التحليل الأيضي السريري جنبًا إلى جنب مع إمكانية تتبع مسار التخليق الحيوي: نهج جديد لعلامة الجودة للمواد الطبية الصينية

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

يسلط الضوء

"اكتشاف المكونات النشطة السريرية كدليل ، والتحليل العكسي للتحولات الأيضية كحلقة وصل ، وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي كمفتاح" ، استراتيجية بحثية جديدة لاكتشاف علامة الجودة للمواد الطبية الصينية (CMM) ، تعزز معايير الجودة لـ CMM

cistancheيستطيععلاج أمراض الكلىتحسين وظائف الكلى

الملخص

تلعب علامة الجودة (Q-marker) الخاصة بالمواد الطبية الصينية (CMM) دورًا مهمًا في مراقبة جودة المواد الطبية.CMMمنتجات. ومع ذلك ، فإن إستراتيجيتها البحثية وأسلوبها لا يزالان غير واضحين. بناء على حقيقة أن معايير الجودةCMMيجب أن يترافق مع الفعالية السريرية. خذ علاج قرص Jing1 Jiangtangداء السكري من النوع 2كمثال. تم اكتشاف علامة Q المتعلقة بالنشاط من خلال التحليل العكسي لاستقلاب الدواء في العيادات وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي النباتية والتحقق من صحتها. لذلك ، اقترحنا استراتيجية بحث جديدة لـ Q-marker لـ CMM مع "اكتشاف المكونات النشطة السريرية كدليل ، والتحليل العكسي للتحولات الأيضية كحلقة وصل ، وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي كمفتاح" ، لتحسين مراقبة جودةCMMمنتجات.

الكلمات الرئيسية: المواد الطبية الصينية ، علامة الجودة ، التحليل الأيضي السريري ، المسار الحيوي الحيوي ، قرص Jinqi Jiangtang ،داء السكري من النوع 2

الاختصارات: علامة Q ، علامة الجودة ؛ CMM المواد الطبية الصينية ؛ CAS ، (S) - سينسيز الكندي ؛ STOXX ، (S) - تيتراهيدرو بروتوبربيرين أوكسيديز ؛ JOJTT ، أقراص Jinqi Jiangtang ؛ UPLC ، كروماتوغرافيا سائلة فائقة الأداء ؛ UPLC-MS / MS ، مطياف الكتلة اللوني السائل فائق الأداء ؛ STZ ، الستربتوزوسين. HFD ، نظام غذائي عالي الدهون. FBG الصيام جلوكوز الدم. جلوكوز الدم بعد الأكل PBG ؛ OGTT ، اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم.

أكتيوسيدفيcistancheلها تأثيرات جيدة علىالكلى

خلفية

مراقبة جودةالمواد الطبية الصينية (CMM)يعد أساسًا مهمًا لضمان سلامة وفعالية CMM ، كما أنه يمثل أيضًا مشكلة رئيسية وصعبة في أبحاث توحيد الطب الصيني لفترة طويلة. أصبحت علامة الجودة (علامة O) الخاصة بـ CMM مشكلة ساخنة في التقليديةدواء صينيمع الدور البارز في مراقبة جودة CMM [1]. أصبحت فكرة البحث وتقنيته من القضايا العلمية الرئيسية التي تتطلب التوسع والتحسين. في الوقت الحاضر ، يعد اختبار الفصل والنشاط الحيوي للمكونات النشطة استراتيجية البحث الرئيسية لاكتشاف علامة Q لـ CMM. ومع ذلك ، قد يكون هذا النهج أعمى إلى حد كبير وغير مؤكد ويستغرق وقتًا طويلاً وشاقًا. من أجل إثراء وتحسين النظرية والأساليب التقنية ومسارات البحث الخاصة بـ Q-marker لـ CMM ، من الضروري تعزيز التحولات والتطورات الخاصة بنموذج تقييم جودة CMM باستخدام Q-mark كأساس. ستكون الاستراتيجية القائمة على التحليل العكسي لعملية التمثيل الغذائي للدواء في العيادات وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي النباتي لاكتشاف Q-marker لـ CMM تكملة مفيدة لتوسيع أفكار ونهج بحث الطب الصيني Q-marker الحالي.

