CAR لاستهداف سطح الخلية RNA والجليكوجين ، وهو مثال آخر على توسع المستضدات المستهدفة التي أضافتها جزيئات CAR إلى صندوق أدوات المناعة الخلوية.

تمت مراجعة الأهداف المحتملة الأخرى لعلاجات الخلايا التائية CAR T في الماضي [75،76].

7. استنتاجات

لا يزال التعرف على الخلايا التائية لأنواع مختلفة من الجزيئات الحيوية يمثل جانبًا مهمًا من أبحاث علم المناعة. في حين أن الخلايا التائية التي تحدث بشكل طبيعي يمكن أن تتعرف على العديد من أنواع المستضدات ، فإن استهدافها يقتصر على عرض المستضد في مجالات مثل MHC و CD1 و BTN. تسمح إضافة مستقبل خيمري للخلايا التائية باستهداف المستضدات المرتبطة بالغشاء والتي كانت في السابق غير قابلة للاستهداف بواسطة الخلايا التائية. أثبتت خلايا CAR T أنها أداة فعالة في مكافحة السرطان من خلال السماح بالاستهداف المستقل لمعقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) لجزيئات السطح الخاصة بالورم. يستمر البحث الإضافي في تحسين أنواع الأهداف للخلايا التائية CAR وكذلك تحسين تصميمات CAR.

الكاتب الاشتراكات:

تصور JTK و ADPJ المفهوم وكتبوا وحرروا المراجعة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

يتم دعم ADPJ بتمويل بحثي من وزارة شؤون المحاربين القدامى (IK2 BX00483) ، وعلاجات المناعة ، ومعهد باركر للعلاج المناعي للسرطان ، ومؤسسة AACR-Lustgarten ، ومؤسسة V ، ومؤسسة Penn-Hopkins Ovarian Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Hennecke، J .؛ Wiley ، تفاعلات مستقبلات الخلايا التائية DC T-MHC عن قرب. الخلية 2001 ، 104 ، 1-4. [CrossRef]

2. يونيو ، CH ؛ Sadelain ، M. العلاج الكيميائي لمستقبلات المستضد. إنجل. جيه ميد. 2018 ، 379 ، 64-73. [CrossRef]

3 - توكاريو ، إن. أوغونك ، ياء ؛ إندريس ، إس. von Bergwelt-Baildon، M.؛ Kobold، S. تعليم كلب عجوز حيلًا جديدة: الجيل التالي من خلايا CAR T. Br. ياء السرطان 2019 ، 120 ، 26-37. [CrossRef] [PubMed]

4. هوانغ ، ر. لي ، العاشر ؛ يا.؛ تشو ، دبليو. جاو ، إل. ليو ، واي. ون ، س. Zhong ، JF ؛ تشانغ ، سي. Zhang، X. التطورات الحديثة في هندسة الخلايا CAR-T. J. هيماتول. اونكول. 2020 ، 13 ، 86. [CrossRef]

5. Eyquem، J .؛ مانسيلا سوتو ، ياء ؛ جيافريديس ، تي ؛ فان دير ستيجن ، SJ ؛ حامية ، م. كونانان ، KM ؛ أوداك ، أ. جونين ، م. Sadelain ، M. استهداف سيارة إلى موضع TRAC باستخدام CRISPR / Cas9 يعزز رفض الورم. Nature 2017، 543، 113-117. [CrossRef]

6. هيل ، م. Mesojednik ، T. رومانو إبارا ، جي إس ؛ ساهني ، ياء ؛ برنارد ، أ. سومر ، ك. شارينبيرج ، آم ؛ رولينغز ، دي جي ؛ واجنر ، TA Engineering المقاومة لفيروس نقص المناعة البشرية ، الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الوهمي المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية. مول. هناك. 2017 ، 25 ، 570-579. [CrossRef]

