الطب الصيني المنقي للكلى في تخفيف الإجهاد التأكسدي في البويضات لدى النساء الأكبر سنا اللاتي يعانين من العقم: نظرة عامة

خلاصة تكنولوجيا الإنجاب المساعدة (AＲT)هو أمل كبير للنساء الأكبر سنا المصابات بالعقم. ومع ذلك، فإن النتائج السريرية غير مرضية بسبب ضعف احتياطي المبيض، وانخفاض عدد الجريبات الغارية،انخفاض جودة البويضاتوعدد قليل من الأجنة عالية الجودة. جودة البويضات هي مفتاح الحمل.الإجهاد التأكسديهو السبب الرئيسي للورم الحبيبيموت الخلايا المبرمجونوعية البويضات سيئة．الطب الصيني منشط الكلىيلعب دورا أساسيا من خلالالتخفيف من أضرار الإجهاد التأكسدي، تثبيط الخلايا الحبيبية، وتحسين جودة البويضات، وتحسين معدل الحمل.الطب الصيني منشط الكلىتم استخدامه على نطاق واسع في مراحل مختلفة منالتخصيب خارج الرحم – نقل الأجنة( IVF-ET) . إنها طريقة جديدة لعلاج كبار السنالنساء المصابات بالعقم．

الكلمات الرئيسية:الطب الصيني منشط الكلى; أقدم؛ IVF-ET؛ البويضة.الإجهاد التأكسدي; موت الخلايا المبرمج. Ｒ عرض

تركيبة عشبية لتقليل جودة البويضات

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

في السنوات الأخيرة، ومع تطور المجتمع وزيادة ضغوط العمل والحياة، ارتفع سن الإنجاب لدى المرأة تدريجياً. ارتفعت نسبة النساء اللاتي يلدن طفلهن الأول بعد سن 35 عامًا من 1/100 في عام 1970 إلى 1/12 في عام 2006 [1-2]. يرتبط العمر ارتباطًا وثيقًا بوظيفة احتياطي المبيض ويمكن أن يكون عاملاً مستقلاً في التنبؤ بخصوبة الإناث. تنخفض خصوبة الإناث بشكل ملحوظ بعد سن 35 [3-4]. مع تخفيف سياسة الطفلين، هناك 90 مليون زوج في الصين يستوفون شروط الإنجاب []، منهم 60% نساء فوق 35 عامًا [5-7]. لقد انخفضت وظيفة احتياطي المبيض لدى هؤلاء النساء وانخفاض معدل الحمل السريري. تعد كيفية تحسين خصوبة النساء المسنات المصابات بالعقم قضية مهمة تتعلق بالاقتصاد الوطني ومعيشة الناس.

في الوقت الحاضر، يتزايد بسرعة عدد النساء المسنات المصابات بالعقم والذين تزيد أعمارهم عن 35 عامًا والذين يختارون تكنولوجيا الإنجاب المساعدة (تقنية الإنجاب المساعدة، ART) للعلاج في جميع أنحاء العالم [8-9]. ومع ذلك، فإن نتائج الحمل المساعد لا تكون مثالية في كثير من الأحيان. أظهرت الدراسات الأجنبية أن معدل زرع الأجنة للنساء فوق سن 35 عامًا في دورة IVF-ET يبدأ في الانخفاض. لكل سنة من العمر، ينخفض ​​معدل زرع الأجنة بنسبة 2.77%. معدل زرع الأجنة للنساء فوق 44 سنة هو 2.3% فقط [10]. وفي الوقت نفسه، ينخفض ​​معدل الحمل السريري بشكل حاد ويزداد معدل الإجهاض التلقائي [11]. يتناقص عدد الجريبات الغارية لدى النساء المسنات المصابات بالعقم، كما تنخفض جودة البويضات. إن استخدام كمية كبيرة من الأدوية المحفزة للإباضة الخارجية في دورة IVF-ET وتحفيز المبيض المتكرر يمكن أن يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وتقليل جودة البويضات [12]. تعد جودة البويضات عاملاً رئيسياً يؤثر على نجاح الحمل وتتناقص مع تقدم العمر. لحل هذه المشكلة، يستخدم أطباء الإنجاب مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات في الممارسة السريرية لتحسين استجابة المبيض، مثل إضافة الإنزيم المساعد Q10،ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA), هرمون النمو (غ)الخ، ولكن نتائج البحث لا تزال مثيرة للجدل. باعتباره جزءًا مهمًا من الطب الصيني التقليدي، فقد أظهر الطب الصيني المنقي للكلى في عدد كبير من الدراسات أنه يحسن جودة البويضات، ويقلل جرعة الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية (Gn)، ويزيد معدل الإخصاب الطبيعي ومعدل الأجنة عالي الجودة، و تحسين نتائج الحمل السريري للنساء المسنات المصابات بالعقم خلال دورات IVF-ET [11-36]. من المتوقع أن يكون هذا مرتبطًا بالطب الصيني الذي يعمل على تقوية الكلى، مما يؤدي إلى تحسين أضرار الإجهاد التأكسدي في بويضات النساء المسنات وتثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية، لكن آليته الدقيقة لا تزال غير واضحة.

