الملاءمة الإكلينيكية المرضية لأنماط التعبير PAX8 في إصابات الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة

3.2. مرض كلوي

يتميز بانشطار أكبر واندماج أقل للميتوكوندريا.تجزئة الميتوكوندرياهي السمة المرضية النموذجية للحادة وإصابة الكلى المزمنة، مما يعني أن هناك iاختلال التوازن في انشطار واندماج الميتوكوندريافيمرض كلوي. التنشيط غير الطبيعي لـ Drp1 وتثبيط Mfn2 هي الأسباب الرئيسية لانشطار الميتوكوندريا الزائد في الحالات المرضية. يؤدي انشطار الميتوكوندريا إلى موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط البروتين المحفز للاستماتة باكس، والذي يسبب المزيد من تلف الكلى [41]. بروكس وآخرون. [42] قام بتقييم آثار ديناميات الميتوكوندريا على AKI باستخدام نماذج من AKI الإقفاري والناجم عن سيسبلاتين في الخلايا الأنبوبية القريبة من الفئران والخلايا الأنبوبية القريبة الأولية المعزولة من الفئران C57BL / 6. لقد أظهروا أن تجزئة الميتوكوندريا الكبيرة خلال المراحل المبكرة من AKI يرتبط بنشاط Drp1 العالي وأن تثبيط Drp1 باستخدام الأساليب الجينية أو الدوائية يقلل بشكل كبير من إطلاق السيتوكروم C، وتنشيط الكاسبيز، وموت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية. بالإضافة إلى ذلك، باستخدام نماذج حية لنقص تروية الكلى/إصابة ضخه، بيري وآخرون. [43] أظهر أن نقص Drp1 يزيد من التعبير عن Ki67، وهو مستضد مرتبط بالخلايا المتكاثرة، وPGC-1، مما يقلل من تركيز الكرياتينين في البلازما ويخفف الضمور الأنبوبي، مما يعني أن تثبيط Drp1 يعزز إصلاح الضرر في الكلى. وعلاوة على ذلك، وانغ وآخرون. [44] استخدم نموذجًا ناجمًا عن جراحة انسداد الحالب من جانب واحد للتليف وخلايا الخلايا الليفية الطبيعية في كلية الجرذ (NRK -49 F) لإظهار أن انشطار الميتوكوندريا الزائد الذي يتوسطه Drp1 المفسفر يشارك في تحويل الخلايا الليفية إلى خلايا ليفية عضلية في إصابة الكلى عن طريق زيادة مستويات الفيبرين وتعزيز تحلل السكر. وهكذا، فإن انشطار الميتوكوندريا الزائد يساهم في تطور التليف المزمن. وعلاوة على ذلك، أيانغا وآخرون. [45] أظهر أن خروج بروتين Drp1 في الخلايا الرجلية للفئران المصابة بداء السكري له تأثير وقائي عن طريقالحد من بروتينية,تحسين وظيفة الميتوكوندريا، والحد من تدمير الميتوكوندرياوإصابة بودوسيت.

في المرض، والتنظيم السلبي للبروتينات Mfn2 ليس فقطيزيد من انشطار الميتوكوندرياولكنه يضعف أيضًا اندماج الميتوكوندريا، والذي له تأثيرات كبيرة على استقلاب الطاقة والمغذيات في الميتوكوندريا الفردية [46]. وبالإضافة إلى ذلك، غال وآخرون. [47] أثبت أن نقص Mfn2 في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة يزيد بشكل كبير من موت الخلايا المبرمج الخلوي في حالات التوتر، والتي تتميز بنضوب ATP. وعلاوة على ذلك، بروكس وآخرون. [48] ​​أظهر أن بروتين موت الخلايا المبرمج باكس يتم تنشيطه عن طريق انشطار الميتوكوندريا ويؤدي إلى تفاقم إصابة الكلى. باستخدام نموذج في المختبر من AKI الناجم عن السيسبلاتين والأزيد، وجدوا أن الإفراط في التعبير عن الميتوفوسين أو تثبيط Drp1 يقلل من إطلاق السيتوكروم C من الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج عن طريق منع إدخال Bax في OMM. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تثبيط الميتوفوسين يؤدي إلى زيادة تنشيط باكس الناجم عن السيسبلاتين، وإطلاق السيتوكروم C، وموت الخلايا المبرمج. باختصار، يؤدي انشطار الميتوكوندريا الزائد إلى تعزيز تلف الكلى في كل من إصابات الكلى الحادة والمزمنة، مما يعني أن تثبيط انشطار الميتوكوندريا الزائد قد يمثل هدفًا علاجيًا في أمراض الكلى.

