التخثر ، والمستقبلات التي تنشط بالبروتياز ، ومرض الكلى السكري: دروس من الفئران التي تعاني من نقص إنوس

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

التخثر ، والمستقبلات التي تنشط بالبروتياز ، ومرض الكلى السكري: دروس من الفئران التي تعاني من نقص إنوس

يوجي أو ، 1 ماريكو ميازاكي ونوبويوكي تاكاهاشي 2

1 قسم أمراض الكلى والغدد الصماء وطب الأوعية الدموية ، كلية الدراسات العليا بجامعة توهوكو في

الطب ، سينداي ، مياجي ، اليابان

2 قسم الصيدلة السريرية والعلاجات ، كلية الدراسات العليا للعلوم الصيدلانية بجامعة توهوكو وكلية العلوم الصيدلانية ، سينداي ، مياجي ، اليابان

من المعروف أن خلل تركيب أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) يؤدي إلى تفاقم تطور مرض الكلى السكري (DKD) والتنبؤ به. تتمثل إحدى الآليات التي يتم من خلالها تحقيق ذلك في أن انخفاض مستويات eNOS يرتبط بفرط تخثر الدم ، مما يؤدي إلى إصابة الكلى. في شلال التخثر الخارجي ، يؤدي عامل النسيج (العامل الثالث) وعوامل التخثر في اتجاه مجرى النهر ، مثل العامل النشط X (FXa) ، إلى تفاقم الالتهاب من خلال تنشيط المستقبلات التي تنشط بالبروتياز (PARs). في الآونة الأخيرة ، ثبت أن نقص أو انخفاض تعبير eNOS في الفئران المصابة بداء السكري ، كنموذج لـ DKD المتقدم ، يزيد من مستويات عامل الأنسجة الكلوية وتعبيرات PAR1 و 2 في الكلى. علاوة على ذلك ، أدى التثبيط الدوائي أو الحذف الجيني لعوامل التخثر أو PARs إلى تخفيف الالتهاب في DKD في الفئران التي تفتقر إلى eNOS. في هذه المراجعة ، نلخص العلاقة بين eNOS والتخثر و PARs ونقترح خيارًا علاجيًا جديدًا لإدارة مرضى DKD.

الكلمات الرئيسية: تصلب الكبيبات السكري. العامل Xa اشتعال؛ عامل الأنسجة

Tohoku J. Exp. المتوسط ​​، 2021 سبتمبر ، 255 (1) ، 1-8.

يمكن أن يساعد مستخلص الكستانش في أمراض الكلى جيدًا

يتزايد عدد مرضى الكلى السكري (DKD) في جميع أنحاء العالم (de Boer et al. 2011 ؛ Kainz et al. 2015 ؛ Ogurtsova et al. 2017). DKD هو أحد الأسباب الرئيسية للوفيات في المرضى الذين يعانون من مضاعفات مرض السكري (Afkarian et al. 2013). علاوة على ذلك ، يعتبر DKD وقائيًا وهو السبب الرئيسي لمرض الكلى في نهاية المرحلة التي تتطلب علاجًا بديلًا للكلى (Gregg et al. 2014 ؛ Liyanage et al. 2015). في اليابان ، يمثل اعتلال الكلية السكري أكثر من 39 بالمائة من مرضى غسيل الكلى الجدد (Nitta et al. 2020). لذلك ، فإن تطوير خيارات علاجية جديدة مطلوب لإدارة مرضى DKD.

هناك اهتمام متزايد بدور نظام التخثر في التسبب في مرض DKD. يرتبط فرط التخثر بـ DKD (Goldberg 2009 ؛ Domingueti et al. 2016). تبين أن ارتفاع مستوى الفيبرينوجين في الدم مرتبط بانخفاض معدل الترشيح الكبيبي المقدر ، وارتفاع بيلة بروتينية ، وإصابة نسيجية شديدة ، وكان مؤشرًا على التقدم في المرحلة النهائية من مرض الكلى (Dalla Vestra et al. 2005 ؛ Pan et. 2018 ؛ تشانغ وآخرون 2018). أظهرت بعض الدراسات وجود علاقة بين مستوى D-dimer ، منتج تحلل الفبرين ، والخلل الكلوي في DKD (Domingueti et al. 2018 ؛ Pan et al. 2018). من المحتمل أن يتم تحديد فرط التخثر في DKD من خلال عوامل متعددة. على سبيل المثال ، ينشط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون عامل الأنسجة (TF ، العامل الثالث) ويزيد من أحداث التخثر (Dielis et al.2005). بخلاف ذلك ، فإن ارتفاع السكر في الدم ، أو خلل شحميات الدم ، أو الالتهاب ، أو الخلل الوظيفي البطاني متورط في الحالة المؤيدة للتخثر تحت إمراض DKD (Goldberg 2009).

الخلل البطاني موجود في DKD الذي يحفز مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة (Goldberg 2009 ؛ Nakagawa et al. 2011). يعد ضعف إنتاج أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) أو انخفاض نشاط eNOS (على سبيل المثال ، ضعف فسفرة eNOS) علامة مميزة لخلل وظيفي في البطانة في DKD (Nakagawa et al. 2011 ؛ Cheng et al. 2012). لقد أظهرنا أن فقدان تعبير eNOS مرتبط بارتفاع مستوى TF ونشاط نظام التخثر الخارجي (Li et al. 2010 ؛ Wang et al. 2011a) ، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بأحداث التخثر في مرضى الكلى المزمنة الأمراض (Kolachalama et al. 2018).

بروتياز التخثر ، مثل العامل النشط FVII (FVIIa) ، والعامل النشط (FXa) ، والثرومبين ، الموجودة في شلال التخثر الخارجي ، تتوسط إصابة الأنسجة من خلال آلية تعتمد على مستقبلات البروتياز (PAR) (Madhusudhan et al. 2016 ؛ Posma وآخرون 2019). في هذه المراجعة ، قمنا بتلخيص النتائج التي تم الحصول عليها من الفئران المصابة بداء السكري التي تفتقر إلى eNOS ومناقشة العلاقة بين مسار التخثر - PAR ومستويات eNOS والتسبب في مرض DKD.

عامل الأنسجة / مسار مستقبلات تنشيط البروتياز

العامل النسيجي (TF) ، المعروف بالعامل الثالث ، هو بروتين عبر الغشاء 47 كيلو دالتون يتفاعل مع العامل السابع (FVII) (Grover and Mackman 2018). مجمع TF / FVIIa هو منشط لسلسلة التخثر الخارجية ويحفز تنشيط FX و FIX. يشكل كل من FXa والعامل المساعد المنشط V (FVa) مركبًا تخثرًا يولد الثرومبين. أخيرًا ، يحول الثرومبين الفيبرينوجين إلى الفيبرين ، مما يؤدي إلى تكوين الجلطة (Grover and Mackman 2018). يتم التعبير عن TF في كل من خلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا الليفية العرضية. في ظل الظروف الالتهابية ، يتم تحفيز تعبيره في الخلايا البطانية أو الخلايا المنتشرة مثل الخلايا الوحيدة (Østerud and Bjørklid 2006).

