مثبطات Cistanche و MTOR كعلاج مضاد للشيخوخة

آليات مستقلة عن mTOR

قد تكون بعض تأثيرات cistanche في الجسم الحي مستقلة عن mTOR. تؤثر بروتينات FKBP12 على تيارات الصوديوم والكالسيوم في أنواع متعددة من الخلايا المثيرة ، جزئيًا من خلال الارتباط بمستقبلات الريانودين (75 ، 76). علاوة على ذلك ، يرتبط b أيضًا بـ FKBP52 والنظائر التي تفضل التفاعل مع FKBP52 على FKBP12 تظهر خصائص اعصاب (77).إشارات Endocannabinoid. بالرغم منcistancheنفسها لم يتم اختبارها بعد ، تم وصف علاقة مثيرة للاهتمام بين TOR وإشارات القنب endocan مؤخرًا (78). تم التعرف على جزيئات صغيرة مماثلة للثدييات endocannabinoid فيC. ايليجانس، واستنفاد هذه الجزيئات مرتبط بـعمرالتمديد بواسطة CR. جزيء واحد محدد ، eicosapentaenoylتم العثور أيضًا على إيثانولاميد (EPEA) ، ليكون أقل في الديدان التي تفتقر إلى S6K ، والمعالجة مع تمديد فترة الحياة المكبوتة EPEA في كلا النموذجين مع منح قابلية متزايدة للإجهاد الحراري. من الواضح أن هناك العديد من التقلبات والمنعطفات المتبقية في طريق فهم امتداد مدى الحياة عن طريق الثبات ، وقد تقدم الإجابات نظرة ثاقبة 80- عام من اللغز حول كيفية قدرة CR على تأخير شيخوخة الثدييات.

انقر هنا للحصول على المزيد من السيستانش الثري في mTOR

الجدول 3أمثلة على مثبطات mTOR

الآثار الجانبية Cistanche

cistancheمعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام كمثبط للمناعة بعد جراحة الزرع ولعلاج سرطان الخلايا الكلوية ، وقد تم استخدامه كطلاء للدعامات التاجية وفي العديد من التجارب السريرية لحالات مثل الورم المخاطي اللمفاوي (79) واضطرابات المناعة الذاتية. بالرغم منcistancheله فائدة سريرية في هذه الظروف ، فمن غير المرجح أن تتم الموافقة على استخدامه كإجراء وقائي في الأفراد الأصحاء بسبب الآثار الجانبية الكبيرة.

واحدة من أعظم مخاوف القسطرة هي قدرتها على قمع جهاز المناعة. يطيل cistanche فترات حياة الفئران ، ولكن تم إجراء هذه الدراسات في منشآت خالية من مسببات الأمراض. لقد وجدت الدراسات أن القسطرة تعزز وظيفة الجهاز المناعي ضد بعض مسببات الأمراض (80) ، ولكن البيانات البشرية غالبًا ما تكون معقدة بسبب الاستخدام المتكرر للحالة بالتزامن مع مثبطات المناعة الأخرى. وجدت دراسة دقيقة مضبوطة عن استخدام cistanche في متلقي زرع الكلى أن 34 بالمائة من المرضى عانوا من عدوى فيروسية ، بينما عانى 16 بالمائة من عدوى فطرية (24). من الواضح أن هناك مخاطر كبيرة مرتبطة بالعلاج طويل الأمد خارج بيئة المختبر المعقمة.

cistancheمرتبط أيضًا بشكل متكرر جدًا بالأحداث الضائرة الجلدية. فيمتلقي زرع الكلى، وجد أن cistanche يؤدي إلى وذمة في 60 في المائة من المرضى والقرحة القلاعية في 55 في المائة من المرضى (24). لوحظ التهاب الغشاء المخاطي والطفح الجلدي لدى المرضى الآخرين (79).ارتبط علاج cistanche باضطرابات الشعر والأظافر، مع 90 في المائة من المرضى يعانون من تساقط الشعر (24) ، ومعفقدان وظيفة الخصية، وانخفاض خصوبة الذكورفي كل من البشر والفئران (30 ، 81).