ومن ثم ، من المفهوم والمبدأ والنية الأصلية لـ Q-marker لـ CMM ، نقترح فكرة بحثية جديدة لاكتشاف والتحقق من Q-marker ، واختيار Jinqi Jiangtang Tablets (JQJTT) مع فعالية سريرية كبيرة كدواء نموذجي [2،3]. استنادًا إلى حقيقة أن معيار جودة CMM يجب أن يكون مرتبطًا بالفعالية السريرية ، سيكون من الفعال البدء بتحديد المكونات النشطة بيولوجيًا في العينات السريرية (مثل الدم والبول) ، متبوعة بإمكانية التتبع من خلال مسارات التخليق الحيوي النباتية لاكتشاف العنصر النشط بيولوجيًا. والمستقلبات الثانوية الرئيسية المتأصلة ، والتي قد تكون علامة O المحتملة. من خلال التحقق النهائي من خلال نموذج تقييم سكر الدم الكلاسيكي ، يمكن نقل علامة O المؤكدة وتتبعها ، مما يسمح بتوافرها في مراقبة الجودة لعملية الإنتاج بأكملها لـ JOJTT. تؤكد هذه الاستراتيجية على "REVERSE" - من ملف استقلاب الدواء السريري إلى وسيط نباتي رئيسي في مسارات التخليق الحيوي - مما يضمن أن علامة Q المكتشفة مرتبطة سريريًا ونباتيًا ، وتربط بشكل مباشر الخاصية الطبيعية والأهمية السريرية لـ CMM. يوفر هذا المفهوم الجديد لـ Q-marker لـ CMM مع "اكتشاف المكونات النشطة سريريًا كدليل ، والتحليل العكسي للتحولات الأيضية كحلقة وصل ، وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي كمفتاح" ، استراتيجية مفيدة للابتكار النظري ، والاختراق التكنولوجي ، والبحث توسيع فكرة مراقبة جودة CMM.

ظهرت JQJTT ، وهي صيغة قديمة كلاسيكية ، لأول مرة في Qianjin Fang ، والتي تم نشرها في 652 بعد الميلاد (أسرة تانغ الصينية) ، وتم تسجيلها في طبعة 2015 دستور الأدوية الصيني (المجلد 1) ، والتي تتكون من Coptis Chinensis و Astragalus Membranaceus و Lonicera جابونيكا). وفقًا لإصدار دستور الأدوية الصيني لعام 2015 (المجلد 1) ، تم تحضير قطع ديكوتيون الثلاث في مستخلص قلويد ،

مستخلص الصابونين ومستخلص الحمض العضوي ، على التوالي ؛ ومختلطة لإصلاح الأجهزة اللوحية. مع الأنشطة الحيوية مثل خفض نسبة الجلوكوز في الدم ، وتحسين التمثيل الغذائي للدهون ، وحساسية الأنسولين ، تم التأكد من أن JQJTT له تأثير علاجي محدد على مرض السكري من النوع 2 من خلال تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي [4]. ومع ذلك ، لا يزال معيار جودة JQJTT بحاجة إلى مزيد من التحسين.

المفهوم والبحث الحالي حول Q-marker لـ CMN

علامة O لـ CMM هي مكونات كيميائية متأصلة في الدواء الخام أو تتشكل أثناء المعالجة ، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بخاصية CMM والمؤشرات التي تعكس سلامة وفعالية CMM في العيادة. يجب أن تفي علامة Q بأربعة متطلبات أساسية [1]: (1) توجد علامة Q في الأدوية الخام والمستخلصات و (أو) التركيبات ؛ (2) يجب تحديد علامة O نوعياً وتحديدها كميًا ، وتكون مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بـ الخصائص الوظيفية لـ CMM ؛ (3) تتوافق Q-Marker مع نظرية وممارسة الطب الصيني التقليدي ؛ (4) تتميز Q-marker بخصائص قابلية النقل والتتبع. المفهوم الأكاديمي المبتكر لـ Q-marker لـ CMM له قيمة أكاديمية مهمة وأهمية عملية لدراسة معايير جودة CMM. أصبحت فكرتها البحثية وطرقها التقنية من القضايا العلمية الرئيسية التي تتطلب التحسين.