المستقبلات التي يتم تنشيطها بالبروتياز (PARs) هي أعضاء في عائلة المستقبلات المقترنة بالبروتين G ، والتي تتكون من أربعة بروتينات PAR (PAR 1-4). تخضع PARs للانقسام بواسطة البروتياز في الطرف N ويتم تنشيطها عند الارتباط بطرف N جديد يحتوي على يجند مربوط. يتم تنشيط الأعضاء الأربعة لـ PARs (PAR 1-4) بواسطة بروتياز التخثر المحدد: ينشط مركب TF و FVIIa PAR2 ، وينشط العامل Xa كلاً من PAR1 و PAR2 ، وينشط الثرومبين PAR1 و PAR3 و PAR4 (Camerer et al. 2000 ؛ Coughlin 2005 ؛ Rothmeier and Ruf 2012 ؛ Zhao et al. 2014). العلاقة بين TF وبروتياز التخثر و PARs موضحة في الشكل 1.

من المعروف أن PARs يتم التعبير عنها على نطاق واسع في الخلايا الكلوية وتشارك في الفيزيولوجيا المرضية لإصابة الكلى. يتم التعبير عن كل من PAR1 و PAR2 في الخلايا البطانية الكبيبية ، والخلايا المسراق ، والخلايا الأنبوبية الكلوية المشتقة من الإنسان أو الفئران ؛ يتم التعبير عن PAR2 و PAR3 و PAR4 في الخلايا البشرية البشرية ؛ يتم التعبير عن PAR1 و PAR3 و PAR4 في خلايا الفئران الفأرية (Tanaka et al. 2005؛ Vesey et al. 2005؛ Madhusudhan et al. 2012؛ Dong et al. 2015؛ Madhusudhan et al. 2016).

على الرغم من إثبات الآثار الضارة أو الوقائية لـ PAR في إصابة الكلى ، فإن البيانات المتراكمة تشير إلى أن PARs تؤدي إلى تفاقم الالتهاب عن طريق تحفيز إنتاج السيتوكينات والكيماويات (Rothmeier and Ruf 2012 ؛ Isermann 2017 ؛ Posma et al. 2019). تمشيا مع هذه النتيجة ، تحفز ناهضات PAR1 و PAR2 التعبير عن الوسطاء الالتهابي ، مثل البروتين الكيميائي أحادي الخلية 1 (MCP1) ومثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI -1) ، ومضادات التليف الجزيئات في الخلايا الأنبوبية البطانية ، والميسانقية ، والكلى (Vesey et al. 2005 ؛ Vesey et al. 2013 ؛ Ellinghaus et al. 2016 ؛ Waasdorp et al. 2016 ؛ Oe et al. 2019). في الدراسات التي أجريت في الجسم الحي ، أدى نقص PAR1 أو وجود مثبطات PAR1 إلى تقليل الالتهاب في نماذج التهاب كبيبات الكلى الهلالي أو إصابة الكلى الانسدادي (Cunningham et al.2000 ؛ Waasdorp et al. 2019 ؛ Lok et al. 2020). وبالمثل ، ترافقت الآثار العلاجية لتثبيط PAR2 في إصابات الكلى مع انخفاض في الالتهاب في الكلى (Hayashi et al. 2016 ؛ Du et al. 2017 ؛ Han et al. 2019 ؛ Watanabe et al. 2019).

تعدد الأشكال البطاني لأكسيد النيتريك سينثاز في DKD

سينثاس أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) هو أحد الأشكال الإسوية الثلاثة لـ NOS ، ويساهم في إنتاج NO في البطانة الوعائية (Walford and Loscalzo 2003). لا ينتج عن eNOS في بطانة الأوعية الدموية

الشكل 1. العلاقة بين عوامل التخثر والمستقبلات التي تنشط بالبروتياز (PARs).

في شلال التخثر الخارجي ، يعمل عامل الأنسجة (TF) ومركب FVII (FVIIa) النشط على تنشيط مستقبلات تنشيط البروتياز 2 (PAR2) ، وينشط FX (FXa) كلا من PAR1 و PAR2 ، ويستهدف الثرومبين PAR1 و PAR3 و PAR4. يكشف انشقاق تسلسل N-terminal لـ PARs بواسطة تخثر البروتياز عن تسلسل N- طرفي جديد يعمل كروابط مرتبطة ويعزز الالتهاب.

يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم استرخاء الأوعية الدموية ، ومكافحة الالتهاب ، والوقاية من تكوين الجلطات (Walford and Loscalzo 2003). يرتبط تعبير eNOS الضعيف بتطوير DKD. كشفت التحليلات التلوية التي تم إجراؤها مؤخرًا على البشر أن جينات G894T (rs1799983) و C -786 T (rs2070744) و intron 4b / 4a (rs 869109213) في جينات eNOS (NOS3) ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـ تطوير DKD (Dellamea et al. 2014 ؛ Zhang et al. 2015 ؛ Dong et al. 2018). من بين هذه المتغيرات ، تم تمييز دور تعدد الأشكال G894T (Glu298Asp) في وظيفة eNOS بشكل جيد. تمت الإشارة إلى انخفاض إنتاج NO أو تراكم النتريت في خلايا CHO المنقولة مع 298Asp مقارنة بتلك التي تحتوي على 298Glu (Noiri et al. 2002). بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى أن انخفاض إنتاج NO بواسطة خلل وظيفي في eNOS مهم لتطور DKD في البشر.

الفئران المصابة بمرض السكر التي تفتقر إلى eNOS كنموذج لاعتلال الكلية السكري البشري

يعد إنشاء نماذج موثوقة قبل السريرية تشبه DKD البشري أمرًا ضروريًا لدراسة الخيارات العلاجية الجديدة. استنادًا إلى الأدلة التي تظهر ارتباطًا بين تعدد الأشكال eNOS و DKD ، أظهرت العديد من الدراسات أن نماذج eNOS من النوع الأول والنوع الثاني DM هي بعض النماذج الناجحة التي تحاكي DKD البشري (Brosius et al. 2009 ؛ Azushima et al. 2018). وقد تم إثبات أن الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين والتي تفتقر إلى eNOS تطور بيلة زلالية شديدة ، وتمدد مسراق ، وسماكة في الغشاء القاعدي الكبيبي ، والتهاب الشرايين الشرياني ، الذي يشبه DKD البشري (ناكاجاوا وآخرون ، 2007). وبالمثل ، أظهرت الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني (DB / DB) التي تفتقر إلى eNOS تصلب كبيبات شديد وبيلة ​​زلالية (Zhao et al.2006).

TF مرتفع في الفئران المصابة بمرض السكر التي تفتقر إلى eNOS

NO يمنع تكوين الجلطة وتراكم الصفائح الدموية (Walford and Loscalzo 2003). نظرًا لأنه لوحظ تكوين الخثرة الكبيبية في الفئران المصابة بداء السكري التي تفتقر إلى eNOS (ناكاجاوا وآخرون ، 2007) ، فمن المحتمل أن يرتبط ضعف تعبير eNOS بزيادة التخثر المعتمد على TF. تمت معالجة الارتباط بين eNOS و TF في DKD في تقاريرنا السابقة (Li et al. 2010 ؛ Wang et al. 2011a ؛ Oe et al. 2016) (الشكل 2).

