إيقاع ضغط الدم اليومي في أمراض القلب والأوعية الدموية وصحة الكلى

لمزيد من المعلومات. اتصلtina.xiang@wecistanche.com

الملخص: ضغط الدم (BP) يتبع إيقاع الساعة البيولوجية ، فهو يزداد عند الاستيقاظ في الصباح وينخفض ​​أثناء النوم ليلاً. تم الإبلاغ عن اضطراب في إيقاع BP اليومي مرتبط بتدهور نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى ، ومع ذلك ، لا تزال الآليات الجزيئية الأساسية غير واضحة. في هذه المراجعة ، لخصنا بإيجاز الفهم الحالي لتنظيم BP اليومي وقدمنا ​​نظرة عامة علاجية للعلاقة بين إيقاع الساعة البيولوجية وصحة القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى.

الكلمات الدالة: إيقاع الساعة البيولوجية؛ ضغط الدم؛ القلب والأوعية الدموية. كلوي

انقر لمعرفة أفضل ملحق cistanche

1. إدخال إيقاع BP اليومي

يشير الإيقاع اليومي إلى إيقاع بيولوجي داخلي مع دورة 24 ساعة مدفوعة بساعة جزيئية داخلية ودورية تضبط السلوك والأنشطة الفسيولوجية للتغيرات البيئية الخارجية [1،2]. في الثدييات ، يتحكم منظم ضربات القلب الرئيسي الموجود في النواة فوق التصالبية (SCN) في منطقة ما تحت المهاد بشكل متقن في الساعات المحيطية في الأنسجة الأخرى لضمان تزامن جميع الساعات الموجودة [34]. كما هو مبين في الشكل 1 ، فإن الساعة البيولوجية الجزيئية في الثدييات مدفوعة بحلقة ردود فعل تفاعلية للترجمة والنسخ التلقائي مع مجموعة فرعية من جينات الساعة الأساسية بما في ذلك Bmall (الدماغ والعضلات أريل الهيدروكربون المستقبل المترجم النووي 1) ، الساعة (دورات الإخراج الحركية اليومية kaput) ، Per1 / 2/3 (الفترة 1/2/3) و Cry1 / 2 (crypt-tochrome1 / 2). تشكل بروتينات BMAL1 و CLOCK مجتمعة مغايرًا مغايرًا للارتباط بعناصر E-box في مناطق المروج للجينات التي يتم التحكم فيها على مدار الساعة (CCGs) بما في ذلك العديد من الجينات المهمة المتعلقة بـالقلب والأوعية الدمويةووظيفة الكلى[5،6]. عندما يكون تراكم البروتينات PER و CRY غير ضروري تمامًا في السيتوبلازم ، ينتقل كلاهما إلى النواة التي تغلق نسخ المنشط غير المتجانسة [7]. بالإضافة إلى ذلك ، تنشط المستقبلات النووية ROR (المستقبلات اليتيمة المرتبطة بـ RAR) ، وتقوم REV-ERB (مجموعة المستقبلات النووية 1 ، المجموعة D) بقمع RORE (عنصر ROR) للتحكم المباشر في نسخ Bmall و Clock [8]. علاوة على ذلك ، فإن مستقبل نووي آخر PPARy مدمج في هذه الحلقة هو أيضًا جين مستهدف لـ BMAL1 من خلال الارتباط المباشر بـ PPRE (عنصر استجابة PPAR) في مروجها [9]. على وجه الخصوص ، عرضت جميع الأشكال الإسوية PPAR الديناميكية والمنسقة تعبيرًا نهاريًا في نقاط زمنية مختلفة في أنسجة الفأر [10]. تشير التقديرات إلى أن ما يقرب من 10-15 في المائة من نسخ الجينات في القلب والكلى تخضع لسيطرة النسخ اليومية [11].

تشير الدلائل الناشئة إلى أن معظم التقلبات الوظيفية للقلب والأوعية الدموية والكلى يتم التحكم فيها تطوريًا بواسطة الساعات البيولوجية. يُظهر ضغط الدم ، وهو أمر مهم لصحة القلب والأوعية الدموية وصحة الكلى ، إيقاعًا واضحًا للساعة البيولوجية مع الانخفاضات الليلية والزيادات الصباحية في كل من البشر والقوارض [12]. يمكن أن يتأثر النمط اليومي لضغط الدم بالعديد من العوامل.