انقر هنا للحصول على التركيبة العشبية للسيستانش للكلى

3.3. يتميز مرض الكلى بخلل في الميتوفاجي. ولتلبية الطلب المرتفع على الطاقة، تكون الكلى غنية بالميتوكوندريا. ومع ذلك، فإن الميتوكوندريا عرضة للطفرات في الحمض النووي وتلف العضيات. لذلك، للحفاظ على التوازن الصحي للميتوكوندريا، من الضروري إزالة الميتوكوندريا التالفة عن طريق الميتوكوندريا. لي وآخرون. [49] أظهر أن محفز البلعمة، الراباميسين، يخفف الإصابة في خلايا HK -2، في حين أن الميثيلدينين 3-، مثبط البلعمة، يزيد الإصابة سوءًا. ومع ذلك، تشاو وآخرون. [50] أثبت في المختبر وفي الجسم الحي أن بروتين سكري ستانيوكالسين -1 (STC1) (أحد مضادات الأكسدة المعروفة التي تستهدف الميتوكوندريا) يمنع إصابة الكلى على النقيض من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن العامل، ولكن هذا يصاحبه انخفاض في التخفيف ، وهو ما لا يتفق مع النتائج السابقة. افترض المؤلفون أن المعالجة المسبقة لـ STC1 تؤدي إلى مستوى منخفض من الالتهام، وهو ما يعكس تأثير STC1 على إصابة الميتوكوندريا، وفقًا للمبدأ القائل بأن الالتهام يبدأ عن طريق إصابة الميتوكوندريا. وبالتالي، باختصار، تساعد زيادة الميتوفاجي على التوسط في الإزالة الفعالة للميتوكوندريا التالفة أثناء إصابة الكلى.

ثبت أن عددًا من مسارات الإشارات التي تنظم التخفيف، بما في ذلك مسارات PINK1/Parkin، وBNIP3، وDrp1، تعمل على تعزيز إصلاح إصابة الكلى في AKI. أولاً، تبين أن نقص PINK1 وParkin يؤدي إلى تفاقم الإصابة الأنبوبية في الفئران عن طريق تثبيط عملية البلعمة وتسريع تلف الميتوكوندريا [51]. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن التخفيف من التآكل بوساطة PINK1/Parkin يحمي من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن السيسبلاتين أو الإنتان أو عامل التباين [52-54]. ثانيا، تانغ وآخرون. [55] أظهر تأثيرًا وقائيًا كلويًا للتخفيف من البلعمة بوساطة BNIP3- في نماذج الفئران المصابة بنقص التروية الكلوية/إصابة ضخ الدم. لقد أظهروا أن إسكات BNIP3 الناجم عن بروتين shRNA في الخلايا الأنبوبية الكلوية المستنبتة يقلل من عملية البلعمة ويعزز موت الخلايا، وأن خروج BNIP3 في الفئران يؤدي إلى تفاقم الخلل الكلوي وتلف الأنسجة، مما يؤكد أن BNIP3 له دور مهم في عملية البلعمة وبقاء الخلية. وأخيرا، لي وآخرون. [56] أظهر أن المعالجة المسبقة باستخدام mdivi -1، وهو مثبط Drp1، يضعف التخفيف من البلعمة ويزيد من تفاقم الخلل الكلوي وموت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية في نموذج لنقص تروية الكلى / إصابة ضخه. وقد أظهرت الدراسات السابقة أيضًا أن ضعف عملية البلع وتراكم الميتوكوندريا التالفة يسرعان عملية الشيخوخة وتطور أمراض الكلى المرتبطة بالعمر [57]. علاوة على ذلك، تساهم اضطرابات ميتوفاجي في الخلايا الرجلية في تطور اعتلال الكلية السكري. فانغ وآخرون. [58] أظهر أن مرض السكري في الجسم الحي وارتفاع تركيز الجلوكوز في المختبر يرتبطان بعيوب في الالتهام الذاتي في الخلايا الرجلية، مما يعزز الإصابة الخلوية ويسرع من تطور اعتلال الكلية السكري. بعد ذلك، باستخدام الفئران المصابة بداء السكري المستحث بالستربتوزوتوسين وخط خلية بودوسيت الماوس المزروع في وسط عالي الجلوكوز، تمكن لي وآخرون. [59] أظهر أن فئة صندوق الشوكة O1 (FoxO1) تعزز إصلاح إصابة الخلايا الرجلية وتؤخر تطور اعتلال الكلية السكري عن طريق تحفيز البلعمة بوساطة PINK1 / باركين. لذلك، باختصار، قد يكون تعزيز التخفيف من البلعمة في الإصابة الكلوية الحادة والمزمنة ذا فائدة علاجية.

3.4. نقص التكاثر الحيوي للميتوكوندريا في أمراض الكلى.