7. Hamilton، JR؛ تسوتشيدا ، كاليفورنيا ؛ نجوين ، DN ؛ خجول ، BR ؛ ماكجاريجل ، ER ؛ ساندوفال إسبينوزا ، كر. كار ، د. بلاشكي ، ف. مارسون ، أ. Doudna، JA يتيح التسليم المستهدف لـ CRISPR-Cas9 والجينات المحورة هندسة الخلايا المناعية المعقدة. ممثل الخلية 2021، 35، 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. ايرفينغ ، م. Lanitis ، E. ؛ ميجليوريني ، د. Ivics ، Z. ؛ Guedan ، S. اختيار الأداة المناسبة للهندسة الوراثية: الدروس السريرية من خلايا مستقبلات المستضد الكيمري T. همم. الجين هناك. 2021 ، 32 ، 1044-1058. [CrossRef] [PubMed]

9. Rangarajan، S. ماريوزا ، تحيز مستقبلات الخلايا التائية RA لـ MHC: التطور المشترك أم المستقبلات المشتركة؟ خلية مول. علوم الحياة. 2014 ، 71 ، 3059-3068. [CrossRef]

10. Brazin، KN ؛ ماليس ، الملكية الأردنية ؛ داس ، DK ؛ فنغ ، واي. هوانج ، دبليو. وانغ ، ج. فاغنر ، جي. لانج ، إم جي ؛ Reinherz، EL الخصائص الهيكلية لجهاز النقل الميكانيكي TCR التي تعزز تمييز pMHC. أمام. إمونول. 2015 ، 6 ، 441. [CrossRef]

11. Roth ، DB V (D) J إعادة التركيب: الآلية والأخطاء والإخلاص. ميكروبيول. سبيكتر. 2014 ، 2 ، MDNA3 – MDNA0041. [CrossRef]

12- نيكوليتش ​​تسوجيتش ، ي. سليفكا ، عضو الكنيست ؛ المسعودي الأول. الجوانب العديدة المهمة لتنوع ذخيرة الخلايا التائية. نات. القس إمونول. 2004 ، 4 ، 123-132. [CrossRef]

13. ميدلتون ، د. مينشاكا ، إل. رود ، هـ. كوميروفسكي ، R. New Allele Frequency Database. مستضدات الأنسجة 2003 ، 61 ، 403-407. [CrossRef]

14. شميد ، بي في ؛ شميد ، ب. Ke¸smir، C.؛ de Boer، RJ خصوصية وتعدد أشكال الفئة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير تمنع التكيف العالمي لفيروس نقص المناعة البشرية -1 للبروتيازوم أحادي الشكل و TAP. بلوس وان 2008 ، 3 ، e3525. [CrossRef]

15. أنجيل ، تي إي ؛ ليشنر ، MG ؛ جانغ ، كيه. LoPresti ، شبيبة ؛ إن خسارة إبشتاين ، AL MHC من الفئة الأولى هي آلية متكررة للهروب المناعي في سرطان الغدة الدرقية الحليمي التي يتم عكسها عن طريق علاج الإنترفيرون والسيلوميتينيب في المختبر. كلين. الدقة السرطان. 2014 ، 20 ، 6034-6044. [CrossRef]

16. أكاتسوكا ، Y. خلايا CAR-T شبيهة بـ TCR تستهدف مستضدات التوافق النسيجي الصغيرة المرتبطة بـ MHC. أمام. إمونول. 2020، 11، 257. [CrossRef] [PubMed]

17. Walseng، E .؛ كوكسال ، ح. Sektioglu ، IM ؛ Fåne ، A. ؛ سكورستاد ، ج. كفالهايم ، ج. Gaudernack ، G. ؛ إندربيرج ، إم ؛ Wälchli ، S. مستقبلات مستضد كيميري تعتمد على TCR. علوم. Rep. 2017، 7، 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. Akahori، Y .؛ وانغ ، إل. يونياما ، م. سيو ، إن. أوكومورا ، إس. Miyahara ، واي. أمايشي ، واي. أوكاموتو ، إس. مينينو ، ياء ؛ إيكيدا ، ح. وآخرون. يمكن تعزيز النشاط المضاد للورم لخلايا CAR-T التي تستهدف البروتين الورمي WT1 داخل الخلايا عن طريق التطعيم. الدم 2018، 132، 1134-1145. [CrossRef]