على سبيل المثال ، الميلاتونين ، الذي يفرز من الغدة الصنوبرية في الليل ، قد يقلل بشكل كبير من ضغط الدم الليلي ويحسن النوم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي [13]. يبدو أن إيقاع الببتيد الأذيني الناتريوتريك (ANP) في الطور المضاد مع إيقاع ضغط الدم ، والذي ثبت أنه يعمل كعامل تنظيمي مهم لنمط ضغط الدم على مدار 24 ساعة ويؤثر على نظام القلب والأوعية الدموية [14]. تساهم الإيقاعات اليومية لنشاط الرينين في البلازما (PRA) ، ونشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، وتركيز Angl ، والألدوستيرون ، وهرمون الغدة الدرقية في الحفاظ على إيقاع ضغط الدم على مدار 24 ساعة أيضًا [15-19]. بالإضافة إلى الهرمونات ، يمكن لمكونات الأوعية الدموية ، مثل خلايا العضلات الملساء والخلايا البطانية ، والعديد من المواد النشطة في الأوعية أن تغير التغيرات اليومية لـ BP. عادة ، أكسيد النيتريك (NO) المفرز من الخلايا البطانية يعدل نغمة الأوعية الدموية وبالتالي BP. لا يتم زيادة الإنتاج في الصباح ، تليها زيادة الصباح في BP. ومع ذلك ، فإن ما إذا كان الاختلاف النهاري لأكسيد النيتروجين يرتبط ارتباطًا مباشرًا بإيقاع BP هو موضع نقاش. ارتبط اضطراب التذبذب النهاري لإنتاج NO ارتباطًا وثيقًا بتعديلات BP فيأمراض القلب والأوعية الدموية[20]. علاوة على ذلك ، فإن البطانة NO synthase (eNOS) هي واحدة من ثلاثة إنزيمات NOsynthase ، التي تنتج NO في الأوعية الدموية وتنظم وظيفة الأوعية الدموية. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، أظهر الفسفرة- eNOS (p-eNOS) في الأوعية الدموية للفئران الصغيرة إيقاعًا يوميًّا. يمكن لجينات الساعة الأساسية أيضًا تنظيم اقتران eNOS والمساهمة في الحفاظ على إيقاع الوظيفة البطانية و BP [21]. وبالمثل ، على الرغم من الإبلاغ عن 3. 5- إيقاع يومي و 8- تغير كل ساعة في الدورة الدموية البشرية [22] ، فإن إفراز البطانة الداخلية 1 (ET -1) في البلازما وإفرازه في البول تم التأكيد أيضًا بشكل واضح على أنه إيقاعي الساعة البيولوجية ومرتبط ارتباطًا وثيقًا بتوازن BP [23-25]. ثبت أن مضادات مستقبلات ET -1 فعالة في علاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، ومع ذلك ، احتباس السوائل بشكل كبير

كما تم الإبلاغ عن آثار جانبية وذمة [26]. إلى جانب ما سبق ، هناك العديد من العوامل الداخلية الأخرى التي تساهم في تذبذبات ضغط الدم لمدة 24 ساعة من خلال إشارات التنظيم الخلطية أو الغدد الصماء أو العصبية أو غيرها من إشارات التنظيم المنسقة. علاوة على ذلك ، يمكن لبعض الأمراض أن تغير إيقاع ضغط الدم لمدة 24 ساعة. على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من انقطاع النفس الانسدادي النومي (OSA) هم أكثر عرضة للإصابة بضغط الدم غير الغاطس ، مما سيزيد من حدوث الأحداث القلبية الوعائية [27].

بالنسبة للجانب الخارجي ، كشفت الدراسات المتزايدة أن أنماط النوم قد يكون لها تأثيرات كبيرة على ملف تعريف بي بي داي-ليلي|28]. على سبيل المثال ، يعاني الأشخاص المصابون باضطراب في النوم أو اختلال الساعة البيولوجية من خلال العمل بنظام الورديات والتأخر بسبب الرحلات الاجتماعية غالبًا من ارتفاع ضغط الدم [29] ، وتأخر طور ضغط الدم [30] ، والإيقاع غير الطبيعي لإفراز الميلاتونين [31] ، أو زيادة بروتين سي التفاعلي عالي الحساسية [32]. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن دراساتنا قد أوضحت أن الإيقاعات اليومية لـ BP تخضع للتحكم المباشر من خلال الساعة أكثر من السلوك ، على الأقل في ظل الظروف القاعدية [33 ، 34]. ومع ذلك ، وجدت أحدث دراسة أن توقيت تناول الطعام يمكن أن يجذب إيقاع BP اليومي بشكل مستقل عن Bmall ودورات الضوء والظلام [35]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يتأثر إيقاع ضغط الدم بفعل درجة الحرارة والضوضاء والعديد من العوامل البيئية الأخرى [36-38].