يؤدي انخفاض أو نقص تعبير eNOS إلى زيادة نشاط TF الكلوي في فئران Akita المصابة بداء السكري

لقد قمنا بتمييز تعبير TF في الفئران المصابة بداء السكري من نوع أكيتا (Ins2Akita / plus) ، وهو نموذج من النوع الأول DM ، مع مستويات تعبير مختلفة من eNOS (eNOS plus / plus ، و eNOS plus / - ، و eNOS - / -) (Wang et al. 2011a ). وجدنا أن شدة DKD ارتبطت بانخفاض تعبير eNOS. تفاقم إفراز الألبومين البولي ، وتصلب الكبيبات ، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي بالترتيب التالي: eNOS plus / plus ؛ Ins2Akita / plus

تحييد الأجسام المضادة ضد TF يحسن الالتهاب في الكلى المصابة بداء السكري

الفئران eNOS-Knockout

ترتبط الزيادة في التخثر المعتمد على TF بزيادة الالتهاب (Witkowski et al. 2016). أدى تثبيط نظام التخثر المعتمد على TF إلى تحسين الأمراض الالتهابية ، مثل تعفن الدم الناجم عن LPS (Pawlinski et al. 2010). لتوضيح العلاقة السببية بين الالتهاب و TF في DKD ، قمنا بفحص التأثير قصير المدى لتحييد الأجسام المضادة ضد TF على التهاب الكلى السكري في الفئران التي تعاني من نقص eNOS (Li et al. 2010). أظهرت النتائج أن إعطاء الأجسام المضادة لـ TF قلل بشكل ملحوظ من مستويات التعبير الكلوي للجينات المرتبطة بالالتهاب والتليف مثل Tnfa و Ccl2 و Tgfb و Col4 mRNA في كلى الفأر لمدة أربعة أيام بعد تحييد TF.

مثبط التخثر FXa يخفف من إصابة الكلى في الفئران المصابة بداء السكري التي تفتقر إلى eNOS

يساهم Coagulation FXa ، الموجود في اتجاه مجرى TF / VIIa ، أيضًا في حدوث الالتهاب من خلال المسارات المعتمدة على PAR. تم توضيح دوره في DKD في العديد من النماذج الحيوانية. سومي وآخرون. (2011) أظهر أن fondaparinux ، وهو مثبط FXa ، يقلل من مستويات البروتين في البول ، وتضخم الكبيبات ، وترسب الفيبرين في الفئران DB / DB. تم توضيح التأثير العلاجي لتثبيط FXa في الفئران DKD التي تفتقر إلى eNOS من قبل مجموعتنا (Oe et al. 2016). تم إعطاء Edoxaban (50 مجم / كجم / يوم) ، مثبط FXa عن طريق الفم ، إلى eNOS - / - ؛ Ins2Akita / plus الفئران لمدة ثلاثة أشهر ، وأظهرت النتائج تحسنًا في الإصابات النسيجية ، مثل تكاثر مصفوفة ميسانجيل. تم تقليل مستويات التعبير عن الجينات الالتهابية في الكلى بواسطة edoxaban (الجدول 1). ينشط FXa كلاً من PAR1 و PAR2. لتوضيح آلية إصابة الكلى الناتجة عن عقار FXa ، أوضحنا أن التأثيرات المضادة للالتهابات لمثبطات FXa تشبه تلك الموجودة في الفئران 2- / - PAR و PAR 2- / - مع مثبطات FXa . تشير هذه النتائج إلى أن عقار FXa تسبب على الأرجح في حدوث التهاب من خلال آلية تعتمد على PAR 2- في DKD. في المقابل ، لم يحسن edoxaban إصابة الكبيبات في eNOS plus / plus ؛ Ins2Akita / plus الفئران ، مما يشير إلى أن التأثير العلاجي لتثبيط FXa كان مرتبطًا بفرط تخثر الدم المعتمد على eNOS في الفئران المصابة بداء السكري من النوع الأول.

عوامل التخثر الأخرى في DKD

نظرًا لأن الثرومبين يستهدف PAR1 ، والذي يؤدي إلى حدوث التهاب الأوعية الدموية (Chen and Dorling 2009) ، فمن المحتمل أن يؤدي الثرومبين إلى تفاقم DKD. ومع ذلك ، فقد تم إثبات الأدوار الوقائية أو الضارة للثرومبين في التسبب في مرض DKD ؛ يتم منع جرعة منخفضة من الثرومبين (50 ميكرومتر) ، في حين أن جرعة عالية من الثرومبين (20 نانومتر) تؤدي إلى تفاقم موت الخلايا المبرمج الناجم عن الجلوكوز في خلايا الأقدام (وانج وآخرون 201 رطل). يجب توضيح تأثيرات مثبطات الثرومبين مثل dabigatran على الفئران المصابة بداء السكري التي تفتقر إلى eNOS في المستقبل.

يشارك الفيبرينوجين في حالات التهابية مختلفة. ومن المثير للاهتمام ، أن التخفيض الجزئي أو غياب الفيبرينوجين كان مفيدًا لنماذج نقص التروية الكلوية وضخه أو تليف الكلى الانسدادي (سورينسن وآخرون 2011 ؛ كراسيون وآخرون ، 2014). نظرًا لزيادة ترسب الفيبرين الكبيبي في الفئران المصابة بداء السكري التي تفتقر إلى eNOS (ناكاجاوا وآخرون.

الجدول 1. تأثيرات عامل النسيج (TF) ، عامل التخثر Xa (FXa) ، وتثبيط مستقبلات تنشيط البروتياز (PAR) في الفئران المصابة بمرض الكلى السكري (DKD) مع انخفاض أو نقص تعبير eNOS.

التعبير عن PAR1 و PAR2 في الفئران المصابة بمرض السكر التي تفتقر إلى eNOS

يرتبط التعبير المتزايد عن PARs بإصابة الكلى. لقد أظهرنا وآخرون أن مستويات التعبير عن Par1 و / أو Par2 mRNA قد ازدادت في النماذج الحيوانية المصابة باعتلال الكلية السكري ، وإصابة الكلى التي يسببها تسعة ، والتليف الكلوي الانسدادي ، وإصابة الكلى الناجمة عن السيسبلاتين (Chung et al. 2013 ؛ Hayashi وآخرون 2016 ؛ Oe وآخرون 2016 ؛ Watanabe وآخرون 2019). علاوة على ذلك ، تمت زيادة مستويات البروتين الكبيبي PAR2 في الفئران DB / DB ، وهو نموذج من النوع II DM (Sumi et al. 2011). أظهرنا العلاقة بين تعبير PAR ونقص eNOS في الفئران المصابة بداء السكري (Oe et al. 2016). كان مستوى التعبير عن Par1 mRNA أعلى بشكل ملحوظ في eNOS - / - ؛ الفئران Ins2Akita / plus مقارنةً بـ eNOS - / - ؛ Ins2Akita / الفئران الإضافية وغير DM. وبالمثل ، كان التعبير عن Par2 أعلى بشكل ملحوظ في eNOS - / - ؛ Ins2Akita / زائد الفئران مقارنة بالفئران غير DM. في المقابل ، لم تختلف مستويات Par4 mRNA بين الأنماط الجينية. يؤدي نقص eNOS إلى تفاقم الالتهاب في DKD (Wang et al. 2011a). نظرًا لأن السيتوكينات المنشطة للالتهابات تزيد من PARs (Nystedt et al. 1996) ، فمن المحتمل أن يؤدي الالتهاب المرتفع الناجم عن نقص eNOS إلى تحفيز التعبير الكلوي Pars في DKD. بشكل جماعي ، اقترحت نتائج دراساتنا أن مستويات التعبير عن PAR1 و PAR2 ، على غرار حالة TF ، قد زادت في الكلى المصابة بداء السكري عندما كان نقص eNOS (الشكل 2).