يعد التكاثر الحيوي للميتوكوندريا أمرًا بالغ الأهمية لإصلاح الأضرار الخلوية في AKI. يعد PGC-1 أهم منظم نسخي للتكوين الحيوي للميتوكوندريا، ولذلك تتم دراسته غالبًا أثناء البحث في دور التكوين الحيوي للميتوكوندريا في إصلاح تلف الكلى. على سبيل المثال، قام راسباخ وشنيلمان [60] بمعالجة الخلايا الأنبوبية القريبة من الكلى المعزولة من الأرانب باستخدام هيدروبيروكسيد T-بوتيل للحث على نوع الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا المرتبط بإصابة نقص التروية/ضخ الدم ووجدا أن تلف الخلايا تحت المميتة تم إصلاحه خلال 6 أيام. خلال هذه العملية، زاد تعبير PGC-1 بشكل ملحوظ خلال 24 ساعة وتم الحفاظ عليه عند مستوى عالٍ حتى اكتمال الشفاء، مما يشير إلى أن التكاثر الحيوي للميتوكوندريا بوساطة PGC-1 - يخفف من إصابة الكلى ويعزز إصلاح الضرر. في العمل اللاحق، وصفت هذه المجموعة أيضًا دور PGC-1 في تعزيز إصلاح الضرر عن طريق الإفراط في التعبير عن PGC-1 قبل التعرض للمواد المؤكسدة [5]. ووجدوا أن هذا لم يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا، بل أدى بدلاً من ذلك إلى خلل وظيفي وموت الخلايا، وهو ما يمكن تفسيره بزيادة التكاثر الحيوي للميتوكوندريا خلال فترة الإصابة مما أدى إلى إنشاء أعداد كبيرة من الميتوكوندريا التالفة، مما قد يؤدي إلى تفاقم الإصابة. ومع ذلك، فإن زيادة التعبير عن PGC-1 بعد التعرض للأكسدة أدى إلى تسريع عملية استعادة الخلايا بشكل كبير، ربما لأنه في هذه المرحلة كان هناك طلب كبير على تجديد الميتوكوندريا لتسهيل عملية الإصلاح.

درس Funk an Schnellmann [61] دور التكاثر الحيوي للميتوكوندريا في النماذج الحيوانية لـ AKI الميوغلوبيني و AKI الإقفاري. في كلا النموذجين، كان هناك ضعف في بنية ووظيفة الأنابيب الكلوية، ولكن كان هناك انتعاش جزئي لوظيفة الكبيبات. كان تعبير PGC-1 مرتفعًا خلال المراحل الأولى من الإهانة وظل مرتفعًا طوال عملية الإصلاح. ومع ذلك، كان التعبير عن بروتينات الميتوكوندريا التنفسية منخفضًا جدًا خلال المراحل المبكرة ولم يتعاف حتى المراحل اللاحقة من الإصلاح. وبالتالي، يزداد تعبير PGC-1 بسرعة بعد بدء القصور الكلوي الحاد، ولكن يتم تثبيط نشاطه النسخي عن طريق التحفيز الضار المستمر، مما يؤدي إلى عيوب الميتوكوندريا وضعف إصلاح الضرر. على النقيض من ذلك، فإن التعبير عن PGC -1 يتم تنظيمه في AKI الناجم عن حمض الفوليك والمرتبط بالإنتان، كما أن الإفراط في التعبير عن PGC -1 يخفف من الآثار الضارة لكلا الإهانات [62، 63]. وعلاوة على ذلك، فونتيشا-باريوسو وآخرون. [64] أثبت أن نقص PGC -1 يؤدي إلى تفاقم إصابة الخلايا عن طريق تثبيط التكاثر الحيوي للميتوكوندريا وزيادة الالتهاب في نموذج فأر من AKI الناجم عن حمض الفوليك.

باختصار، على الرغم من اختلاف مستويات تعبير PGC-1 وفقًا لنوع AKI، فإن زيادة نشاطه يساعد في إصلاح الضرر في AKI. ومع ذلك، فإن آثار التكاثر الحيوي للميتوكوندريا في أمراض الكلى المزمنة ليست عالمية. يعد الإفراط في التعبير أو التنشيط الدوائي لـ PPAR وسيلة فعالة لتنظيم PGC-1 . في الفئران المصابة بداء السكري ديسيبل / ديسيبل، وخلايا بودوسيتيس الفأرية، وخلايا مسراق الكبيبة الكلوية المستزرعة في وسط عالي الجلوكوز، يكون لناهض PPAR روزيجليتازون تأثيرات وقائية للكلية، وتخفيف الإجهاد التأكسدي، وتصلب الكبيبات، والتليف الأنبوبي الخلالي عن طريق زيادة تعبير PGC -1 [65 ]. وأظهرت دراسة أخرى أيضًا أن التليف الكلوي في الجرذان المصابة بداء السكري يتم تثبيطه عن طريق التنشيط الجيني أو الدوائي لـ PPAR [66]. على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن أن PGC -1 له تأثير وقائي في معظم دراسات مرض الكلى المزمن، إلا أن Li et al. [7] أظهر أن الإفراط في PGC -1 يزيد من البيلة البروتينية ويضعف وظيفة الكلى في الفئران المصابة بداء السكري مع زيادة التعبير عن PGC -1 الخاصة بخلايا البودوسيت. علاوة على ذلك، فقد ثبت أيضًا أن الإفراط في التعبير عن PGC-1 يسبب فقدان البنية الساركوميرية واعتلال عضلة القلب المتوسع في الخلايا العضلية القلبية [67]. على الرغم من أنه ليس مفهومًا تمامًا، فإن آلية التأثيرات الضارة لـ PGC-1 في الأمراض المزمنة قد تنطوي على تحفيز تكوين الأوعية الدموية بعد نقص التروية لأن هذه العملية تؤدي إلى تفاقم الضرر الإقفاري ونقص التأكسج للخلايا الداخلية في الكلى، مما يعزز التليف [68].