2. جينات الساعة المتعارف عليها وتنظيم BP

كما ذكرنا أعلاه ، فإن الإيقاع اليومي لـ BP مدفوع بشبكة ساعة جزيئية معقدة. وجدت أدلة متزايدة من القوارض أن إيقاعات الساعة البيولوجية لـ BP يمكن تغييرها بشكل واضح عن طريق التلاعب الجيني لجينات الساعة الأساسية (الجدول 1).

2.1.Bmal1

أشارت العديد من الدراسات إلى أن الفئران المصابة بحذف Bmall أظهرت تغيرًا في ضغط الدم و (أو) ضعف وظائف القلب والأوعية الدموية والكلى [21،39،48،51،52 ، 54-56]. تم تأكيد فقدان التباين النهاري في BP مصحوبًا بنمط ظاهري لانخفاض ضغط الدم في كل من الفئران العالمية Bmall قبل الولادة وبعدها بالضربة القاضية [33،39]. على العكس من ذلك ، على الرغم من أن جرذان Bmall الضربة القاضية أدت إلى انخفاض شامل في ضغط الشرايين ، إلا أن إيقاعات ضغط الدم ظلت سليمة [40]. قد تكون الاختلافات بين الأنواع تفسيرًا محتملاً. نضوب محدد

من Bmall في الفئران من خلايا العضلات الملساء (SM 22 - Cre) ، ولكن ليس من خلايا عضلة القلب ، أدى إلى كبت السعة بشكل كبير وتحويل الطور الحاد لتذبذب BP [48]. ميكانيكيًا ، ينظم BMAL1 الاختلافات الزمنية في اليوم لنشاط Rho-kinase 2 (ROCK2) من خلال الارتباط المباشر بمحفزه ، كما أدى حذف Bmal1 إلى تقليل تنشيط ROCK2 بشكل كبير ، وفسفرة الميوسين ، ثم الاختلافات النهارية استجابةً لتضيق الأوعية [ 48]. أظهر تشانغ وزملاؤه أن فقدان Bmall في الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية قلل من ضغط الدم لدى الفئران أثناء مرحلة الراحة [49]. علاوة على ذلك ، كان لدى الفئران المصابة بانخفاض مستوى Bmall في الخلايا البطانية (TEK-Cre) متوسط ​​ضغط شرياني منخفض بشكل ملحوظ أيضًا ، ومع ذلك ، لا تزال الآلية الجزيئية غير واضحة [50]. أكدت انخفاضًا طفيفًا في ضغط الدم الانقباضي ، ولكن ليس ضغط الدم الانبساطي ، مع الإيقاع اليومي السليم في الفئران التي تفتقر إلى Bmall في النيفرون بأكمله (Pax 8- Cre) [51]. بينما في نموذج فأر آخر حيث تم استنفاد Bmall في خلايا إفراز الرينين (Ren 1- Cre) ، لوحظ أيضًا انخفاض في سعة BP ، والذي يصاحبه العديد من التشوهات الكلوية الأخرى بما في ذلك التغيرات في الساعة البيولوجية إيقاع إفراز البول في البول وزيادة معدل الترشيح الكبيبي ، وانخفاض مستويات الألدوستيرون في البلازما [52]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر بولوك وزملاؤه أن فقدان Bmal1 في قناة التجميع (AQP 2- Cre) يقلل بشكل كبير من ضغط الدم لدى الذكور ، ولكن ليس إناث الفئران مقارنة بفئران السيطرة [53]. أظهر جومز وزملاؤه أن الفئران التي تفتقر إلى Bmal1 في الطرف الصاعد السميك ، والنبيب الملتوي البعيد ، وخلايا مجرى التجميع (Ksp-Cre) أظهرت انخفاض ضغط الدم الانقباضي القاعدية بشكل واضح مقارنة بالفئران الضابطة [54]. مجتمعة ، Bmal1 ، وخاصة التعبير في نظام القلب والأوعية الدموية والجهاز الكلوي ، يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على توازن BP وإيقاعها.