أدى حذف PAR2 إلى تحسين إصابة الكلى السكرية في الفئران مع انخفاض eNOS

لقد تناولنا نحن وآخرون دور PAR2 في DKD في دراسات سابقة. لم يؤثر حذف Par2 على إصابة الكبيبات في فئران أكيتا البرية المصابة بداء السكري (Ins2Akita / plus) مع eNOS (Oe et al. 2016). علاوة على ذلك ، أظهرت الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها STZ والتي تفتقر إلى PAR2 انخفاض في البول الزلالي مقارنة بالفئران المصابة بداء السكري من النوع البري ، ولكنها زادت من توسع المسراق (Waasdorp et al. 2017). بشكل جماعي ، توضح هذه النتائج أنه لا توجد آثار علاجية أو تأثيرات علاجية معتدلة لتثبيط PAR2 على إصابة الكلى في النماذج المبكرة والخفيفة من DKD. في المقابل ، أظهرنا آثار نقص PAR2 على DKD في فئران Akita المصابة بداء السكري مع انخفاض التعبير عن eNOS (eNOS plus / - ؛ Ins2Akita / plus) (Oe et al. 2016). أدى نقص PAR2 إلى انخفاض كبير في مستويات إفراز الألبومين البولي ، وتمدد المسراق ، وسمك GBM. كما انخفضت مستويات التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهابات والمتصلة بالتليف ، بما في ذلك Tnfa و Tgfb و Col4 ، في كليتي الفئران. تشير هذه النتائج إلى أن PAR2 ليس مسببًا للأمراض في وقت مبكر ، ولكن في إصابة الكبيبات السكري المتقدمة نسبيًا الناجمة عن نقص eNOS (الجدول 1).

الحصار المزدوج لـ PAR1 و PAR2 في الفئران المصابة بمرض السكر مع خفض eNOS

لقد أثبتنا أن PAR1 و PAR2 يساهمان بشكل تعاوني في التسبب في مرض DKD (ميتسوي وآخرون 2020). في هذه الدراسة ، تم استخدام ذكور فئران أكيتا المصابة بداء السكري من النوع الأول من أجل eNOS (Ins2Akita / plus ؛ eNOS plus / -) كنموذج لـ DKD. عولجت هذه الفئران بمضاد PAR1 (E5555 ، 60 مجم / كجم / يوم) ، مضاد PAR2 (FSLLRY ، 3 مجم / كجم / يوم) ، أو E5555 بالإضافة إلى FSLLRY لمدة 4 أسابيع. يؤدي استخدام المضاد PAR1 أو PAR2 وحده إلى تخفيف إصابة الكبيبات ، مثل تمدد المسراق وترسيب الكولاجين الرابع ، مقارنةً بإعطاء السيارة. لوحظت التأثيرات العلاجية التآزرية لكل من تثبيط PAR1 و PAR2 ، وانخفضت نسبة الألبومين البولي إلى الكرياتينين بشكل كبير عندما تم حظر كل من PAR1 و PAR2 باستخدام E5555 بالإضافة إلى FSLLRY مقارنة بإدارة السيارة. علاوة على ذلك ، أدى الحصار المزدوج لـ PAR1 و PAR2 بواسطة E5555 بالإضافة إلى FSLLRY إلى تحسين الإصابة النسيجية ، بما في ذلك التمدد المسراق ، وتسلل البلاعم الكبيبي ، وترسب النوع الرابع من الكولاجين. تم أيضًا تقليل مستويات التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهاب والتليف في الكلى (الجدول 1).

ركزنا على التأثيرات المؤيدة للالتهابات لمنبهات PAR1 و PAR2 على الخلايا البطانية البشرية (ميتسوي وآخرون 2020). أظهرت النتائج أن التحفيز باستخدام كل من منبهات PAR1 و PAR2 زاد بشكل تآزري من مستويات التعبير عن MCP1 و PAI1 mRNA. تم حظر تأثير ناهض PAR1 بواسطة مثبط NF-B ، بينما تم حظر تأثير ناهض PAR2 بواسطة مثبطات NF-kB و MAPK. بشكل جماعي ، يساهم PAR1 و PAR2 بشكل تعاوني في التهاب الأوعية الدموية و DKD من خلال مسارات إشارات مختلفة (الشكل 3).

استنتاج

في هذه المراجعة ، ركزنا على العلاقة بين مسار تخثر البروتياز- PAR ونقص eNOS في الفئران المصابة بداء السكري. يرتبط انخفاض إنتاج eNOS بفرط التخثر وزيادة إشارات PAR ، والتي تعد ضارة في DKD. قد تشير هذه النتائج إلى أدوارها المرضية في المرحلة المتقدمة أو اللاحقة من DKD (على سبيل المثال ، مع الفشل الكلوي و / أو بروتينية ضخمة). تُستخدم مثبطات FXa عن طريق الفم على نطاق واسع لمنع تجلط الدم (Patel et al. 2011 ؛ Robertson et al. 2015). يعد استخدامها في علاج DKD خيارًا واعدًا. علاوة على ذلك ، يمكن استخدام بعض مضادات PAR1 ، بما في ذلك atopaxar و vorapaxar ، في العلاج المضاد للصفيحات لمنع متلازمة الشريان التاجي الحادة

الشكل 3. الأدوار المميزة لـ PAR1 و PAR2 في التهاب الأوعية الدموية ومرض الكلى السكري (DKD).

في الخلايا البطانية البشرية ، يزيد ناهض PAR1 من التعبير الكيميائي والخلوي عبر مسار إشارات NF-B ، في حين أن ناهض PAR2 يزيدها عبر مسارات إشارات NF-κB و MAPK. يتسبب كل من PAR1 و PAR2 بالتآزر في التهاب الأوعية الدموية عبر مسارات مميزة في DKD.