مسار البحث الرئيسي على Q-marker لـ CMM

مسار البحث الرئيسي للعثور على علامة Q هو من خلال تحديد المكون الكيميائي ، واكتشاف المكون الحصري ، والتحقق من نشاطه الحيوي ، والذي تم من خلاله تحقيق النجاح في العديد من الحالات [5،6]. كمسار بحث شائع في هذا المجال ، فإن مثل هذه الطريقة بها بعض العيوب الحتمية. تم بالفعل استكشاف المكونات الكيميائية في CMM المشترك إلى حد كبير ، ومن الصعب والمرهق العثور على مكونات جديدة. لا يزال من غير المعروف ما إذا كان يمكن اكتشاف المكون الحصري أو ما إذا كانت مرتبطة بالنشاط الحيوي ، علاوة على ذلك ، من الصعب عادةً تأكيد ما إذا كان المكون الموجود حصريًا حقًا أن المكون الحصري سيكون غير حصري مع تطوير الكيمياء النباتية . على سبيل المثال ، يعتبر الكوبتيزين بشكل عام مكونًا حصريًا لـ C. Chinensis ، ولكن تم الإبلاغ عن إمكانية عزل الكوبتيزين عن Corydalis yanhusuo WT Wang [7]. إلى جانب ذلك ، قد يكون من الصعب تقييم النشاط الحيوي للمكوِّن الحصري إذا كان منخفضًا أو يصعب التركيز عليه. لذلك ، وفقًا لمبدأ Q-marker الخاص بـ CMM ، فإننا نستكشف نهجًا بحثيًا جديدًا يعتمد على دلالة Q-marker التي يجب أن ترتبط بالفعالية السريرية ويمكن استخدامها لتقييم جودة CMM ، والتي تؤكد على السمات الأساسية "الفعالية السريرية المرتبطة ، متأصلة في النبات ، ويمكن تتبعها في المعالجة ، ويمكن اكتشافها نوعياً وكمياً".

كما هو معروف للجميع ، بعد الحصول على عدد كبير من المكونات (علامة Q المحتملة) من خلال الفصل الكيميائي النباتي ، يجب اتباع تقييم النشاط الحيوي للتأكيد. ومع ذلك ، بصرف النظر عن حقيقة أنه من المستحيل تقييم الأنشطة الحيوية لجميع المكونات المعزولة ، فإن العلاقة بين البحث في الخلية أو الحيوان والفعالية السريرية لم يتم توضيحها بشكل جيد ، مما يؤدي إلى اكتشاف "علامة كيو الزائفة" التي يصعب تحديدها مراقبة الجودة والارتباط بالعيادة [8-11]. لذلك ، يمكن العثور على المكونات النشطة من التأثير الإكلينيكي النهائي. في الواقع ، توضيح قاعدة التمثيل الغذائي في الجسم الحي ، والنموذج الأولي أو المستقلبات يمكن تحليلها بشكل عكسي ، وهو أمر أساسي لاستكشاف علامة Q المحتملة المرتبطة بالعيادة.