التقدم البحثي حول العلاقة بين العقم في سن متقدمة والإجهاد التأكسدي يرتبط الانخفاض السريع في الخصوبة لدى النساء في سن متقدمة ارتباطًا وثيقًا بانخفاض عدد وجودة البويضات. يكون لدى الأطفال الإناث ما بين مليون إلى مليوني بويضة في المبيضين عند الولادة، ولا يتم إنتاج بويضات جديدة بعد ذلك. وبدلاً من ذلك، يتم فقدانهم بشكل مستمر. أظهرت الدراسات أنه خلال فترة البلوغ، انخفض عدد البويضات من 100،000 إلى 300،000. وفي أواخر الثلاثينيات، خاصة بعد سن 35 عامًا، ينخفض ​​عدد البويضات بشكل ملحوظ [17]. على الرغم من أن أسباب انخفاض عدد ونوعية البويضات معقدة نسبيًا، إلا أن تأثير الإجهاد التأكسدي قد اجتذب اهتمامًا متزايدًا. من المعتقد بشكل عام أن الإجهاد التأكسدي الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الجسم يمكن أن يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا في البويضات لدى النساء في سن متقدمة. لقد تم الإبلاغ عن أن الانخفاض في وظيفة مضادات الأكسدة الناتجة عن الشيخوخة يرتبط بانخفاض جودة البويضات [18-19]. يشير الإجهاد التأكسدي إلى خلل بين الأكسدة ونشاط مضادات الأكسدة الناتج عن الإفراط في إنتاج ROS، والذي يتجاوز مستوى الدفاع المضاد للأكسدة في الجسم، وبالتالي يسبب تلف الأنسجة والخلايا [20-21]. في ظل الظروف الفسيولوجية، 90٪ من أنواع الأكسجين التفاعلية تنشأ من عملية الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا [22]. يلعب ROS دورًا مهمًا في العملية الإنجابية، مما يؤثر على نمو وتطور ونضج البويضات، وكذلك الإباضة والإخصاب وزرع الأجنة وتطور الجنين [23]. أثناء الإباضة، بسبب زيادة الهرمون الملوتن (LH) وتكوين أوعية دموية جديدة في الجريبات، تنتج الخلايا البطانية الوعائية كمية كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يوفر الظروف اللازمة لنضج البويضات وتمزق الجريبات. ومع ذلك، يمكن أن يسبب ROS المفرط تلف الخلايا. كآلية دفاع ضد أنواع الأكسجين التفاعلية، توجد الإنزيمات المضادة للأكسدة ومضادات الأكسدة في البصيلات والبويضات لحماية البويضات من التلف الناتج عن الإجهاد التأكسدي. تشمل مضادات الأكسدة الإنزيمية ديسموتاز الفائق (SOD)، والكاتلاز (CAT)، والجلوتاثيون المخفض (GSH)، والجلوتاثيون بيروكسيداز (GSH-Px)، وما إلى ذلك؛ تشمل مضادات الأكسدة غير الإنزيمية فيتامين C، وفيتامين E، وGSH، والكاروتينات، والميلاتونين، وما إلى ذلك. [2-25]. إذا كان مستوى ROS غير متوازن مع نظام مضادات الأكسدة، فإن البويضات والخلايا الحبيبية تتضرر بسهولة بسبب الإجهاد التأكسدي، مما يؤثر على جودة البويضات. يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا مهمًا في العمليات الفسيولوجية والمرضية للجهاز التناسلي للأنثى وهو عامل مهم يسبب انخفاض الوظيفة الإنجابية للأنثى.