19. كوب ، بكالوريوس ؛ وانغ ، س. Tzianabos ، AO ؛ Kasper، DL معالجة عديد السكاريد وعرضه بواسطة مسار MHCII. الخلية 2004 ، 117 ، 677-687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang، ZL؛ لورينزيني ، MH ؛ تشين ، العاشر ؛ تران ، يو. بانجايان ، نيوجيرسي ؛ Chen ، YY إعادة توصيل استجابات الخلايا التائية لعوامل قابلة للذوبان مع مستقبلات مستضد خيمري. نات. تشيم. بيول. 2018 ، 14 ، 317-324. [CrossRef]

21- سنجابي ، س. أوه ، سا ؛ Li ، MO تنظيم الاستجابة المناعية بواسطة TGF-: من الحمل إلى المناعة الذاتية والعدوى. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 2017 ، 9 ، a022236. [CrossRef] [PubMed]

22. فاغنر ، ياء ؛ ويكمان ، إي. شو ، تي آي ؛ أنيدو ، AA ؛ لانغفيت ، د. تشانغ ، ياء ؛ بورتر ، SN ؛ Pruett-Miller، SM؛ تيلمان ، هـ. Krenciute ، G. ؛ وآخرون. التأثيرات المضادة للأورام لخلايا CAR T المعاد توجيهها إلى متغير EDB Splice لـ Fibronectin. السرطان المناعي. الدقة. 2021 ، 9 ، 279-290. [CrossRef]

23. Xie، YJ؛ دوغان ، م. جيلخاني ، ن. انجرام ، ياء ؛ فانغ ، تي. كومر ، إل. مؤمن ، ن. بيشيشا ، ن. ريكلت ، إس. هاينز ، رو ؛ وآخرون. تعمل خلايا CAR T القائمة على الجسم النانوي والتي تستهدف البيئة المكروية للورم على تثبيط نمو الأورام الصلبة في الفئران ذات الكفاءة المناعية. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2019 ، 116 ، 7624–7631. [CrossRef]

24. مودي ، دي بي ؛ Besra ، GS أهداف Glycolipid للقرص المضغوط 1- تتوسط استجابات الخلايا التائية. علم المناعة 2001 ، 104 ، 243-251. [CrossRef]

25. Sieling، PA؛ شاترجي ، د. بورسيلي ، سا ؛ بريجوزي ، تي آي ؛ مازاكارو ، الملكية الأردنية ؛ سوريانو ، ت. بلوم ، BR ؛ برينر ، ميغابايت ؛ كروننبرغ ، م. Brennan ، PJ CD 1- قيّد التعرف على الخلايا التائية لمستضدات الليبوغليكان الميكروبية. العلوم 1995 ، 269 ، 227-230. [CrossRef]

26 - Zajonc، DM ؛ Kronenberg ، M. CD1 توسط التعرف على الخلايا التائية للجليكوليبيدات. بالعملة. رأي. هيكل. بيول. 2007 ، 17 ، 521-529. [CrossRef] [PubMed]

27. Zeng، Z .؛ كاستانو ، أركنساس ؛ Segelke ، BW ؛ ستورا ، إي. بيترسون ، بنسلفانيا ؛ ويلسون ، IA هيكل بلوري للماوس CD1: طية تشبه معقد التوافق النسيجي الكبير مع أخدود ربط كبير كاره للماء. علم 1997 ، 277 ، 339-345. [CrossRef]

28. Schönrich، G.؛ رافتري ، قرص مضغوط MJ 1- الخلايا التائية المقيدة أثناء الإصابة بالفيروسات المستمرة: "التعاطف مع الشيطان". أمام. إمونول. 2018، 9، 545. [CrossRef]

29. Sacchettini، JC؛ جوردون ، بروتين ربط الأحماض الدهنية المعوية. نظام نموذجي لتحليل القوى التي يمكن أن تربط الأحماض الدهنية بالبروتينات. J. بيول. تشيم. 1993 ، 268 ، 18399–18402. [CrossRef]

30. Vincent، MS؛ جومبيرز ، جي. برينر ، ميغابايت فهم وظيفة الخلايا التائية المقيدة 1- للقرص المضغوط. نات. إمونول. 2003 ، 4 ، 517-523. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com