2.2

في الآونة الأخيرة ، أوضحت سلسلة من الدراسات من القوارض بأناقة الدور المهم لـ Perl في تنظيم BP والتعامل مع الإلكتروليت. أظهرت تسجيلات القياس الراديوي وقياس إليسا أن الفئران التي تفتقر إلى بيرل أظهرت انخفاضًا كبيرًا في ضغط الدم وارتفاع مستويات ET الكلوية -1 في ذكور فئران 129 / SV [43]. ومع ذلك ، لم يتم ملاحظة تغيير مستويات ET -1 في إناث الفئران بالضربة القاضية Per1 مع C57BL / 6background [57]. أدى اتباع نظام غذائي غني بالملح بالإضافة إلى حقن ديوكسيكورتيكوستيرون بيفالات (HS / DOCP) بشكل كبير إلى ارتفاع ضغط الدم غير الغمس وخلل في معالجة الصوديوم الكلوي (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3 الساعة والبكاء

تم الإبلاغ عن أن الفئران المتحولة على مدار الساعة على خلفية Jcl / ICR تعرض إيقاعًا نهاريًا ضعيفًا لـ BP ومعدل ضربات القلب [42]. بينما في فئران الساعة بالضربة القاضية ، كان ضغط الدم الشرياني إيقاعيًا بشكل طبيعي وأقل بشكل ملحوظ مع انخفاض حوالي 10 ملم زئبقي مقارنة بالفئران الضابطة ، مصحوبًا بمرض السكري الكاذب الخفيف ، وضعف في إيقاع إفراز الصوديوم [41]. فيما يتعلق بمكون الساعة الأساسي Cry ، Doi et al. كشف النقاب عن أن نقص Cryl و Cry2 في الفئران سيؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم الحساس للملح بسبب الإفراط المزمن بشكل غير طبيعي في إنتاج الألدوستيرون المعدني عن طريق الغدة الكظرية المضطربة [47]. كشفت مصفوفة الحمض النووي الدقيقة كذلك أن الإفراط في التعبير عن إنزيم معين Hsd3b6 قد يساهم في تخليق الألدوستيرون القشري المعدني العالي في الفئران الخالية من البرد ، مما يعني أن إفراز الصوديوم المعتمد على الساعة قد يلعب دورًا مهمًا في توازن الساعة البيولوجية BP [47]. ومع ذلك ، فإن العلاقة السببية بين إفراز الصوديوم المتغير وتنظيم BP تحتاج إلى مزيد من الاستكشاف.

من الجدير بالذكر أنه بالإضافة إلى نماذج التلاعب الجيني على مدار الساعة الأساسية ، فإن الفئران TGR (mREN2) 27 المعدلة وراثيًا ، والتي تحتوي على جين إضافي لرينين الفأر ويعرض ملف تعريف BP عكسيًا ، قد تم استخدامه أيضًا بشكل شائع لدراسات إيقاع BP اليومي. [62-64].

3. اضطراب إيقاع ضغط الدم اليومي وأمراض القلب والأوعية الدموية

يعد إيقاع ضغط الدم أحد أكثر النظم اليومية شيوعًا في نظام القلب والأوعية الدموية [65]. يعتبر اضطراب إيقاع ضغط الدم مساهمة كبيرة في العديد من الأحداث القلبية الوعائية العكسية. لقد وجد أن كل انخفاض بنسبة 5 في المائة في الانخفاض في ضغط الدم الليلي قد يزيد من خطر الموت القلبي الوعائي بنحو 20 في المائة [66].

احتشاء عضلة القلب (Ml) هو مرض قلبي حاد ، يمكن أن يكون معقدًا بسبب عدم انتظام ضربات القلب أو الصدمة أو قصور القلب ، كما أنه يهدد الحياة. هناك ارتباط لا ينفصل بين إيقاع BP و MI. قد تؤدي أنماط الساعة البيولوجية غير الطبيعية أو ارتفاع ضغط الدم المزمن إلى تغيرات في ديناميكا القلب ، وتزيد من حدوث احتشاء عضلة القلب [67]. أثبتت العديد من الدراسات السريرية أن حدوث Ml إيقاعي ، وعادة ما لوحظ ارتفاع ملحوظ في معدل الإصابة بين الساعة 06: 00 صباحًا والساعة 12: 00 مساءً وهو ما يتوافق إلى حد ما مع زيادة ضغط الدم الصباحية. أما بالنسبة لضغط الدم الانقباضي ، فإن (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 ملم زئبق) لديهم مخاطر أعلى للإصابة بالسكتة الدماغية وأحداث القلب والأوعية الدموية مجتمعة [68]. بالمقارنة مع ضغط الدم الانقباضي أثناء الراحة ، فإن ضغط الدم الانقباضي بعد التمرين يمكن أن يوفر قيمة تنبؤية أعلى لاحتشاء عضلة القلب الحاد [69]. من حيث ضغط الدم الانبساطي ، مرضى احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI) مع انخفاض ضغط الدم الانبساطي (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