(جوتو وآخرون 2010 ؛ تريكوسي وآخرون 2012). بالإضافة إلى ذلك ، هناك تقدم ملحوظ في تطوير مضادات PAR2 (Lim et al. 2013 ؛ Cheng et al. 2017 ؛ Jiang et al. 2018) ، ويمكن أن تكون خيارات علاجية جديدة لعلاج مرضى DKD.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل مؤسسة Gonryo الطبية. نود أن نشكر Editage (https: // www. editage.com) لتحرير اللغة الإنجليزية.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

Afkarian، M.، Sachs، MC، Kestenbaum، B.، Hirsch، IB، Tuttle، KR، Himmelfarb، J. & de Boer، IH (2013) أمراض الكلى وزيادة مخاطر الوفيات في مرض السكري من النوع 2. جيه. شركة نفرول ، 24 ، 302-308.

Azushima، K.، Gurley، SB & Coffman، TM (2018) نمذجة اعتلال الكلية السكري في الفئران. نات. القس نفرول ، 14 ، 48-56.

Brosius، FC، Alpers، CE، Bottinger، EP، Breyer، MD، Coffman، TM، Gurley، SB، Harris، RC، Kakoki، M.، Kretzler، M.، Leiter، EH، Levi، M.، McIndoe، RA ، شارما ، K. ، سميثيز ، O. ، Susztak ، K. ، وآخرون. (2009) نماذج الفئران لاعتلال الكلية السكري. جيه. شركة نفرول. ، 20 ، 2503-2512.

Camerer، E.، Huang، W. & Coughlin، SR (2000) التنشيط المعتمد على عامل الأنسجة والعامل X للمستقبلات التي تنشط بالبروتياز 2 بواسطة العامل VIIa. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية ، 97 ، 5255-5260.

Chen، D. & Dorling، A. (2009) الأدوار الحاسمة للثرومبين في الالتهابات الحادة والمزمنة. J. ثرومب. Haemost.، 7 ملحق 1 ، 122-126.

Cheng ، H. ، Wang ، H. ، Fan ، X. ، Paueksakon ، P. & Harris ، RC (2012) تحسين نشاط سينثيز أكسيد النيتريك البطاني يؤخر تطور اعتلال الكلية السكري في الفئران DB / DB. الكلية الدولية ، 82 ، 1176-1183.

Cheng، RKY، Fiez-Vandal، C.، Schlenker، O.، Edman، K.، Aggeler، B.، Brown، DG، Brown، GA، Cooke، RM، Dumelin، CE، Doré، AS، Geschwindner، S. ، جريبنر ، سي ، هيرمانسون ، لا ، جازايري ، أ ، جوهانسون ، ب ، وآخرون. (2017) نظرة ثاقبة هيكلية في التعديل الخيفي للمستقبلات التي تنشط بالبروتياز 2. الطبيعة ، 545 ، 112-115.

Chung، H.، Ramachandran، R.، Hollenberg، MD & Muruve، DA (2013) مستقبلات تنشيط البروتين -2 معاملات مستقبلات عامل نمو البشرة وتحويل مسارات إشارات مستقبلات عامل النمو في التليف الكلوي. J. بيول. علم ، 288 ، 37319-37331.

Coughlin ، SR (2005) مستقبلات تنشط بالبروتياز في الإرقاء والتخثر وبيولوجيا الأوعية الدموية. J. ثرومب. Haemost. ، 3 ، 1800-1814.

Craciun، FL، Ajay، AK، Hoffmann، D.، Saikumar، J.، Fabian، SL، Bijol، V.، Humphreys، BD & Vaidya، VS (2014) الاستنفاد الدوائي والوراثي للفيبرينوجين يحمي من تليف الكلى. أكون. J. Physiol. Renal Physiol. ، 307 ، F 471-484.

Cunningham، MA، Rondeau، E.، Chen، X.، Coughlin، SR، Hold- worth، SR & Tipping، PG (2000) يتوسط مستقبلات منشط البروتياز 1 التي تعتمد على الثرومبين والالتهاب الكلوي الخلوي في التهاب كبيبات الكلى الهلالي. ياء إكسب. متوسط ​​، 191 ، 455-462.

Dalla Vestra، M.، Mussap، M.، Gallina، P.، Bruseghin، M.، Cernigoi، AM، Saller، A.، Plebani، M. & Fioretto، P. (2005) هيكل في مرضى السكري من النوع 2. جيه. شركة نفرول.، 16 ملحق 1، S 78-82.

de Boer، IH، Rue، TC، Hall، YN، Heagerty، PJ، Weiss، NS & Himmelfarb، J. (2011) الاتجاهات الزمنية في انتشار مرض الكلى السكري في الولايات المتحدة. جاما ، 305 ، 2532-2539.

Dellamea، BS، Pinto، LC، Leitão، CB، Santos، KG & Canani، LH (2014) تعدد الأشكال الجيني سينثيز أكسيد النيتريك البطاني وخطر الإصابة باعتلال الكلية السكري: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. BMC Med. جينيه ، 15 ، 9.

Dielis، AW، Smid، M.، Spronk، HM، Hamulyak، K.، Kroon، AA، ten Cate، H. & de Leeuw، PW (2005) التناقض التخثرى لارتفاع ضغط الدم: دور الرينين - أنجيوتنسين والكاليكرين- أنظمة kinin. ارتفاع ضغط الدم ، 46 ، 1236-1242.

Domingue، CP، Dusse، LM، Carvalho، M.، de Sousa، LP، Gomes، KB & Fernandes، AP (2016) Diabetes mellitus: الرابط بين الإجهاد التأكسدي والالتهاب وفرط التخثر ومضاعفات الأوعية الدموية. مضاعفات مرض السكري ، التخثر ، eNOS ، و DKD 7

30, 738-745.

Domingue، CP، Fóscolo، RB، Dusse، LMS، Reis، JS، Carv- أيضًا، MDG، Gomes، KB & Fernandes، AP (2018) رابطة المؤشرات الحيوية المختلفة لوظيفة الكلى مع مستويات D-dimer في مرضى السكري من النوع 1 mellitus (المؤشرات الحيوية الكلوية و D-dimer في مرض السكري). قوس. إندوكرينول. Metab. ، 62 ، 27-33.

Dong ، J. ، Peng ، Y. ، Wang ، Y. & Zhang ، Y. (2018) أدوار تعدد الأشكال الجينية لأكسيد النيتريك في مرض السكري ومضاعفات الأوعية الدموية المرتبطة به: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. الغدد الصماء ، 62 ، 412-422.

Dong، W.، Wang، H.، Shahzad، K.، Bock، F.، Al-Dabet، MM، Ranjan، S.، Wolter، J.، Kohli، S.، Hoffmann، J.، Dhople، VM، Zhu و C. و Lindquist و JA و Esmon و CT و Gröne و E. و Gröne و HJ وآخرون. (2015) البروتين المنشط C يخفف من إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه عن طريق تقييد بروتين رابط Y-box -1 التبول في الأماكن العامة. جيه. شركة نفرول ، 26 ، 2789-2799.

Du، C.، Zhang، T.، Xiao، X.، Shi، Y.، Duan، H. & Ren، Y. (2017) المستقبِل المنشط بالبروتياز -2 يعزز الالتهاب الظهاري الأنبوبي للكلى عن طريق تثبيط الالتهام الذاتي عبر مسار إشارات PI3K / Akt / mTOR. بيوتشيم. ج. ، 474 ، 2733-2747.