1.1 الإجهاد التأكسدي وانخفاض جودة البويضات

الإجهاد التأكسدي هو السبب الرئيسي لانخفاض جودة البويضات لدى النساء المسنات [26]. قد يكون الإجهاد التأكسدي هو "البادئ" في شيخوخة البويضات والأمراض الإنجابية وهو السبب الرئيسي لرتق الجريب غير الطبيعي، والانقسام الاختزالي غير الطبيعي، وانخفاض معدل الإخصاب، وتأخر نمو الجنين [27]. ترتبط الميتوكوندريا ارتباطًا وثيقًا بانخفاض جودة البويضات. تحتوي الميتوكوندريا البويضية على نظام وراثي فريد يسمى DNA الميتوكوندريا (mtDNA). أشارت بعض الدراسات إلى أن الشيخوخة يمكن أن تسبب ضررًا تأكسديًا لحمض الميتوكوندريا الميتوكوندري، كما أن عدم كفاية أعداد نسخ حمض الميتوكوندريا يمكن أن يتسبب في تلف البويضات.

يتم تقليل إمكانات تطوير الخلايا [28]. يرتبط عدد نسخ mtDNA ارتباطًا وثيقًا بالعمر واحتياطي المبيض. انخفض عدد نسخ mtDNA بشكل ملحوظ عند النساء المسنات اللاتي يعانين من ضعف احتياطي المبيض [29-31]. وفقا لنظرية الشيخوخة الإنجابية، فإن انخفاض جودة البويضات لدى النساء الأكبر سنا يحدث بسبب تقصير التيلوميرات الميتوكوندريا. يمكن أن تسبب مستويات ROS المفرطة أنواعًا مختلفة من تلف الحمض النووي للتيلومير، مما يؤدي إلى كسر (التيلومير المحلي) في خيط واحد (كسر في خيط واحد). ، SSB)، مما يؤثر على نسخ التيلومير المتكرر RNA (TERRA) أو ربط البروتينات الواقية على التيلوميرات، مما يؤدي إلى تقصير التيلوميرات وانخفاض جودة البويضات [32-34].

خلل في الميتوكوندرياهو محور شيخوخة البويضات [35]. جونسون وآخرون. [36] وجد أنه عند حدوث تفاعل الأكسدة والاختزال، يتم نقل الإلكترونات الموجودة في الميتوكوندريا إلى الأكسجين من خلال المجمعين الأول والثالث من السلسلة التنفسية، مما يعزز نشاط الفسفرة التأكسدية ويزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. نظرًا لخصوصية بنية tDNA، عندما يكون ROS مرتفعًا جدًا، فمن السهل دمجه مع mtDNA، مما يسبب طفرات، ويسبب خللًا في الميتوكوندريا، ويؤثر على سلسلة نقل الإلكترون، ويسبب تسرب الإلكترون، ويتحد مع جزيئات الأكسجين لتوليد كمية كبيرة. من ROS، مما تسبب في حلقة مفرغة والتسبب في تلف البيض. لا يمكن لتلف الخلايا الأم والتخفيف من إنتاج ما يكفي من أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، مما يؤثر على نمو البويضة والجنين.

الإجهاد التأكسدييمكن أن يؤدي إلى ضعف التطور الجنيني وانخفاض معدلات الحمل السريري لدى النساء الأكبر سناً [37-38]. المستويات العالية من ROS هي السبب الرئيسي لفشل IVF-ET [39]. المرضى الذين يعانون من ارتفاع الخلايا الحبيبية ROS في السائل الجريبي لديهم احتمالية أقل للحصول على البيض ومعدل زرع أجنة أقل [40]. وجد كاربوني وآخرون [41] أن مستويات CAT وSOD في السائل الجريبي لدى النساء المسنات كانت أقل بكثير من مستوياتها لدى النساء في سن الإنجاب. ون كانكسين وآخرون. [42] وجد أن أنواع الأكسجين التفاعلية في السائل الجريبي لدى النساء المسنات زادت، وانخفض نشاط SOD، وانخفضت مستويات CAT وGSH في الخلايا الحبيبية بشكل ملحوظ. علاوة على ذلك، فإن نشاط SOD في السائل الجريبي يؤثر على جودة البويضات ومعدل الإخصاب، مما يؤثر في النهاية على إمكانية نمو الجنين وتكوين الكيسة الأريمية. الصالح وآخرون. [43] وجد أنه كلما زاد محتوى المالونديالدهيد (MDA) في السائل الجريبي، كلما زاد الضرر الذي يلحق بالحمض النووي للخلايا الحبيبية. يمكن لـ CAT إزالة ROS في السائل الجريبي وله تأثيرات مضادة للأكسدة. تعمل الزيادة في مستوى CAT في السائل على تحسين معدل الإخصاب ومعدل المواليد الأحياء، مما له تأثير إيجابي على النتائج السريرية لـ IVF-ET.