توفر الخاصية الجوهرية وترابط النشاط الحيوي للمستقلبات الثانوية دليلًا مهمًا لاستكشاف Q-marker

تعتبر المستقلبات الثانوية في مسارات التخليق الحيوي للنبات المصدر الرئيسي للمكونات النشطة في CMM ، والتي تتأثر بالتربة والمناخ والكائنات الحية التكافلية وطرق الزراعة والعوامل الأخرى أثناء نمو النباتات وتطورها ، وتشكل مسارات التخليق الحيوي الفريدة الخاصة بها [12] . وهذا يعني ، على الرغم من أن المكونات الكيميائية (السلائف ، والوسيطات ، والمستقلبات الثانوية) للنباتات من نفس المصدر لها هياكل مختلفة ، إلا أنها تتكون في الغالب من وحدة هيكلية أساسية معينة وتتشكل في مكونات جوهرية مختلفة. علاوة على ذلك ، تم تحقيق إنجازات كافية في مسارات التخليق الحيوي للمكونات النشطة (المستقلبات الثانوية) للـ CMM الشائع [13-15]. على سبيل المثال ، مسار التخليق الحيوي للبربرين ، أحد المكونات النشطة لـ C. Chinensis ، ينتمي إلى مسار تخليق قلويد benzylisoquinoline. يبدأ تخليق قلويد البنزيليزوكينولين من L-tyrosine ، والذي يشكل وسيطين رئيسيين بما في ذلك (S) -scoreline و (S) -Tetrahydrocolumbamine عبر تفاعل إنزيمي متعدد الخطوات. (S) -Tetrahydrocolumbamine يتحول بعد ذلك إلى بربارين (الشكل 1) ، بالإضافة إلى المكونات النشطة المماثلة من الناحية الهيكلية مثل الكوبتيزين ، والالمتين ، والكولومبامين ، والماغنوكلورين [16] ، مما يؤدي إلى مشكلة علمية تتمثل في ما إذا كانت مراقبة جودة C. تتحقق من خلال التحكم (S) -Tetrahydrocolumbamine أو (S) -scoreline ، الوسيط الرئيسي المشترك للتيار الصاعد للمكونات النشطة المعروفة لـ C. Chinensis. إذا كان الأمر كذلك ، فمن الممكن الربط والتحكم في العديد من المكونات النشطة في المراحل النهائية مع الهياكل والتأثيرات المماثلة لتقييم جودة CMM. لذلك ، فإن استراتيجية النهج الجديد - "يتم اكتشاف المكونات النشطة من العيادة ، يتم تحليل النماذج الأولية أو المستقلبات للمكونات النشطة بشكل عكسي بواسطة قاعدة التمثيل الغذائي في الجسم الحي ، وتعمل هذه المكونات الجوهرية كعلامة Q محتملة" ، وهو تطور مبتكر للتوسع مسارات البحث الحالية لعلامة Q لـ CMM (الشكل 2).

يمكن استكشاف Q-marker لـ JQJTT من خلال استراتيجية التكامل - "اكتشاف المكونات النشطة السريرية ، والتحليل العكسي للتحولات الأيضية وإمكانية تتبع مسارات التخليق الحيوي"

حاليًا ، يتم التحكم في جودة JQJTT من خلال النوعية والكمية للمكونات الجزئية والمتطلبات العامة للمستحضرات ، والتي لا تكفي لتعكس الجودة المتكاملة للصيغة ، ويصعب ربط نقل الجودة وتتبع الأدوية الخام وقطع ديكوتيون و الاستعدادات. بفضل تركيبته البسيطة نسبيًا ، والاستقلاب الذي تم استكشافه إلى حد كبير للمكونات النشطة بيولوجيًا في الجسم الحي ، ومسارات التخليق الحيوي النباتية ، يمكن أن يكون JQJTT نموذجًا يروج للبحث حول اكتشاف والتحقق من Q-marker لـ CMM.