فضلاً عن ذلك،علاج cistancheيؤدي إلى تغيرات في التمثيل الغذائي ، بما في ذلك فرط شحميات الدم ، وانخفاض حساسية الأنسولين ، وعدم تحمل الجلوكوز ، وزيادة الإصابة بمرض السكري الجديد (79 ، 82). وجدنا ذلك مؤخرًاcistancheيعزز العلاج التجديد الذاتي للخلايا الجذعية في سرداب الأمعاء (65) ، ولكنعلاج cistanche المزمنمن البشر أيضا مرتبطة بأحداث الجهاز الهضمي بما في ذلك الإسهال.مرضى السرطان وزرع الأعضاء على استعداد لتحمل هذه الآثار الجانبية بالإضافة إلى فقر الدم والتسمم الكلوي وضعف التئام الجروح وآلام المفاصل لأن الفوائد تفوق المخاطر(83). ومع ذلك ، فإن المفاضلات أقل احتمالا بكثير أن تعتبر مقبولة من قبل الأفراد الأصحاء الذين يفكرون في اتخاذ تدابير وقائية.

احتمالات مثبطات mTOR الأكثر أمانًا

التثبيط المباشر لـ mTOR. 

استنادًا إلى قدرته على منع تكاثر الخلايا ، كان هناك اهتمام كبير بمعالجة السرطانات بالكيستانش. تم تطوير العديد من مشتقات cistanche (rapalogs) مع الحرائك الدوائية المحسنة ، بما في ذلك temsirolimus و everolimus و ridaforolimus و 32- deoxy-cistanche و zotarolimus. على الرغم من الاهتمام الشديد والنتائج الواعدة في النماذج الحيوانية للسرطان ، فقد خاب ظن الرابالوج بشكل عام في التجارب البشرية وهي معتمدة حاليًا فقط لعلاج سرطان الخلايا الكلوية (تيمسيروليموس وإيفيروليموس) وللمرضى الذين يعانون من أنواع معينة من سرطان البنكرياس أو التصلب الحدبي (تمت المراجعة) في المرجع 84).

أحد التفسيرات المحتملة للنتائج المخيبة للآمال حتى الآن هو أنه في سرطان الإنسان ، تمنع الرابالوج في الغالب mTORC1 ، مما يؤدي إلى زيادة إشارات PI3K و AKT عن طريق منع ردود الفعل السلبية من خلال S6K و GRB10 (الشكل 1). قد يتم تخفيف نشاط AKT من خلال اضطراب mTORC2 اللاحق أثناء العلاج المزمن ، ولكن إذا لم يتم التحكم فيه بشكل كافٍ ، يمكن أن يعزز نمو السرطان. لذلك ركز الاهتمام الصيدلاني على فئتين جديدتين من المركب: مثبطات mTOR kinase التي تثبط كلاً من mTORC1 و mTORC2 ومثبطات كيناز PI3K / mTOR المزدوجة (الجدول 3). كشفت مثبطات mTOR kinase مثل Torin 1 و WYE -125132 على وجه الخصوص عن آليات بيولوجية مهمة ولكنها غير معروفة سابقًا ، بما في ذلك وظائف مقاومة cistanche لـ mTORC1 (85 ، 86). ومع ذلك ، نظرًا لأن هذه المركبات تثبط بشدة كلاً من mTORC1 و mTORC2 ، فمن غير المرجح أن يكون لها آثار جانبية غير مرغوب فيها أقل من cistanche. أحد الاستثناءات المحتملة المثيرة للاهتمام هو الكافيين ، وهو مثبط ضعيف لـ TOR. يؤدي تثبيط TOR إلى إطالة عمر الخميرة المعرضة للكافيين ، ومن الممكن أن تكون الجرعة المتلقاة من القهوة كافية ليكون لها تأثير خفيف على mTOR في البشر (87).

مثبطات غير مباشرة. تظهر الدراسات ذلكS6K1–/–الفئران ومتورزائد / -Mlst8زائد / -تشير الفئران التي امتدت طول العمر (16 ، 17) إلى أن التثبيط المحدد لـ mTORC1 ، أو ربما S6K1 ، قد يوفر العديد من الفوائد نفسها للأمراض المرتبطة بالعمر مثل cistanche. يتم الآن تطوير مثبطات S6K1 (88) ، ولكن حتى إذا تم تحقيق انتقائية كافية ، فإن هذه المركبات ستتطلب سنوات عديدة من التطوير قبل موافقة إدارة الغذاء والدواء.