Ellinghaus، P.، Perzborn، E.، Hauenschild، P.، Gerdes، C.، Heit- meier، S.، Visser، M.، Summer، H. & Laux، V. (2016) Expresion of pro- الجينات الالتهابية في الخلايا البطانية البشرية: مقارنة بين ريفاروكسابان ودابيغاتران. ثرومب. الدقة ،

142, 44-51.

Goldberg، RB (2009) علامات الالتهاب السيتوكينية والخلوية الشبيهة بالخلل الوظيفي البطاني والتخثر غير المتوازن في تطور مرض السكري ومضاعفاته. J. كلين. إندوكرينول. Metab. ، 94 ، 3171-3182.

Goto ، S. ، Ogawa ، H. ، Takeuchi ، M. ، Flather ، MD & Bhatt ، DL ؛ J-LANCELOT (درس ياباني من استعداء التأثير الخلوي للثرومبين) المحققون (2010) دراسات المرحلة الثانية مزدوجة التعمية التي يتحكم فيها الدواء الوهمي لمناهض مستقبلات البروتياز 1 المنشط E5555 (أتوباكسار) في المرضى اليابانيين الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة أو مرض الشريان التاجي شديد الخطورة. يورو. Heart J.، 31، 2601-2613.

Gregg، EW، Williams، DE & Geiss، L. (2014) التغييرات في المضاعفات المتعلقة بمرض السكري في الولايات المتحدة. إنجل. جيه ميد. ، 371 ، 286-287.

Grover، SP & Mackman، N. (2018) عامل الأنسجة: وسيط أساسي للإرقاء ومحفز لتجلط الدم. الشرايين. ثرومب. فاسك. بيول ، 38 ، 709-725.

Han، Y.، Tian، L.، Ma، F.، Tesch، G.، Vesey، DA، Globe، GC، Lohman، RJ، Morais، C.، Suen، JY، Fairlie، DP & Nikolic- Paterson، DJ (2019) التثبيط الدوائي للمستقبلات التي تنشط بالبروتياز -2 يقلل من تكوين الهلال في التهاب الكلية المصلي السام للكلية في الفئران. كلين. إكسب. فارماكول. Physiol. ، 46 ،

456-464.

Hayashi، S.، Oe، Y.، Fushimi، T.، Sato، E.، Sato، H.، Ito، S. & Takahashi، N. (2016) يؤدي المستقبِل المنشط بالبروتياز 2 إلى تفاقم إصابة الأنابيب الكلوية الخلوية التي يسببها الأدينين في الفئران. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. Commun.، 483، 547-552.

Isermann، B. (2017) التأثيرات المتجانسة للتخثر المعتمد على البروتياز والمستقبلات التي تنشط بالبروتياز. J. ثرومب. Haemost. ، 15 ، 1273-1284.

Jiang، Y.، Yau، MK، Lim، J.، Wu، KC، Xu، W.، Suen، JY & Fairlie، DP (2018) مضاد قوي للمستقبلات التي تنشط بالبروتياز 2 التي تمنع وظائف الإشارة المتعددة في سرطان الإنسان الخلايا. فارماكول. إكسب. هناك ، 364 ، 246-257.

Kainz، A.، Hronsky، M.، Stel، VS، Jager، KJ، Geroldinger، A.، Dunkler، D.، Heinze، G.، Tripepi، G. & Oberbauer، R. (2015) أمراض الكلى المزمنة لدى مرضى السكري في دول الاتحاد الأوروبي حتى عام 2025. النيفرول. يتصل. زرع.، 30 ملحق 4، 4 113-118.

Kolachalama، VB، Shashar، M.، Alousi، F.، Shivanna، S.، Rijal، K.، Belghasem، ME، Walker، J.، Matsuura، S.، Chang، GH، Gibson، CM، Dember، LM، فرانسيس ، JM ، Ravid ، K. & Chitalia ، VC (2018) يرتبط محور عامل مستقبلات أنسجة Uremic solute-aryl الهيدروكربونية بتجلط الدم بعد إصابة الأوعية الدموية لدى البشر. جيه. شركة نفرول ، 29 ، 1063- 1072.

Li، F.، Wang، CH، Wang، JG، Thai، T.، Boysen، G.، Xu، L.، Turner، AL، Wolberg، AS، Mackman، N.، Maeda، N. & Takahashi، N. (2010) يساهم التعبير المرتفع لعامل الأنسجة في تفاقم اعتلال الكلية السكري في الفئران التي تفتقر إلى نظام eNOS الذي يتغذى على نظام غذائي غني بالدهون. J. ثرومب. Haemost. ، 8 ، 2122-2132.

Lim، J.، Iyer، A.، Liu، L.، Suen، JY، Lohman، RJ، Seow، V.، Yau، MK، Brown، L. & Fairlie، DP (2013) ، ويتم تخفيف الخلل الوظيفي الأيضي المرتبط بتعبير PAR2 بواسطة عداء PAR2. FASEB J. ، 27 ، 4757-4767.

Liyanage، T.، Ninomiya، T.، Jha، V.، Neal، B.، Patrice، HM، Okpechi، I.، Zhao، MH، Lv، J.، Garg، AX، Knight، J.، Rodgers، A .، Gallagher، M.، Kotwal، S.، Cass، A. & Perkovic، V. (2015) الوصول العالمي إلى العلاج لمرض الكلى في المرحلة النهائية: مراجعة منهجية. لانسيت ، 385 ، 1975-1982.

Lok و SWY و Yiu و WH و Li و H. و Xue و R. و Zou و Y. و Li و B. و Chan و KW و Chan و LYY و Leung و JCK و Lai و KN & Tang و SCW

(2020) مضاد PAR -1 vorapaxar يخفف من إصابة الكلى والتليف النبيبي الخلالي. كلين. علوم. (لندن) ، 134 ، 2873-2891.

Lv ، B. ، Wang ، H. ، Tang ، Y. ، Fan ، Z. ، Xiao ، X. & Chen ، F. (2009) يحفز بروتين المجموعة عالية الحركة في المربع 1 التعبير عن عامل الأنسجة في الخلايا البطانية الوعائية عن طريق تنشيط NF-kappaB و Egr -1. ثرومب. Haemost. ، 102 ، 352-359.

Madhusudhan، T.، Kerlin، BA & Isermann، B. (2016) الدور الناشئ لبروتياز التخثر في أمراض الكلى. نات. القس نفرول ، 12 ، 94-109.

Madhusudhan، T.، Wang، H.، Straub، BK، Gröne، E.، Zhou، Q.، Shahzad، K.، Müller-Krebs، S.، Schwenger، V.، Gerlitz، B.، Grinnell، BW، Griffin و JH و Reiser و J. و Gröne و HJ و Esmon و CT و Nawroth و PP وآخرون. (2012) تتطلب الإشارات الوقائية للخلايا عن طريق البروتين C المنشط مستقبلات تنشط بالبروتياز -3 في خلايا podocytes. الدم ، 119 ، 874-883.