إنتاج ومراقبة الجودة لعينة تمثيلية من JQJTT ، ومجموعة مصل المرضى الذين يتم إعطاؤهم باستخدام JQJTT

يتم إنتاج مستحضر JQJTT باستخدام مؤهل Coptis Chinensis و Astragalus Membranaceus و Lonicera japonica وفقًا للتقنية الواردة في طبعة دستور الأدوية الصيني لعام 2015 (المجلد 1). استنادًا إلى المعايير القانونية الوطنية ، يمكن تطبيق التحديد متعدد المكونات والبصمة الكيميائية لإجراء تقييم أكثر تكاملاً لجودة الأدوية الخام ، وقطع ديكوتيون ، والمستحضرات ، مما يضمن إمكانية مقارنة نتائج البحث اللاحقة وتعقبها. إلى جانب ذلك ، واتباعًا لأخلاقيات الطب ومعايير التضمين والاستبعاد ، فإن المرضى الذين يعانون منداء السكري من النوع 2يتم إعطاء JQJTT ، ويتم جمع عينات المصل الخاصة بهم.

تحديد المكونات الممتصة ونواتج التمثيل الغذائي لـ JQJTT وتحليلها العكسي وفقًا للتحولات

بناءً على المنهجية المتبعة ، يتم تحديد المكونات الممتصة ومنتجاتها الأيضية لـ JQJTT بواسطة UPLC-QTOF / MSE أو UPLC-Q-Orbitrap MS / MS ، ويمكن التكهن بالهيكل المركب غير المعروف والمكونات المتناقضة. بعد ذلك ، باتباع استراتيجية التحليل العكسي ، يمكن التكهن بمكونات JOJTT الممتصة في الدم وقاعدة تحولها وتوضيحها ، وفقًا للخصائص الأيضية الهيكلية للمكونات ومنتجاتها (الشكل 3).

يمكن تتبع قاعدة التحول للمكونات في JQJTT بعد "الأدوية الخام وقطع ديكوتيون والمستحضرات"

مع توضيح المكونات الممتصة في الدم ومستقلباتها ، يتم الكشف عن هذه المكونات في الأدوية الخام ، وقطع ديكوتيون ، والمستحضرات المتعلقة بـ JQJTT بواسطة UPLC أو UPLC-MS / MS لتتبع وتحليل المستقلبات الثانوية بشكل عكسي وفي النهاية ضمان ما يجب أن تكون المستقلبات الثانوية تركز على الأدوية الخام أو النباتات.

مع توضيح المكونات الممتصة في الدم ومستقلباتها ، يتم الكشف عن هذه المكونات في الأدوية الخام ، وقطع ديكوتيون ، والمستحضرات المتعلقة بـ JQJTT بواسطة UPLC أو UPLC-MS / MS لتتبع وتحليل المستقلبات الثانوية بشكل عكسي وفي النهاية ضمان ما يجب أن تكون المستقلبات الثانوية تركز على الأدوية الخام أو النباتات.

اكتشاف علامة Q محتملة لـ JQJTT بواسطة مسارات التخليق الحيوي النباتية

باستخدام مسارات التخليق الحيوي الموضحة كدليل ، يتم اختيار المكونات الممتصة ذات القدرة على النقل عالية الجودة والخصائص التي يمكن تتبعها لتحليل المستقلبات الثانوية أو الوسطاء الرئيسية ، والتي يمكن تحديدها كعلامات Q محتملة إذا كانت نشطة بيولوجيًا ، متأصلة ، و قادرة على نقل الجودة ويمكن تتبعها واكتشافها.

التحقق من صحة علامة Q لـ JQJTT بواسطة نموذج التقييم الكلاسيكي المتعلق بالتأثير العلاجي

يتم تحليل علامات Q المحتملة لـ JQJTT نوعياً وكمياً بواسطة UPLC أو UPLC-MSMS. بعد دستور الأدوية الصيني ، يتم إجراء المقايسات الحيوية على دفعات مختلفة من JQJTT في نموذج سكر الدم المعمول به في الخلايا (نموذج خلية مقاومة الأنسولين تم إنشاؤه باستخدام خلايا HepG2) [17 والحيوانات (الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون متبوعًا بحقن داخل الصفاق من الستربتوزوسين) [18]. باستخدام التحليل الإحصائي متعدد المتغيرات ، يتم تقييم الصلة المتكاملة بين علامة O ونشاط سكر الدم وتأكيد علامة Q لـ JQJTT أخيرًا. يمكن تطبيق المراقبة السريرية بأثر رجعي للتحقق عند الضرورة.