4. دور تفعيل Nrf2 في تنظيم توازن الميتوكوندريا في أمراض الكلى

4.1. نقص التروية / AKI الناجم عن ضخه.

تعد إصابة نقص التروية الكلوية / إعادة ضخ الدم (RIRI) من المضاعفات الخطيرة للأمراض الخطيرة والجراحة المرتبطة بسوء تشخيص المرض الأساسي واحتمال كبير للوفيات المرتبطة بـ AKI [69]. التسبب في RIRI ينطوي على إصابة نقص تروية / نقص الأكسجة للخلايا الأنبوبية والبطانية القريبة [70]. يؤدي نقص الأكسجة المرتبط بنقص التروية إلى تلف الكلى واختلال وظائف الأوعية الدموية الدقيقة من خلال شلالات الإجهاد الالتهابي والأكسدة، مما يؤدي إلى إصابة نقص الأكسجة وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية في الكلى. خلال هذه العملية، يتأثر العرض والطلب على الأكسجين بشدة بسبب انخفاض تدفق الدم إلى النخاع الكلوي، مما يؤثر على نشاط نقل المذاب. بعد ذلك، يرتبط ضخه بزيادة مستدامة في الطلب على النقل المذاب الذي لا يمكن تسهيله بمستوى إعادة الأكسدة، مما يؤدي إلى تفاقم نقص الأكسجين، مما يؤدي إلى مزيد من تراكم ROS وإصابة الكلى [71]. تشمل الآليات الفيزيولوجية المرضية لـ RIRI أيضًا إصابة الميتوكوندريا، وموت الخلايا المبرمج، والنخر، والالتهاب، حيث تلعب إصابة الميتوكوندريا دورًا مركزيًا [72]. يؤثر نقص الأكسجين الشديد والإجهاد التأكسدي الناجم عن نقص الأكسجة وإعادة الأكسدة بشدة على توازن الميتوكوندريا. يعد Nrf2 العنصر الأكثر أهمية في نظام الدفاع المضاد للأكسدة وقد ثبت أنه يلعب دورًا وقائيًا حاسمًا في RIRI. ليونارد وآخرون. [73] أظهر لأول مرة باستخدام تحليل ميكروأري أن التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة المعتمدة على Nrf2 وNrf 2- - يتم تحفيزه كآلية تكيفية لتقليل الإصابة الخلوية الكلوية في نموذج نقص التروية / ضخه. لقد أظهروا أيضًا أن حذف Nrf2 يزيد من قابلية الفئران لـ RIRI وأن العلاج المضاد للأكسدة يحمي من تلف الكلى، مما يؤكد أن Nrf2 يخفف RIRI عن طريق تحفيز استجابة مضادة للأكسدة [74]. تشانغ وآخرون. [75] درس تأثيرات سيمفاستاتين على RIRI في الفئران ووجد أن له دورًا وقائيًا يتم بوساطة تنشيط Nrf2 / H O -1 واستعادة توازن الأكسدة والاختزال. وعلاوة على ذلك، نيزو وآخرون. [76] أثبت أن Nrf2 يحمي من تلف الكلى الناجم عن RIRI باستخدام الفئران ضربة قاضية Nrf2 و Keap1، مما يدل على أن Nrf2 له آثار إيجابية على حالة الأكسدة والاختزال، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا، وتكاثر الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، حددوا ما إذا كان توقيت تنشيط Nrf2 مهمًا عن طريق تنشيط Nrf2 دوائيًا خلال المراحل المبكرة أو المتأخرة من الإهانة. ووجدوا أن تنشيط Nrf2 خلال المراحل المبكرة، ولكن ليس المراحل المتأخرة، يخفف من إصابة الأنابيب الكلوية. وبالتالي، يبدو أن التنشيط المبكر لـ Nrf2 مهم في إبطاء تطور الإصابة الأنبوبية الكلوية.

4.2. التفسخ آكي.