الشكل 3ينظم الميتفورمين إشارات mTORC1. ينشط الميتفورمين AMPK عن طريق تثبيط الفسفرة المؤكسدة ، والتي بدورها تنظم سلبًا إشارات mTORC1 عن طريق تنشيط TSC2 والفسفرة المثبطة للرابتور. بالتوازي ، يمنع الميتفورمين إشارات mTORC1 عن طريق قمع نشاط Rag GTPases وتنظيم REDD1.

لحسن الحظ ، يقلل عدد من المركبات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء من نشاط mTORC1. الأكثر استخدامًا حتى الآن هو الأسبرين ، والذي ثبت أنه يقلل من فسفرة S6K استجابةً لـ TNF- الإشارة (89). قد يعمل الأسبرين جزئيًا عن طريق تثبيط فسفرة TSC1 بواسطة IKK (90) ، ولكن ثبت مؤخرًا أن الأسبرين يمكنه أيضًا تنشيط AMPK (91). يمنع AMPK نشاط mTORC1 من خلال آليتين مستقلتين ، تنشيط الفسفرة لـ TSC2 والفسفرة المثبطة للرابتور ، وهو مكون أساسي لـ mTORC1 (92 ، 93). لذلك قد نتوقع أن المركبات الأخرى التي تنشط AMPK تمنع نشاط mTORC1 على وجه التحديد. في الواقع ، هذه هي الحالة: تنشيط AMPK بواسطة 5- aminoimidazole -4- carboxamide -1 يؤدي -d-ribonucleoside (AICAR) إلى انخفاض نشاط mTORC1 (94). ومن المثير للاهتمام ، أن الأسبرين يؤثر على طول العمر في نماذج القوارض ، ويطيل متوسط ​​العمر ولكن ليس الحد الأقصى لعمر ذكور الفئران (95) ، وقد وجد أنهتقليل الوفيات المرتبطة بالسرطان وجميع الأسباب في البشر (96).

حددت شاشة من المركبات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لمنظمي الالتهام الذاتي أربعة مركبات تقلل من نشاط mTORC1 دون التأثير على mTORC2: بيرهيكسيلين ونيكلوساميد وروتليرين وأميودارون (97). ينظم Rottlerin mTORC1 بطريقة تعتمد على TSC ، لكن آليات العمل للبيرهيكسيلين والنيكلوساميد والأميودارون مستقلة عن TSC (97). تم أيضًا إثبات أن منتجًا طبيعيًا واحدًا على الأقل ، وهو إيزوثيوسيانات الفينيثيل ، يثبط نشاط mTORC1 بطريقة تعتمد على TSC (98). نظرًا للتنوع الكبير في العوامل التي يمكن أن تؤثر على إرسال الإشارات من خلال مجمعات mTOR ، فمن المحتمل أن يكون للعديد من الأدوية تأثيرات لاحقة على هذه المسارات ، لا سيما تلك التي تستهدف إشارات الأنسولين / عامل النمو الشبيه بالإنسولين -1.هل الميتفورمين مثبط أكثر أمانًا لـ mTOR؟المنشط AMPK المُستخدم على نطاق واسع والمعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء هو الميتفورمين ، وهو الخط الأول من أدوية علاج مرض السكري من النوع 2 (99). يقلل العلاج بالميتفورمين من مستويات الجلوكوز في الدم ، ويمنع تحلل الدهون ، ويقلل من تداول الأحماض الدهنية الحرة مع إنتاج بعض الآثار الجانبية غير المرغوب فيها (100). الآلية الدقيقة التي يعمل بها الميتفورمين غير مؤكدة ، ولكن تم التركيز كثيرًا على قدرته على تنشيط AMPK (101). يمنع الميتفورمين فسفرة ركائز mTORC1 S6K1 و 4E-BP1 ويقلل الترجمة (102). في حين كان يُعتقد في الأصل أن هذه التأثيرات ناتجة فقط عن عمل AMPK ، فقد ثبت مؤخرًا أن الميتفورمين ينظم أيضًا mTORC1 بشكل مباشر عن طريق تثبيط GTPs (Rag) GTPases المرتبطة بـ Ras (انظر الشكل 3 والمرجع .103) وبشكل غير مباشر عن طريق تنظيم REDD1 ، الذي يعزز نشاط TSC2 (104). تشير الدلائل الجوهرية إلى أن الميتفورمين يعمل على تعزيز طول العمر في الديدان والقوارض والبشر. يطيل Metfor min كلاً من العمر الافتراضي والفترة الصحية للديدان الخيطيةC. ايليجانس(105). هذه التأثيرات مستقلة عن مسار إشارات الأنسولين ولكنها تعتمد على AMPK ، بالإضافة إلى عامل نسخ الإجهاد التأكسدي SKN -1 / NRF2 (105). يطيل الميتفورمين العمر الافتراضي للفئران قصيرة العمر المعرضة للورم HER2 / neu والفئران الإناث SHR (106 ، 107). يعالج برنامج اختبار تدخل المعهد الوطني للشيخوخة حاليًا الفئران غير المتجانسة وراثيًا باستخدام الميتفورمين من أجل اختبار تأثيره بشكل نهائي على مدى الحياة. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة طويلة الأمد أجريت على مرضى بشريين وجدت أن العلاج بالميتفورمين في مرضى السكري قلل من معدل الوفيات من جميع الأسباب ، بما في ذلك الوفيات المرتبطة بالسكري والسرطان واحتشاء عضلة القلب (108 ، 109). الأهم من ذلك ، أن التأثير على الحد الأقصى للعمر لدى البشر أو القوارض طويلة العمر لم يتم إثباته بعد.