لكل ما سبق ، نجمع الأفكار والتقنيات الشائعة لتشكيل نهج جديد لعلامة Q الخاصة بـ CMM ،

الذي يعتمد على "اكتشاف المكونات النشطة السريرية ، والتحليل العكسي للتحولات الأيضية وتتبع مسارات التخليق الحيوي" ، وذلك لإثراء وتحسين النظرية والأساليب الفنية لعلامة CMM'Q (الشكل 4).

مناقشة

إن اقتراح المفهوم المبتكر ، Q-marker ، يعوض عن نقص مراقبة الجودة الحالية ، والتي لها قيم أكاديمية مهمة ودلالات عملية. ولتعزيز ثورة وتطوير مراقبة الجودة في CMM باستخدام علامة O كأساس ، يجب توسيع وتحسين فكرة البحث والتقنية.

في هذه المقالة ، من حيث حقيقة أن معيار جودة CMM يجب أن يكون مرتبطًا بالتأثير العلاجي السريري ، نقترح أيديولوجية جديدة أن اكتشاف O-marker يمكن أن يبدأ من تحديد المكونات النشطة بيولوجيًا من الملاحظة السريرية ، متبوعًا بالتحليل العكسي حول استقلاب الدواء في الجسم الحي. تتغلب هذه الإستراتيجية على الخلل الذي يصعب ربطه بين البحث التقليدي حول مراقبة الجودة مع السلامة والفعالية السريرية ، كما تمنع البحث التقليدي من أن يكون أعمى أو عرضيًا. يشجع اقتراحنا مراقبة الجودة الحالية لـ CMM ليتم ابتكارها بشكل مثالي ، مع تأثير علاجي محدد ومسار التخليق الحيوي الواضح ليكونا من المتطلبات الأساسية. إلى جانب ذلك ، علينا أن نشير إلى أن الاستراتيجية الجديدة هي استكشاف جديد ، وليس إنكارًا لطريقة البحث Q-marker الحالية لـ CMM. بالتأكيد ، فإن طرق البحث الخاصة بنا في علامة Q الخاصة بـ CMM لها قيود لا مفر منها. على سبيل المثال ، يمكن تطبيق استراتيجية البحث هذه على الأدوية النباتية وليس الحيوانية أو المعدنية. ويجب توضيح مسارات التخليق الحيوي النباتية والمواد الكيميائية للموضوعات جزئيًا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون الحصول على عينات إكلينيكية غير مريح لبعض المعامل ، ومع ذلك ، يجب أن يكون مسار البحث متنوعًا وفقًا للمفهوم والمبدأ والنية الأصلية لعلامة O الخاصة بـ CMM. كل استراتيجية بحث لها نطاق معين للتطبيق. يجب اختياره وتغييره وفقًا لأهداف البحث المختلفة ، وذلك من أجل تعزيز الابتكار وتطوير النظرية والأساليب الفنية لـ Q-marker لـ CMM.

مراجع

1. Liu CX و Cheng YY و Guo DA وآخرون. مفهوم جديد لعلامة الجودة لتقييم الجودة ومراقبة العمليات للأدوية الصينية. تشين هيرب ميد ، 2017. 9: 3-13.

2. Yue SJ ، Liu J ، Feng WW ، et al. تشريح النظام القائم على علم الأدوية للآلية التآزرية لـ Huangqi و Huanglian لمرض السكري. فرونت فارماكول 2017.8: 694.

3. Gao LH ، Liu Q ، Liu SN ، et al. يعمل قرص JinQi-JiangTang المكرر على تحسين حالة مقدمات السكري عن طريق تقليل مقاومة الأنسولين وتحسين وظيفة خلايا بيتا في الفئران. J إثنوفارماكول 2014. 151: 675-685.

4. Chao M ، Zou D ، Zhang Y ، وآخرون. تحسين مقاومة الأنسولين بالطب الصيني التقليدي لمرضى السكري من النوع الثاني. إندوكر ، 2009. 36 (2): 268.