ميتسوي ، إس ، أوي ، واي ، سيكيموتو ، إيه ، ساتو ، إي ، هاشيزوم ، واي ، ياماكاجي ، إس ، كوماكورا ، إس ، ساتو ، إتش ، إيتو ، إس وتاكاهاشي ، إن. ( 2020) الحصار المزدوج للمستقبلات 1 و 2 المنشط بالبروتياز يخفف بشكل إضافي من مرض الكلى السكري. أكون. J. Physiol. Renal Physiol.، 318، F 1067- F1073.

ناكاجاوا ، تي ، ساتو ، دبليو ، جلوشاكوفا ، أو. ، هاينيغ ، إم ، كلارك ، تي ، كامبل-طومسون ، إم ، يوزاوا ، واي ، أتكينسون ، ماساتشوستس ، جونسون ، آر جي وكروكر ، بي ( 2007) الفئران المصابة بداء السكري من أكسيد النيتريك سينثيز بالضربة القاضية تطور اعتلال الكلية السكري المتقدم. جيه. شركة نفرول ، 18 ، 539-550.

ناكاجاوا ، ت. ، تانابي ، ك. ، كروكر ، بريتيش بتروليوم ، جونسون ، آر جي ، جرانت ، إم بي ، كوسوجي ، تي أند لي ، كيو (2011) ضعف بطانة الأوعية الدموية كمساهم محتمل في اعتلال الكلية السكري. نات. القس نفرول ، 7 ، 36-44.

Nitta، K.، Goto، S.، Masakane، I.، Hanafusa، N.، Taniguchi، M.، Hasegawa، T.، Nakai، S.، Wada، A.، Hamano، T.، Hoshino، J.، Joki، N.، Abe، M.، Yamamoto، K. & Nakamoto، H .؛ الجمعية اليابانية لعلاج غسيل الكلى ، لجنة تسجيل البيانات الكلوية (2020) ، تقرير بيانات غسيل الكلى السنوي لعام 2018 ، سجل بيانات الكلى JSDT: طرق المسح ، وبيانات المنشأة ، والوقوع ، والانتشار ، والوفيات. رن. يحل محل. هناك ، 6 ، 41.

Noiri، E.، Satoh، H.، Taguchi، J.، Brodsky، SV، Nakao، A.، Ogawa، Y.، Nishijima، S.، Yokomizo، T.، Tokunaga، K. & Fujita، T. (2002 ) رابطة تعدد الأشكال eNOS Glu298Asp مع مرض الكلى في نهاية المرحلة. ارتفاع ضغط الدم ، 40 ، 535-540.

Nystedt، S.، Ramakrishnan، V. & Sundelin، J. (1996) يتم تحفيز مستقبل البروتين المنشط 2 بواسطة وسطاء التهابيون في الخلايا البطانية البشرية. مقارنة بمستقبلات الثرومبين. J. بيول. علم ، 271 ، 14910-14915.

Oe، Y.، Fushima، T.، Sato، E.، Sekimoto، A.، Kisu، K.، Sato، H.، Sugawara، J.، Ito، S. & Takahashi، N. (2019) Protease-activated المستقبل 2 يحمي من 8 Y. Oe et al. إصابة البطانة الكبيبية و podocyte. علوم. مندوب ، 9 ، 2986.

Oe، Y.، Hayashi، S.، Fushima، T.، Sato، E.، Kisu، K.، Sato، H.، Ito، S. & Takahashi، N. (2016) 2 كأهداف علاجية جديدة لاعتلال الكلية السكري. الشرايين. ثرومب. فاسك. بيول ، 36 ، 1525- 1533.

Ogurtsova، K.، da Rocha Fernandes، JD، Huang، Y.، Linnenkamp، U.، Guariguata، L.، Cho، NH، Cavan، D.، Shaw، JE & Makaroff، LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global تقديرات لانتشار مرض السكري لعامي 2015 و 2040. داء السكري الدقة. كلين. عملي ، 128 ، 40-50.

Østerud، B. & Bjørklid، E. (2006) مصادر عامل الأنسجة. سيمين. ثرومب. Hemost. ، 32 ، 11-23.

أوينز ، AP ، Passam ، FH ، Antoniak ، S. ، Marshall ، SM ، McDaniel ، AL ، Rudel ، L. ، Williams ، JC ، Hubbard ، BK ، Dutton ، JA ، Wang ، J. ، Tobias ، PS ، Curtiss ، LK ، دوجيرتي ، أ. ، كيرشوفر ، د. ، لوينديك ، جيه بي ، وآخرون. (2012) يتم منع تنشيط التجلط المعتمد على عامل الأنسجة الوحيدات في الفئران والقرود المصابة بفرط كوليسترول الدم بواسطة سيمفاستاتين. J. كلين. استثمار ، 122 ، 558-568.

Pan، L.، Ye، Y.، Wo، M.، Bao، D.، Zhu، F.، Cheng، M.، Ni، X. & Fei، X. (2018) الأهمية السريرية لمعلمات مرقئ في التنبؤ لعلاج داء السكري من النوع 2 واعتلال الكلية السكري. ديس. ماركرز ، 2018 ، 5214376.

باتيل ، MR ، ماهافي ، KW ، Garg ، J. ، Pan ، G. ، Singer ، DE ، Hacke ، W. ، Breithardt ، G. ، Halperin ، JL ، Hankey ، GJ ، Piccini ، JP ، Becker ، RC ، Nessel ، CC ، Paolini ، JF ، Berkowitz ، SD ، Fox ، KA ، وآخرون. (2011) Rivaroxaban مقابل الوارفارين في الرجفان الأذيني غير الصمامي. إنجل. ج. ميد. ،

365 ، 883-891. باولينسكي ، آر ، وانغ ، جي جي ، أوينز ، إيه بي ، ويليامز ، جي ، أنتونياك ، إس ، تينكاتي ، إم ، لوثر ، تي ، رولي ، جي دبليو ، لو ، إن ، ويريش ، أس آند ماكمان ، إن. ( 2010) عامل أنسجة الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم ينشط شلال التخثر في الفئران التي تحمل التسمم الداخلي. الدم ، 116 ، 806-814. Posma، JJ، Grover، SP، Hisada، Y.، Owens، AP، Antoniak، S.، Spronk، HM & Mackman، N. (2019) الأمراض. الشرايين. ثرومب. فاسك. بيول ، 39 ، 13-24.

Robertson، L.، Kesteven، P. & McCaslin، JE (2015) مثبطات الثرومبين المباشرة عن طريق الفم أو مثبطات العامل Xa عن طريق الفم لعلاج تجلط الأوردة العميقة. نظام قاعدة بيانات كوكرين. القس.

CD010956.

Rogero، MM & Calder، PC (2018) السمنة والالتهابات والمستقبلات الشبيهة بالحصيلة 4 والأحماض الدهنية. العناصر الغذائية ، 10 ، 432.

Rothmeier، AS & Ruf، W. (2012) مستقبلات تنشيط البروتياز 2 التي تشير إلى الالتهاب. سيمين. إمونوباثول. ، 34 ، 133-149.

Samad، F. & Ruf، W. (2013) الالتهاب والسمنة والتخثر. الدم ، 122 ، 3415-3422.