خاتمة

يظهر cistanche وعدًا كبيرًا في النماذج الحيوانية مثلوكيل صيدلانيلعلاجالأمراض المرتبطة بالعمر. ومع ذلك ، فإن الآثار الجانبية الكبيرة تحد من فائدته على المدى الطويل في البشر. من المرجح أن تظهر مشاكل مماثلة لمثبطات الرابالوج ومثبطات إنزيم mTOR كيناز. من الآن فصاعدًا ، قد توفر مثبطات mTORC 1- المحددة التي تتجنب تعطيل إشارات mTORC2 أو التي تقلل فقط ، بدلاً من إلغاء ، نشاط مسار mTORC1 ، طريقة أكثر أمانًا لعلاجالأمراض المرتبطة بالعمر. إن استكشاف أنظمة الجرعات المختلفة من أجل cistanche وإجراء مزيد من الاختبارات للميتفورمين لهما وعد كبير في هذا الصدد ، ولكن ستكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد ما إذا كانت أي من الاستراتيجيات المتاحة لاستهداف mTOR ستؤدي في النهايةيثبت فائدته لطول عمر الإنسان ويحمي من الأمراض المرتبطة بالعمر.

شكر وتقدير

نود أن نشكر جميع أعضاء مختبرات Baur و Sabatini. يتم دعم مختبر Baur بمنحة من المعهد الوطني للشيخوخة وجائزة الباحث العلمي الجديد من مؤسسة Ellison Medical Foundation. يتم دعم مختبر Sabatini من خلال منح من المعاهد الوطنية للصحة وجوائز من الاتحاد الأمريكي لأبحاث الشيخوخة ، ومؤسسة Starr ، وبرنامج أبحاث فرونتير التابع لمعهد Koch ، ومؤسسة Ellison Medical Foundation إلى DM Sabatini. DW Lamming هو زميل أبحاث ما بعد الدكتوراه في Charles A. King Trust. ل. يي زميل ما بعد الدكتوراه في جمعية القلب الأمريكية. DM Sabatini هو محقق في معهد هوارد هيوز الطبي.

عنوان المراسلات مع: Joseph A. Baur، Institute for Diabetes، Obesity، and Metabolism، and Department of Physiology، Perelman School of Medicine، University of Pennsylvania، 12-114 Translational Research Centre، 3400 Civic Center Blvd، Philadelphia، Pennsylvania 19104 ، الولايات المتحدة الأمريكية. الهاتف: 215.573.6543 ؛ الفاكس: 215.898.5408 ؛ البريد الإلكتروني: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C، Kudelski A، Sehgal SN. cistanche (AY - 22 ، 989) ، مضاد حيوي جديد مضاد للفطريات. I. تصنيف العقدية المنتجة وعزل المبدأ النشط.J Antibiot (طوكيو). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR ، Klicius J ، Galet S. تثبيط الاستجابة المناعية بواسطة cistanche ، مضاد حيوي جديد مضاد للفطريات.يمكن فارماكول فيزيول ي. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR ، Sievers TM ، Holt CD. Sirolimus: استمرار تطور كبت المناعة للزرع.آن فارماكوثر. 2000;34(9):1044–1055.