الإنتان هو متلازمة سريرية تسببها عدوى بكتيرية والاستجابة الالتهابية الجهازية الناتجة وغالبًا ما تؤدي إلى فشل أعضاء متعددة، بما في ذلك الفشل الكلوي، والذي يشار إليه باسم إصابة الكلى الحادة الإنتانية (SAKI). في المرضى في وحدة العناية المركزة، يعد SAKI من المضاعفات الخطيرة التي تتميز بارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض، وارتفاع معدل الوفيات، وسوء التشخيص [77]. في مثل هؤلاء المرضى، العلاج المضاد للبكتيريا وغسيل الكلى لعلاج بولينا لا يقلل من حدوث الوفيات على المدى القصير أو حدوث مرض الكلى المزمن على المدى الطويل [78]. لذلك، من المهم مواصلة توضيح التسبب في مرض SAKI لتحديد علاجات أكثر فعالية.

دراسة أجراها تاكاسو وآخرون. [79] أظهر أن هناك خلاف بين الخلل الكلوي والأضرار الهيكلية في المرضى الذين يعانون من SAKI. ووجدوا أن غالبية المرضى الذين يعانون من الإنتان لديهم إصابة أنبوبية، لكن هذه الإصابات كانت طفيفة نسبيًا، مثل الآفات البؤرية أو مناطق النخر الصغيرة، في حين كانت المناطق الكبيرة من الإصابة الأنبوبية أو النخر الأنبوبي نادرة، وهو ما لا يتوافق مع الحالات الشديدة. اختلال وظائف الكلى لدى هؤلاء المرضى. علاوة على ذلك، كانت السمات الهيكلية الفائقة للإصابة هي في الأساس تورم الميتوكوندريا، والتوسع الليزوزومي، وزيادة الالتهام الذاتي. وبالتالي، فإن إصابة الأنسجة الكلوية الخفيفة لدى المرضى الذين يعانون من SAKI لا يمكن أن تفسر الخلل الكلوي الحاد. ومع ذلك، فإن خصائص إصابة الميتوكوندريا المحددة في هذه الدراسة تتفق مع التحسينات التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في SAKI والتي يمكن تحقيقها من خلال تنظيم التولد الحيوي للميتوكوندريا [62]، وتشير نتائج كلتا الدراستين إلى أن خلل الميتوكوندريا يلعب دورًا مهمًا. في التسبب في SAKI.

آثار Nrf2 في توازن الميتوكوندريا وتأثيرها الوقائي في نموذج SAKI دفعت إلى مزيد من الاستكشاف لدور Nrf2 في توازن الميتوكوندريا في SAKI والآلية المعنية. أظهرت دراسات تجريبية متعددة أن Nrf2 يعمل على تحسين SAKI عن طريق تنظيم توازن الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا وتقليل الإجهاد التأكسدي في الخلايا والميتوكوندريا [80-82]. كان لإدخال خلايا أحادية النواة لدم الحبل السري الكبيبي البشري في نموذج الفئران لـ SAKI تأثيرًا وقائيًا عن طريق تنشيط Nrf2، وبالتالي تعزيز عملية التخفيف [83]، وهذا يمثل نهجًا علاجيًا جديدًا واعدًا. دراسة أجراها ليو وآخرون. [84] أظهر أن تنشيط Nrf2 بواسطة مضادات الأكسدة procyanidin B2 يخفف من إصابة الكلى وموت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية في الفئران المصابة بـ SAKI عن طريق تحسين ديناميكيات الميتوكوندريا وزيادة البلعمة. والجدير بالذكر أن جونزاليس وآخرون. [4] أثبت أن التعافي المبكر لديناميات الميتوكوندريا مهم في حل فشل الأعضاء الإنتانية من خلال دراسة نموذجين من الإنتان: تسمم الدم الداخلي الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS) وربط الأعور وثقبها (CLP). لقد أظهروا أن معدل الوفيات المرتبط بـ CLP كان أعلى بكثير من المعدل المرتبط بالتسمم الداخلي في الدم، وتمشيا مع هذا، كان انتعاش الميتوكوندريا في CLP أسوأ من ذلك في التسمم الداخلي. علاوة على ذلك، في حالة تسمم الدم الداخلي، حدث ضعف في ديناميكيات الميتوكوندريا بعد وقت قصير من البداية، لكن هذا بدأ يتحلل بعد 24 ساعة، في حين أن التكاثر الحيوي للميتوكوندريا لم يبدأ خلال 24 ساعة. وبدلاً من ذلك، بدأ الضرر الجسيم الذي لحق بالحمض النووي الميتوكوندري في التعافي بعد 48 ساعة. لذلك، خلصوا إلى أن التعافي الناجح من فشل الأعضاء الإنتانية يعتمد على الاستعادة المبكرة لديناميكيات الميتوكوندريا، بدلاً من التكاثر الحيوي للميتوكوندريا، وهذا ما تؤكده حقيقة أن المعالجة المسبقة باستخدام mdivi -1 (مثبط Drp1) تعمل على تحسين الميتوكوندريا بشكل كبير الخلل الوظيفي وموت الخلايا المبرمج في CLP.