Shrestha ، C. ، Ito ، T. ، Kawahara ، K. ، Shrestha ، B. ، Yamakuchi ، M. ، Hashiguchi ، T. & Maruyama ، I. (2013) يحفز بالميتات الأحماض الدهنية المشبعة إطلاق الهيستون H3 خارج الخلية: a أساس ميكانيكي ممكن للالتهابات والتخثر الناجم عن النظام الغذائي عالي الدهون. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. Commun. ، 437 ، 573-578. Sörensen ، I. ، Susnik ، N. ، Inhester ، T. ، Degen ، JL ، Melk ، A. ، Haller ،

H. & Schmitt، R. (2011) يعمل الفيبرينوجين كميتوجين للأرومات الليفية البينية الأنبوبية ، ويعزز التليف الكلوي. Kidney Int. ، 80 ، 1035-1044.

Sumi، A.، Yamanaka-Hanada، N.، Bai، F.، Makino، T.، Mizukami، H. & Ono، T. (2011) أدوار مسار التخثر والعامل Xa في تطور اعتلال الكلية السكري في DB / الفئران DB. بيول. فارم. الثور ، 34 ، 824-830.

تاناكا ، إم ، أراي ، إتش ، ليو ، إن ، نوجاكي ، إف ، نومورا ، ك ، كاسونو ، ك ، أويدا ، إي ، كيتا ، تي أند أونو ، تي (2005) دور التخثر العامل Xa والمستقبل المنشط بالبروتياز 2 في تكاثر خلايا ميسانجيل البشرية. الكلية الدولية ، 67 ، 2123-2133.

Tricoci، P.، Huang، Z.، Held، C.، Moliterno، DJ، Armstrong، PW، Van de Werf، F.، White، HD، Aylward، PE، Wallentin، L.، Chen، E.، Lokhnygina، Y. ، Pei ، J. ، Leonardi ، S. ، Rorick ، ​​TL ، Kilian ، AM ، et al. (2012) مضادات مستقبلات الثرومبين vorapaxar في متلازمات الشريان التاجي الحادة. إنجل. ج. ميد. ، 366 ، 20-33.

Vesey، DA، Cheung، CW، Kruger، WA، Poronnik، P.، Gobe، G. & Johnson، DW (2005) يحفز الثرومبين الاستجابات المسببة للالتهابات والتكاثرية في الثقافات الأولية لخلايا الأنابيب البشرية القريبة. الكلية الدولية ، 67 ، 1315-1329.

Vesey، DA، Suen، JY، Seow، V.، Lohman، RJ، Liu، L.، Gobe، GC، Johnson، DW & Fairlie، DP (2013) PAR 2- المستحثة الاستجابات الالتهابية في الخلايا الطلائية الأنبوبية للكلى البشرية الخلايا. أكون. J. Physiol. Renal Physiol.، 304، F 737-750.

Waasdorp، M.، de Rooij، DM، Florquin، S.، Duitman، J. & Spek، CA (2019) مستقبلات منشط بالبروتياز -1 تساهم في إصابة الكلى والتليف الخلالي أثناء اعتلال الكلية الانسدادي المزمن. J. الخلية. مول. ميد. ، 23 ، 1268-1279.

Waasdorp، M.، Duitman، J.، Florquin، S. & Spek، CA (2016) عوز -1 مستقبلات تنشيط البروتياز يحمي من اعتلال الكلية السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين في الفئران. علوم. Rep.، 6، 33030.

Waasdorp، M.، Duitman، J.، Florquin، S.، Spek، CA & Spek، AC (2017) مستقبلات تنشيط البروتياز 2 في اعتلال الكلية السكري: سيف ذو حدين. أكون. ترجمة J. الدقة ، 9 ، 4512-4520.

Walford، G. & Loscalzo، J. (2003) أكسيد النيتريك في بيولوجيا الأوعية الدموية.

J. ثرومب. Haemost. ، 1 ، 2112-2118.

Wang ، CH ، Li ، F. ، Hiller ، S. ، Kim ، HS ، Maeda ، N. ، Smithies ، O. & Takahashi ، N. (2011a) انخفاض متواضع في NOS البطانية في الفئران مقارنة بتلك المرتبطة بـ NOS3 البشري المتغيرات تؤدي إلى تفاقم اعتلال الكلية السكري. بروك. ناتل. أكاد.

علوم. الولايات المتحدة الأمريكية ، 108 ، 2070-2075.

وانغ ، هـ. ، مادوسودان ، ت. ، هي ، ت. ، هاميل ، ب. ، شميدت ، س. ، فينيكوف ، آي إيه ، شاهزاد ، ك. ، كاشف ، إم ، مولر-كريبس ، إس ، شوينجر ، ف. ، Bierhaus، A.، Rudofsky، G.، Nawroth، PP & Isermann، B. (2011b) تنشيط التخثر المنخفض والمستمر يخفف من موت الخلايا المبرمج الناتج عن الجلوكوز: التأثير الوقائي للعامل الخامس لايدن في اعتلال الكلية السكري. الدم ، 117 ، 5231-5242.

Watanabe، M.، Oe، Y.، Sato، E.، Sekimoto، A.، Sato، H.، Ito، S. & Takahashi، N. (2019) المستقبِل المنشط بالبروتياز 2 يؤدي إلى تفاقم السمية الكلوية التي يسببها السيسبلاتين. أكون. J. Physiol. Renal Physiol.، 316، F 654- F659.

Witkowski، M.، Landmesser، U. & Rauch، U. (2016) عامل الأنسجة كحلقة وصل بين الالتهاب والتخثر. اتجاهات كارديوفاسك. متوسط ​​، 26 ، 297-303.

تشانغ ، جيه ، وانغ ، واي ، زانغ ، آر ، لي ، إتش ، هان ، كيو ، وو ، واي ، وانغ ، إس ، جو ، آر ، وانغ ، تي ، لي ، إل آند Liu ، F. (2018) مصل الفيبرينوجين يتنبأ بمرض السكري الداء الكلوي بمراحله الأخيرة في مرضى السكري من النوع 2. داء السكري الدقة. كلين. ممارسة. ، 141 ، 1-9.

Zhang، Y.، Xiao، HQ، Zeng، XT، Zuo، HX & Xu، YC (2015) الارتباطات بين الأشكال المتعددة لتركيب أكسيد النيتريك البطاني وخطر الإصابة باعتلال الكلية السكري: تحليل تلوي محدث. رن. فشل ، 37 ، 312-326.

Zhao، HJ، Wang، S.، Cheng، H.، Zhang، MZ، Takahashi، T.، Fogo، AB، Breyer، MD & Harris، RC (2006) ينتج عن نقص سينثيز أكسيد النيتريك البطاني اعتلال الكلية المتسارع في الفئران المصابة بداء السكري. جيه. شركة نفرول ، 17 ، 2664-2669.

Zhao، P.، Metcalf، M. & Bunnett، NW (2014) الإشارات المنحازة للمستقبلات التي تنشط بالبروتياز. أمامي. إندوكرينول. (لوزان) ، ٥ ، ٦٧.