في ظل حالة قصور القلب مع الكسر القذفي المحفوظ ، يرتبط التباين المتزايد في ضغط الدم الانقباضي والانبساطي بزيادة الأحداث الضائرة [73]. في الوقت الحالي ، يمكن أن يسبب ضغط الدم الانقباضي غير الطبيعي و BP الانبساطي تباينًا في مؤشرات القلب. مع زيادة ضغط الدم الانقباضي ، يزداد سمك جدار البطين الأيسر ومؤشر كتلة البطين الأيسر أيضًا مع ارتفاع ضغط الدم الانبساطي ؛ في حين أن المؤشر الوظيفي للوظيفة الانبساطية البطين الأيسر يتناسب عكسيا مع زيادة ضغط الدم الانبساطي ولكنه لا علاقة له بضغط الدم الانقباضي [74]. بشكل عام ، هناك علاقة على شكل حرف U بين ضغط الدم الانقباضي وفشل القلب ، أي أن انخفاض ضغط الدم الانقباضي أو ارتفاعه سيؤدي إلى زيادة خطر الوفاة وقصور القلب في المستشفى [75]. نفس الظاهرة موجودة في ضغط الدم الانبساطي [76]. لذلك ، عند تشخيص MI والأحداث القلبية الوعائية ذات الصلة ، من الضروري النظر بشكل شامل في النمط الظاهري وإيقاعات BP.

بالنظر إلى الارتباط الكبير بين أحداث القلب والأوعية الدموية الحادة وإيقاعات ضغط الدم ، من الضروري تحسين الاستراتيجيات العلاجية وفقًا لخصائص تغيرات إيقاع الساعة البيولوجية. بالإضافة إلى تحسين وقت إعطاء الدواء ، فقد تم الإبلاغ عن أن وقت جراحة القلب والأوعية الدموية قد يكون له تأثير على إصلاح الأنسجة ونتائج أمراض القلب والأوعية الدموية أيضًا. على سبيل المثال ، على الرغم من أن أحدث الدراسات أظهرت أن الاختلاف الزمني لجراحة استبدال الصمام الأبهري لم يكن له تأثير كبير على النتائج السريرية ولم يكن له إيقاع بيولوجي ملائم سريريًا لتحمل نقص تروية عضلة القلب وضخه [7-79]. مونتين وآخرون لقد ذكرت أن حدوث الأحداث القلبية العكسية الرئيسية في مجموعة الجراحة بعد الظهر كان أقل بكثير من تلك التي حدثت في المجموعة الصباحية [80]. الأكثر إثارة للاهتمام ، في المرضى الذين يخضعون لجراحة غير القلب ، Lavallaz et al. وجدت أن حدوث AMI أثناء المتابعة يزداد بدلاً من ذلك في جراحات بعد الظهر [81]. ومع ذلك ، فإن الفهم الأفضل للعلاقة بين الساعة اليومية وأمراض القلب والأوعية الدموية قد يساعد في تطوير استراتيجيات علاج أكثر استهدافًا وشخصية للمرضى.

4. اضطراب إيقاع BP اليومي والأضرار الكلوية

فشل كلوي مزمنلطالما ارتبطت ارتباطًا وثيقًا باضطراب النوم وارتفاع ضغط الدم ، وبالتالي أصبحت تدريجياً مشكلة صحية عالمية ذات عبء اقتصادي كبير [82،83]. في البشر ، أشارت الأدلة السريرية المتراكمة إلى أن الاختلاف الضعيف في ضغط الدم من تسجيلات ضغط الدم على مدار 24 ساعة كان مرتبطًا بزيادة المخاطر من تلف الأعضاء النهائية والفقدان التدريجي لوظيفة الكلى [84،855]. كما هو متوقع ، فقد تم تدمير تناسق تباين BP اليومي في مراحل مرض الكلى المزمن 3-5 [8]. بالإضافة إلى ذلك ، من بين المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، يرتبط ملف تعريف BP اليومي ارتباطًا وثيقًا بمستوى النشاط البدني وشدة تلف الأعضاء المستهدف [87]. علاوة على ذلك ، أشارت التجارب السريرية إلى أن ملف BP اليومي مرتبط بالوفيات بين قدامى المحاربين القدامى المصابين بأمراض الكلى المزمنة [88]. وفي الوقت نفسه ، فإن الانخفاض الليلي في ضغط الدم يتضاءل تقريبًا في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكبيبات ، مما يؤدي إلى زيادة معدل إفراز البول من الصوديوم والبروتين خلال المرحلة غير النشطة [89].