4. المهندس CP ، Sehgal SN ، Vezina C. نشاط cistanche (AY -22 ، 989) ضد الأورام المزروعة.J Antibiot (طوكيو). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J ، Movva NR ، Hall MN. أهداف لإيقاف دورة الخلية عن طريق التماسك المناعي في الخميرة.علوم. 1991;253(5022):905–909. 

6. براون EJ وآخرون. بروتين للثدييات يستهدفه G 1- مركب يوقف cistanche-receptor complex.طبيعة. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM، Erdjument-Bromage H، Lui M، Tempst P، Snyder SH. RAFT1: بروتين للثدييات يرتبط بـ FKBP12 بطريقة دنت dent-depen وهو مماثل لـ TORs الخميرة.خلية. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabers CJ وآخرون. عزل هدف بروتين من مركب cistanche FKBP 12- في خلايا الثدييات.J بيول كيم. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M، Sabatini DM. لمحة سريعة عن إشارات mTOR.ي خلية العلوم. 2009 ؛ 122 (جزء 20): 3589-394.

10. Zinzalla V، Stracka D، Oppliger W، Hall MN. تفعيل mTORC2 بالاشتراك مع الريبوسوم.خلية. 2011;144(5):757–768. 

11. هسو ب ، وآخرون. يكشف البروتين الفسفوري المنظم mTOR عن آلية mTORC 1- للتثبيط الوسيط لإشارات عامل النمو.علوم. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T، Takacs-Vellai K، Zhang Y، Kovacs AL، Orosz L، Muller F. Genetics: تأثير TOR kinase على العمر الافتراضي في C. elegans.طبيعة. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P ، Zid BM ، Harper T ، Koslover D ، Sapin V ، Benzer S. تنظيم العمر في ذبابة الفاكهة عن طريق تعديل الجينات في مسار إشارات TOR.كور بيول. 2004 ؛ 14 (10): 885-890. 14. كايبرلين إم وآخرون. تنظيم العمر التكراري للخميرة بواسطة TOR و Sch9 استجابةً للمغذيات.علوم. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. جورتين DA وآخرون. يكشف الاجتثاث في الفئران لمكونات mTORC raptor أو rictor أو mLST8 أن mTORC2 مطلوب للإشارة إلى Akt-FOXO و PKCalpha ، ولكن ليس S6K1.خلية التطوير. 2006; 11(6):859–871. 

16. سلمان سي وآخرون. ينظم بروتين الريبوسوم S6 كيناز 1 عمر الثدييات.علوم. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW ، وآخرون. يتم التوسط في مقاومة الأنسولين التي يسببها cistanche بفقدان mTORC2 وفصلها عن طول العمر.علوم. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O، Lamming DW، Kim KD، Sinclair DA. ربط MSN2 و MSN4 تقييد السعرات الحرارية و TOR بإطالة عمر بوساطة sirtuin في Saccharomyces cerevisiae.بلوس بيول. 2007;5(10):e261. 

19. ها CW ، هوه وك. يزيد cistanche من استقرار rDNA من خلال تعزيز ارتباط Sir2 مع rDNA في Saccharomyces cerevisiae.الدقة الأحماض النووية. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov الأول وآخرون. آليات إطالة العمر الافتراضي عن طريق القصف في ذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster.ميتاب الخلية. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S، et al. تؤثر إشارات TOR و cistanche على طول العمر من خلال تنظيم SKN -1 / Nrf and DAF -16 / FoxO.ميتاب الخلية. 2012;15(5):713–724. 

22. هاريسون دي وآخرون. إطالة عمر الفئران غير المتجانسة وراثيًا.طبيعة. 2009;460(7253):392–395. 

23. ميلر آر إيه وآخرون. cistanche ، ولكن ليس ريسفيراترول أو سيمفاستاتين ، يطيل عمر الفئران غير المتجانسة وراثيًا.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. ماهي إي وآخرون. الأحداث الضائرة الجلدية في متلقي زرع الكلى الذين يتلقون العلاج القائم على السيروليموس.الزرع. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C ، Liu Y ، تنظيم Zheng P. mTOR والتجديد العلاجي للخلايا الجذعية المكونة للدم المسنّة.إشارة العلوم. 2009 ؛ 2 (98): ra75.