4.3. التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن المخدرات.

في الممارسة السريرية، يمكن أن تسبب العديد من الأدوية التي تفرزها الكلى، مثل الأدوية المضادة للأورام والمضادات الحيوية وعوامل التباين، خللًا كلويًا حادًا، وهي حالة تعرف باسم AKI الناجم عن الأدوية. أعد بيرازيلا ولوتشيانو [85] ملخصًا تفصيليًا للأدوية التي يمكن أن تسبب إصابة الكلى، بما في ذلك أنواع الدورة الدموية والأوعية الدموية والكبيبات والأنسجة الخلالية. في معظم الحالات، يكون علاج الأعراض، مثل سحب الدواء السام للكلى وإعطاء الكورتيكوستيرويد، كافيًا للسماح بالشفاء التام من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن الدواء. ومع ذلك، فإن الإدارة الناجحة للآثار العلاجية والسمية الكلوية لمثل هذه الأدوية السامة للكلى عندما لا يمكن سحبها تظل تحديًا للأطباء، وهذا سبب مهم لمواصلة الباحثين جهودهم لفهم التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن المخدرات وتطوير أدوية محددة لحماية الكلى. . كما هو الحال في الأنواع الأخرى من إصابات الكلى، فإن خلل الميتوكوندريا وانخفاض نشاط Nrf2 يشاركان في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن المخدرات. السيسبلاتين هو عامل علاج كيميائي فعال ومستخدم على نطاق واسع، ولكن له العديد من الآثار الجانبية، بما في ذلك السمية الكلوية، وهو من المضاعفات الخطيرة المرتبطة بسوء التشخيص [86]. السيسبلاتين هو كاشف إلكتروفيلي إيجابي في الخلايا، وخاصة في الخلايا الظهارية الأنبوبية للكلية، بحيث يتراكم على وجه التحديد في الميتوكوندريا سالبة الشحنة، والتي يمكن أن تسبب مساحات كبيرة من تلف الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ميتوفاجي واسعة النطاق وربما حدث خبيث [87]. وهكذا، في الإصابة الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين، تساهم الاستراتيجيات التي تهدف إلى تحسين تلف الميتوكوندريا وقمع التخفيف المفرط في إنقاذ الميتوكوندريا الطبيعية والحفاظ على الوظيفة الخلوية. لقد ثبت أن Nrf2 يمنع إطلاق السيتوكروم C وموت الخلايا المبرمج في خلايا HK -2 التي يسببها السيسبلاتين، مما يعني أنه يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على السلامة الهيكلية للميتوكوندريا ووظيفتها [88]. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تنشيط Nrf2 وقائي في الكلى، عن طريق تنظيم توازن الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا، في نموذج حي من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن سيسبلاتين [89]. على النقيض من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن السيسبلاتين، فقد تبين أن التخفيف الأكبر من الالتهام يخفف من إصابة الكلى في القصور الكلوي الحاد الناجم عن عامل التباين، في حين أن التخفيف المنخفض يؤدي إلى تفاقم الإصابة [49]. في دراسة أخرى، تبين أن التهيئة المسبقة للدواء لـ STC1 تحمي من القصور الكلوي الحاد الناجم عن التباين عن طريق تعديل ديناميكيات الميتوكوندريا وتقليل تلف الميتوكوندريا، بحيث يكون هناك قدر أقل من الالتهام [50]. كما هو الحال في الوضع الموضح أعلاه، فإن هاتين النتيجتين ليسا متناقضتين، والأخيرة تسلط الضوء على الدور الرئيسي لتنشيط Nrf2 في تنظيم توازن الميتوكوندريا وحماية الميتوكوندريا، وكذلك الآثار المفيدة للعلاج المبكر للحفاظ على الميتوكوندريا. وتعزيز التعافي من إصابة الكلى.