حتى الآن ، لم يتم تفريغ آلية واضحة بين مرض الكلى المزمن وتعطيل إيقاع ضغط الدم اليومي. في نماذج القوارض ، وجدت الدراسات أنه بعد العلاج بالأدينين لمدة 2 إلى 4 أسابيع للحث على مرض الكلى المزمن في الفئران أو جرذان Sprague-Dawley ، ستُظهر الحيوانات زيادة ملحوظة في ضغط الدم الشرياني وتعطيل الاختلاف في الليل والنهار [90]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت SCN لـ PER2: LUC الفئران المصابة بمرض الكلى المزمن الناجم عن الأدينين إيقاعات سعة رطبة في ساعتها البيولوجية المركزية كما تم قياسها بواسطة التلألؤ البيولوجي. وفي الوقت نفسه ، فإن إإكسبلانتس الكلى من فئران أمراض الكلى المزمنة عبرت عن تغير إيقاعات PER2: LUC مع فترات أطول بشكل ملحوظ مقارنة بالفئران الضابطة [91]. من ناحية أخرى ، عند العلاج بالأدينين ، أظهرت الفئران المتحولة على مدار الساعة ارتفاعًا ملحوظًا في ضغط الدم ووظيفة الكلى الأسوأ من الفئران الضابطة ، مما يعني أن اضطراب BP اليومي يعزز قابلية الإصابة بأمراض الكلى المزمنة [91]. ومع ذلك ، وجدت دراستنا الحديثة أن حذف Bmall بعد الولادة في الفئران محمي ضد التليف الكلوي عن طريق قمع نسخ Gli2 ، والذي يوفر دورًا بارزًا لجين الساعة الأساسي Bmall في التليف الأنبوبي الخلالي [92]. ومع ذلك ، يجب بذل المزيد من الجهود من وجهة نظر مختلفة لزيادة توضيح العلاقة بين اضطراب BP اليومي وأمراض الكلى المزمنة.

5. العلاج الزمني للأدوية الخافضة للضغط

ارتبط التذبذب المتغير ليلاً ونهارًا في ضغط الدم بارتفاع معدلات المراضة والوفيات الناتجة عن أمراض القلب والأوعية الدموية وزيادة تطور تلف الكلى. وتجدر الإشارة إلى أن ارتفاع ضغط الدم غير الغاطس كثيرًا ما يُلاحظ في النتائج السريرية لأمراض الكلى المزمنة ويرتبط بزيادة مخاطر الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية [93]. في حين أن الاختلاف اليومي المفرط في ضغط الدم يرتبط أيضًا بزيادة خطر الإصابة باعتلال الكلية [94،95] وبالتالي ، فإن استخدام الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم ، بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEI) ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARB) ، و البعض الآخر ، أصبح أساسيًا للوقاية والعلاج من العديد من أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى. تم أيضًا استكشاف وقت الإدارة العقلاني والفعال لهذه الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم والإبلاغ عنها في العديد من التجارب السريرية والدراسات على الحيوانات.