1.2 الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج

زيادة مستويات ROS قد تسبب أكسدة الحمض النووي والحمض النووي الريبي (RNA) والكربوهيدرات والبروتينات والدهون، مما يؤدي إلى تلف الخلايا بشكل لا يمكن إصلاحه ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [44]. يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا في الحفاظ على البيئة الداخلية للجسم وتطوير أنظمة متعددة. يتم تنظيمه بشكل صارم بواسطة جينات متعددة مثل عائلة سرطان الغدد الليمفاوية B-cell -2 (Bcl -2) وعائلة كاسباس. تعد بروتينات عائلة Bcl -2 فئة من البروتينات الرئيسية التي تحافظ على سلامة الميتوكوندريا من خلال تنظيم التوازن بين مؤيد موت الخلايا المبرمج ومضاد موت الخلايا المبرمج [45].

يمكن لبروتين X المرتبط بـ Bcl-2- (BAX) أن يعزز نفاذية غشاء الميتوكوندريا ويغير إمكانات الغشاء، وبالتالي يعزز إطلاق سيتوكروم الميتوكوندريا C في السيتوبلازم، مما يتسبب في تفاعل متتالي من الكاسبيز، ويؤدي في النهاية إلى تنشيط الكاسبيز -3، مما يحفز موت الخلايا المبرمج [46-48]. يمكن لبروتين Bcl-2 أن يمارس تأثيرات مضادة لموت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط سلسلة من تنشيطات الإشارة الناجمة عن بروتينات موت الخلايا المبرمج [49-50]. يمكن أن يسبب الإجهاد التأكسدي موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات 17 - الاستراديول (استراديول، E2)، وانخفاض معدل الإباضة، والتأثير على جودة البويضات [51]. موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية بوساطة الإجهاد يقلل من العلاقة بين الخلايا الحبيبية والبويضات، مما يقلل من إمدادات المغذيات من البويضات، مما يؤثر بشكل أكبر على جودة البويضات [52]. لي وآخرون. [53] ذكرت أن موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية يرتبط بالعمر، وأن معدل موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية لدى مرضى IVF-ET المسنين مرتفع. تظهر بعض نتائج الأبحاث أن مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية ومعدل موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية يضر بنتيجة الحمل في التلقيح الصناعي، وأن مستويات التعبير لكليهما في المجموعة غير الحامل أعلى بكثير من تلك الموجودة في المجموعة الحامل [54]. هناك ثلاثة مسارات رئيسية لموت الخلايا المبرمج: مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي بوساطة الميتوكوندريا، ومسار موت الخلايا المبرمج الخارجي بوساطة مستقبلات الموت، ومسار موت الخلايا المبرمج بوساطة الشبكة الإندوبلازمية. من بينها، يعد مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي بوساطة الميتوكوندريا طريقًا مهمًا للإجهاد التأكسدي الذي يسبب موت الخلايا المبرمج للبويضات [55-56]. أظهرت الدراسات أن الإجهاد التأكسدي هو عامل رئيسي يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للبويضات والخلايا الحبيبية. ينشط ROS المفرط مسار إشارات موت الخلايا المبرمج بوساطة الميتوكوندريا، ويحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا الحبيبية، ويؤدي إلى رتق البويضات [57-59]. جوهر موت الخلايا المبرمج في البويضات هو نتيجة لخلل في التوازن الديناميكي بين نظام الأكسدة داخل الخلايا ونظام مضادات الأكسدة.