4.4. مرض الكلى السكري (DKD). DKD، المعروف أيضًا باسم اعتلال الكلية السكري، هو المرض الأكثر دراسة فيما يتعلق بالآثار الوقائية لتنشيط Nrf2 في مرض الكلى المزمن. يعد DKD أحد المضاعفات الشائعة والخطيرة لمرض السكري، كما أنه سبب رئيسي لمرض الكلى المزمن والفشل الكلوي المزمن، ويتميز بضعف وظائف الكلى، وبيلة ​​بروتينية ضخمة، والتليف الكلوي التدريجي. المظاهر المرضية المبكرة لـ DKD هي إصابة الكبيبات مع تمدد مسراق الكبيبة، وسماكة الغشاء القاعدي، وفقدان الخلايا البويضية. ويتبع ذلك تلف الأنابيب الكلوية والنسيج الخلالي، وهو ما ينعكس في سماكة الغشاء القاعدي الأنبوبي، وضمور أنبوبي، والتليف الخلالي، وتصلب الشرايين [90]. تتضمن الآلية الفيزيولوجية المرضية لـ DKD ارتفاع السكر في الدم، وتلف خلايا الكلى الداخلية، وديناميكا الدم غير الطبيعية. يؤدي تلف حاجز الترشيح الكبيبي الناتج عن إصابة الخلايا الرجلية إلى دخول كميات كبيرة من البروتين إلى البول في حالة DKD. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تلف الخلايا المسراقية والبطانية إلى حدوث تشوهات في الدورة الدموية تشمل تمدد الشرايين الواردة وتضيق الأوعية الكلوية، وكذلك بروتينية واستقلاب الجلوكوز غير الطبيعي، مما يزيد من الإجهاد التأكسدي وتلف الميتوكوندريا في خلايا الكلى [91].

لقد ثبت أن Nrf2 يلعب دورًا وقائيًا في الدراسات التجريبية لـ DKD، بوساطة تأثيراته المضادة للأكسدة وتأثيراته على توازن الميتوكوندريا. دراسة قام بها جيانغ.

تم اختبار باردوكسولون ميثيل (BARD)، وهو منشط لـ Nrf2، لأول مرة في تجربة السرطان في المرحلة الأولى، حيث وجد أن تنشيط Nrf2 يحسن بشكل كبير معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) [94]. ومع ذلك، في التجارب السريرية اللاحقة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 والمرحلة 4 من مرض الكلى المزمن (دراسة المرحلة 3 من BEACON)، وعلى الرغم من التحسن في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، ارتبط BARD بزيادة بروتينية وأحداث خطيرة في القلب والأوعية الدموية، مما أدى إلى الإنهاء المبكر للعلاج. المحاكمة [95] . وفي وقت لاحق، راش وآخرون. [96] أظهر أيضًا أن تنشيط Nrf2 في الفئران يمكن أن يؤدي إلى تفاقم مرض الكلى المزمن. لتحديد ما إذا كان استخدام BARD في المرضى الذين يعانون من DKD مرتبطًا بالحفاظ على معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني، تم إجراء دراسة المرحلة الثانية TSUBAKI على المرضى الذين يعانون من مرض السكري والمرحلة 3 من مرض الكلى المزمن [97]، وكانت النتائج الأولية أن BARD أدى إلى تحسين معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني بشكل ملحوظ دون زيادة حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية. تشير هذه الدراسات إلى أن تنشيط Nrf2 قد يكون تدخلاً فعالاً وآمنًا خلال المراحل المبكرة من مرض الكلى المزمن ولكنه قد يزيد من خطر حدوث أحداث سلبية خلال المراحل المتأخرة. وبالتالي، فإن تنشيط Nrf2 له إمكانات علاجية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، ولكن توقيت تناوله قد يكون مفتاح استخدامه الناجح.

5. الاستنتاجات

بشكل عام، يمكن تقسيم تطور التهاب المفاصل الروماتويدي إلى ثلاث مراحل: الإصابة المبكرة، وتفاقم الإصابة، والتعافي من الإصابة [61]. مع تطور البيئة الفيزيولوجية المرضية خلال مراحل القصور الكلوي الحاد، تتغير أحداث الميتوكوندريا التي تؤثر على تقدم الشفاء من المرض. في المرحلة المبكرة من القصور الكلوي الحاد، يؤدي تنشيط الانشطار وضعف اندماج الميتوكوندريا إلى أضرار هيكلية شديدة وعجز وظيفي، مما يؤدي إلى اختلال في توليد طاقة الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. لذلك، فإن التحسينات في ديناميكيات الميتوكوندريا خلال المرحلة المبكرة من الإصابة تلعب دورًا حاسمًا في التعافي [4]. وفي وقت لاحق، يتم تنظيم الميتوفاجي مع زيادة عدد الميتوكوندريا التالفة والمعيبة. في هذه المرحلة، تؤثر حالة الأكسدة والاختزال وديناميكيات الميتوكوندريا والتكوين الحيوي للميتوكوندريا على تطور الإصابة [76، 84]. على العكس من ذلك، قد يكون تنظيم التولد الحيوي للميتوكوندريا ضارًا خلال المرحلة المبكرة، مع زيادة عدد الميتوكوندريا غير الناضجة مما يؤدي إلى أعداد أكبر من الميتوكوندريا التالفة، مما يؤدي إلى تفاقم العيوب [5]. الشيء الوحيد المؤكد هو أن التكاثر الحيوي للميتوكوندريا له دور وقائي حاسم أثناء التعافي من الإصابة [6].