5.1

أظهرت الدراسات السريرية أن تناول عقار ACEI trandolapril المحب للدهون طويل المفعول قبل النوم كان وسيلة أكثر أمانًا وفعالية للتحكم في ضغط الدم الصباحي في مرضى ارتفاع ضغط الدم مقارنةً بمجموعة الجرعات الصباحية [96]. كان الدواء المركب من كابتوبريل وهيدروكلوروثيازيد أكثر فاعلية بشكل معتدل في تقليل ضغط الدم أثناء الليل عند تناوله في المساء في 13 مريضًا من الذكور يعانون من ارتفاع ضغط الدم المعتدل لمدة 3 أسابيع [97]. بالإضافة إلى ذلك ، كان إعطاء spirapril وقت النوم أكثر كفاءة من تناوله في الصباح في تقليل ضغط الدم أثناء النوم ، والذي قد يكون مرتبطًا بتنشيط RAAS الليلي [98]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العلاج المسائي لإنالابريل من شأنه أن يقلل من ضغط الدم الليلي متبوعًا بزيادة بطيئة خلال النهار في تصميم تقاطع عشوائي [99]. علاوة على ذلك ، إدارة lisinopril في الساعة 10. 00 مساءً. ثبت أنه أكثر فائدة [100]. فيما يتعلق بـ quinapril ، نتج عن الإعطاء المسائي تأثير خافض للضغط أكثر تفضيلًا ، في حين أن الجدول الصباحي يمثل انخفاضًا أقل في ضغط الدم الليلي [101]. ومع ذلك ، هناك أيضًا أمثلة على العكس ، في دراسة متقاطعة مفردة التعمية لعشرة أشخاص مصابين بارتفاع ضغط الدم ، والتي تم الإبلاغ عنها أن تناول benazepril في الصباح كان له تأثير خافض للضغط أكثر استدامة من الإعطاء المسائي [102]. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن ديناميكا الدم بدت أفضل بعد تناول دواء راميبريل في المساء ، إلا أن التأثير الخافض للضغط لعقار راميبريل وفي منتصف أبريل ظهر تقريبًا متشابهًا بين تناوله في الصباح والإعطاء المسائي في دراسة متقاطعة شملت مرضى ارتفاع ضغط الدم [103،104].

5.2.ARB

أصبحت حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين أكثر شيوعًا في علاج ارتفاع ضغط الدم وهي فعالة للغاية وجيدة التحمل. أدت إدارة فالسارتان في وقت النوم ، على عكس الاستيقاظ عند الاستيقاظ ، إلى زيادة كبيرة في المتوسط ​​بنسبة 6 في المائة في الفرق بين ضغط الدم أثناء النهار والليل نحو نمط أكثر قسوة ، وهو ما يتوافق مع انخفاض نسبي بنسبة 73 في المائة في عدد المرضى الذين يعانون من عدم غمس ارتفاع ضغط الدم [105106]. علاوة على ذلك ، فقد وجد أنه من الأفضل إعطاء العلاج المركب أملوديبين وفالسارتان في وقت النوم لغالبية المرضى الخاضعين للمراقبة مع احتمال تقليل حدوث حدث قلبي وعائي إضافي [107]. ومع ذلك ، في الأشخاص الذين يحتاجون إلى دواء مشترك لتحقيق تأثير مناسب لخفض ضغط الدم ، قللت الإدارة المشتركة لأملوديبين وفالسارتان بكفاءة من ضغط الدم لمدة 24 ساعة بشكل مستقل عن وقت الجرعات مقارنة بأي من العلاجات الأخرى التي تم تقييمها [107]. أظهرت الدراسات أيضًا أن التيلميسارتان المعطى في وقت النوم يحسن من انخفاض ضغط الدم النسبي لوقت النوم وتنظيم ضغط الدم الليلي مقارنةً بالجرعات عند الاستيقاظ [108]. تم إثبات أن أولميسارتان ، وهو مانع آخر لمستقبلات الأنجيوتنسين ⅡI من النوع الأول ، يحافظ على انخفاض ضغط الدم الليلي ربما عن طريق تعزيز إفراز الصوديوم أثناء النهار لتخفيف الحمل القلبي الكلوي من خلال تطبيع إيقاع ضغط الدم اليومي [109-111]. ومع ذلك ، على الرغم من أن الأدلة قد أظهرت أن إعطاء أولميسارتان في وقت النوم كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ في تقليل ضغط الدم الليلي من الإعطاء الصباحي [112] ، تم الإبلاغ عن ملاحظات مثيرة للجدل أيضًا في بعض التجارب [113].

5.3 الأدوية الأخرى المضادة لارتفاع ضغط الدم

تم الإبلاغ عن العديد من التجارب المستقبلية لتوضيح التأثير الوقائي لجرعة منخفضة من الأسبرين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الذي لا يتم تناوله إلا في وقت النوم ، بخلاف الوقاية الثانوية من أمراض القلب والأوعية الدموية [114-118]. وبالمثل ، قمنا بتلخيص التأثير الخافض للضغط الموازي المعتمد على الوقت على الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم التي عولجت بجرعة منخفضة من الأسبرين [119] ، والتي يمكن أن توفر نهجًا مفيدًا لحل سيطرة ضغط الدم على الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم على مدار اليوم. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تمييز نيفيديبين أيضًا كعامل مضاد لارتفاع ضغط الدم. كان انخفاض ضغط الدم بعد العلاج بالنيفيديبين أكبر بشكل ملحوظ مع تناول وقت النوم من تناوله في الصباح ، كما قلل بشكل فعال من حدوث الوذمة والعدد الإجمالي للتأثيرات الضائرة مقارنةً بابتلاع نيفيديبين عند الاستيقاظ [120-122].