5. Zhong Y و Zhu J و Yang Z وآخرون. استراتيجية قائمة على Q-marker لبحوث CMC للطب الصيني: دراسة حالة عن صابونين Panax Notoginseng. طب النبات ، 2018. 44: 129-137.

6. لياو إم ، شانغ إتش ، لي واي ، وآخرون. نهج متكامل للكشف عن علامات الجودة الكامنة وراء تأثيرات Alisma Orientale على استقلاب الدهون ، باستخدام التحليل الكيميائي وعلم الصيدلة الشبكي. طب النبات ، 2018. 45: 93-104.

7. شي جي إم ، هان دبليو إل ، يي دبليو سي ، وآخرون. دراسة على المكونات الكيميائية لـ Corydalis yanhusuo WTWang. نات برود ريس ديف (تشين) ، 2011. 23: 647-651.

8. Feng WW ، Zhang Y ، Tang JF ، وآخرون. مزيج من البصمات الكيميائية مع اختبار حيوي ، وهو نهج مفضل لمراقبة جودة حقن القرطم. شرجي Chim Acta ، 2018. 1003: 56-63.

9. Yan D و Xiong Y و Ma LN وآخرون. اقتراح بشأن إنشاء نمط تقييم الجودة والوضع المناسب للمواد الطبية الصينية على أساس الفعالية السريرية. Chin Tradit Herbal Drugs (Chin) ، 2013. 44 (1): 1−5.

10. ريردون س. منزل فأر قد يفسد التجارب: تكمن العوامل البيئية وراء العديد من تجارب القوارض غير القابلة لإعادة الإنتاج. Nature، 2016. 530: 264.

11. Yan D ، Liu J ، Wang AT ، et al. استكشاف الأفكار البحثية لآلية الأمراض السائدة في الطب الصيني التقليدي بناءً على الطب القائم على الأدلة. تشين جي تشين ماطر ميد (تشين) ، 2018. 13: 2633-2638.

12. Zi J، Mafu S، Peters RJ. إلى gibberellins وما بعدها! مسح تطور (دي) استقلاب تيربينويد. Annu Rev Plant Biol، 2014. 65 (1): 259-286.

13. He SM ، Liang YL ، Cong K ، et al. تحديد وتوصيف الجينات المشاركة في التخليق الحيوي قلويد البنزيل إيزوكينولين في الأنواع القبطية. Front Plant Sci، 2018. 9: 731.

14. Kojima M ، Uritani I. دراسات حول التخليق الحيوي لحمض الكلوروجينيك في أنسجة جذر البطاطا الحلوة في إشارة خاصة لعزل وسيط حمض الكلوروجينيك. بلانت فيسيول ، 1973. 51: 768-771.

15. Moses T ، Papadopoulou KK ، Osbourn A. التنوع الأيضي والوظيفي للصابونين ، الوسطيات التخليقية الحيوية ، والمشتقات شبه الاصطناعية. Crit Rev Biochem Mol Biol، 2014. 49: 439-462.

16. Ma Y ، Guo J ، Mao YP ، وآخرون. تحليل مسارات التخليق الحيوي للمكونات النشطة في النباتات الطبية وتوافرها. تشين جي تراديت تشين ميد فارم ، 2017. 32: 2079-2083.

17. Song JJ ، Wang Q ، Du M ، et al. يخفف الببتيد IPPKKNQDKTE من الكازين المشتق من الجلوكوز في خلايا HepG2 عن طريق تنشيط إشارات AMPK. Mol Nutr Food Res، 2017. 61: 1600301.

18. منصور ل.س ، غونزاليس إير ، كول إم إيه ، وآخرون. التمثيل الغذائي للقلب في نموذج جرذ جديد من داء السكري من النوع 2 باستخدام نظام غذائي غني بالدهون بجرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين. كارديوفاسك ديابيتول ، 2013. 12: 136-136.