لقد ثبت أن التنظيم المناسب للأكسدة والاختزال وديناميكيات الميتوكوندريا والتخفيف مهم في مرض الكلى المزمن [92، 93]. ومع ذلك، على الرغم من تحديد التأثيرات الوقائية للتكوين الحيوي للميتوكوندريا، فقد ثبت أيضًا أنها مرتبطة بزيادة التليف في DKD [7]. علاوة على ذلك، يعتبر التأثير المسبب لتولد الأوعية الناتج في المرحلة المزمنة سببًا في تفاقم نقص الأكسجة في الخلايا الجوهرية الكلوية [68]. تجدر الإشارة إلى أن التنشيط المبكر لـ Nrf2 قد ثبت أن له تأثيرات وقائية في مجموعة متنوعة من نماذج AKI وCKD التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتحسينات في توازن الميتوكوندريا، وقد ثبت أن التنشيط المتأخر لـ Nrf2 يرتبط بآثار ضارة شديدة في التجارب السريرية التي أجريت على المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن في مرحلة متأخرة (الشكل 3).

على أساس أن توازن الميتوكوندريا يتكيف مع حالة المرض، والأدلة التي تراكمت من العديد من الدراسات، نقترح أن Nrf2، الذي ينظم توازن الميتوكوندريا، قد يكون له تأثير وقائي أقوى في التهاب المفاصل الروماتويدي مقارنة بمرض الكلى المزمن. وبالتالي، فإن تنشيط Nrf2 له إمكانات علاجية في أمراض الكلى، وخاصة في القصور الكلوي الحاد، ولكن يجب تقييم ذلك في مزيد من التجارب السريرية. علاوة على ذلك، يجب توضيح آليات التفاعلات العكسية لمنشط Nrf2 في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، من أجل توجيه استخدامه السريري. ومن المثير للاهتمام أن منشطات Nrf2، الفلافونويدات، أظهرت التأثيرات المزدوجة في علاج السرطان، ربما بسبب فشل التركيز المعطى في الوصول إلى التركيز المثبط الفعال، والذي يوفر أفكارًا مفيدة لمنشطات Nrf2 للتسبب في التسمم [98].

مراجع

[1] AS ليفي ومت جيمس، "إصابة الكلى الحادة،" حوليات الطب الباطني، المجلد. 167، لا. 9، ص. itc66-itc80، 2017.

[2] إيه سي ويبستر، إيف ناجلر، آر إل مورتون، وب. ماسون، "مرض الكلى المزمن،" لانسيت، المجلد. 389، لا. 10075، ص 1238-1252، 2017

[3] ن. نورباخش وب. سينغ، "دور الأوكسجين الكلوي ووظيفة الميتوكوندريا في الفيزيولوجيا المرضية للكلى الحادة

[4] AS Gonzalez, ME Elguero, P. Finocchietto et al., "التوازن غير الطبيعي للاندماج والانشطار الميتوكوندريا يساهم في تطور الإنتان التجريبي،" Free Radical Research، المجلد. 48، لا. 7، ص 769-783، 2014.

[5] KA Rasbach و RG Schnellmann، "PGC-1 overexpression يعزز التعافي من خلل الميتوكوندريا وإصابة الخلايا،" Biochemical and Biophysical Research Communications، المجلد. 355، لا. 3، ص 734-739، 2007.

[6] M. Jiang, M. Bai, J. Lei et al.، "خلل الميتوكوندريا وانتقال AKI إلى CKD،" المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاءعلم وظائف الأعضاء الكلوية، المجلد. 319، لا. 6، ص. F1105 – f1116، 2020.

[7] SY Li, J. Park, C. Qiu et al., "زيادة مستوى منشط المستقبلات المنشط بالبيروكسيسوم-1 في الخلايا الرجلية يؤدي إلى انهيار اعتلال الكبيبات"، JCI Insight، المجلد. 2، لا. 14, 2017.

[8] H. موتوهاشي وم. ياماموتو، "Nrf2-Keap1 يحدد آلية الاستجابة للإجهاد ذات أهمية فسيولوجية،" اتجاهات الطب الجزيئي، المجلد. 10، لا. 11، ص 549-557، 2004.

[9] MP Chin, D. Wrolstad, GL Bakris et al., "عوامل خطر فشل القلب لدى المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 والمرحلة 4 من مرض الكلى المزمن المعالج بميثيل البردوكسولون"، مجلة فشل القلب، المجلد. 20، لا. 12، ص 953-958، 2014.

[10] D. Nolfi-Donegan، A. Braganza، and S. Shiva، "سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا: الفسفرة التأكسدية، وإنتاج الأكسدة، وطرق القياس"، بيولوجيا الأكسدة والاختزال، المجلد. 37، مقالة 101674، 2020.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد للكلى.