مجتمعة ، على الرغم من أن الأدلة المتزايدة أظهرت أن تناول الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم قبل النوم سيكون أكثر كفاءة في تقليل ضغط الدم ، إلا أن هناك أيضًا العديد من التناقضات. في الواقع ، في أحدث تجربة Hygia Chronother-apy ، والتي فحصت آثار وقت النوم مقابل العلاج عند الاستيقاظ لخفض ضغط الدم على مخاطر القلب والأوعية الدموية في مجموعة كبيرة تضم 19804 مريضًا مشاركًا ، على الرغم من أن au-thors ادعت أن تناول المزيد من وقت النوم الروتيني أكثر من دواء واحد لخفض ضغط الدم قد يؤدي إلى تحسين التحكم في BP وتقليل حدوث الأحداث القلبية الوعائية السلبية [123] ، وشملت هذه الدراسة فقط مرضى من مجموعة سكانية واحدة ، وكان انخفاض ضغط الدم صغيرًا نسبيًا ، ويبدو أنه لم يتم إجراء تجربة عشوائية مضبوطة بشكل صحيح في هذه المحاكمة الكبيرة [124]. بالإضافة إلى ذلك ، في تجربة مع مرضى يعانون من أمراض الكلى المزمنة المرتبطة بارتفاع ضغط الدم ، Rahman et al. فشل أيضًا في ملاحظة أي فرق بين وقت النوم والعلاج الخافض للضغط في الصباح على مراقبة ضغط الدم [125]. قد تعكس هذه التناقضات الاختلافات في مجموعة أو اختيار الدواء أو الاختلافات في منهجيات مراقبة BP. ومع ذلك ، قد يتعين توجيه الانتباه إلى القيود المفروضة على التوصية بوقت مثالي واحد لجميع السكان ، دون القلق بشأن التشخيص الزمني وتأثيرات الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم على السعة اليومية ومرحلة BP. تؤثر بعض الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم ، وليس جميعها ، على سعة الساعة البيولوجية لضغط الدم [126]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الاستكشاف المتعمق للعلاج الزمني للأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم. وقد تم توثيق مزايا العلاج الزمني الشخصي الذي يمثل التشخيص الزمني [127].

6. الاستنتاجات ووجهات النظر

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الحفاظ على إيقاع الساعة البيولوجية في ضغط الدم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتوازن القلب والأوعية الدموية والكلى ، وقد أظهرت العديد من الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم كفاءة واضحة تعتمد على الوقت اليومي ، وكان التقييم الزمني العلاجي لإدارة ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية والكلى ذات الصلة. تم أخذها في الاعتبار للعديد من الدراسات. ومع ذلك ، لا يزال يتعين على مزيد من البحث في هذا المجال التركيز على الديناميكيات الدوائية الدقيقة والحرائك الدوائية للإدارة المعتمدة على الوقت باستخدام مركبات جديدة تعدل نظام التوقيت اليومي لمنع ظهور وتطور ارتفاع ضغط الدم وما يرتبط به من أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى المزمنة. والتي ستوفر نهجًا قيمًا ومزايا التكلفة للتحكم في ضغط الدم والميزة المحتملة للعلاج الزمني ، بالإضافة إلى حماية منهجية إضافية.

علاوة على ذلك ، فإن الارتباط الجزيئي بين تنظيم BP اليومي ووظائف القلب والأوعية الدموية والكلى لا يزال غير معروف. كشف تحليل RNA-seq أن القلب والكلى هما من أفضل خمسة مرشحين إلى جانبكبدوالرئة والدهون البنية بعد تنظيم يومي واضح. ومع ذلك ، فإن تعقيد المكونات الخلوية والشبكة الجزيئية في القلب والكلى يؤدي إلى حد كبير إلى استكشاف الآلية. قد توفر الدراسة الإضافية عن طريق الأنسجة أو استنفاد الخلايا المحددة للجينات اليومية في القلب والكلى فهمًا أفضل للعلاقة بين إيقاع ضغط الدم ووظيفة القلب والأوعية الدموية والكلى وتمهد الطريق لمنع تطور أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى.