التخثر، ومستقبلات البروتياز، ومرض الكلى السكري: دروس من الفئران التي تعاني من نقص ENOS
Feb 02, 2024
الحصار المزدوج لـ PAR1 و PAR2 في الفئران المصابة بداء السكري مع انخفاض eNOS
لقد أثبتنا أن PAR1 وPAR2 يساهمان بشكل تعاوني في التسبب في مرض DKD (ميتسوي وآخرون 2020). في هذه الدراسة، تم استخدام فئران أكيتا المصابة بداء السكري من النوع الأول متغايرة الزيجوت لـ eNOS (Ins2Akita/+؛ eNOS+/-) كنموذج لـ DKD. تمت معالجة هذه الفئران بالمركبة، أو مضادات PAR1 (E5555، 60 مجم/كجم/يوم)، أو مضادات PAR2 (FSLLRY، 3 مجم/كجم/يوم)، أو E5555 + FSLLRY لمدة 4 أسابيع. يؤدي إعطاء مضاد PAR1 أو PAR2 وحده إلى تخفيف الإصابة الكبيبية، مثل توسع مسراق الكبيبة وترسب الكولاجين الرابع، مقارنة بإعطاء مركبة. وقد لوحظت التأثيرات العلاجية التآزرية لتثبيط PAR1 وPAR2، وانخفضت نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول بشكل ملحوظ عندما تم حظر كل من PAR1 وPAR2 باستخدام E5555 +
الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:
البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com
واتساب/هاتف:+86 15292862950
تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.
FSLLRY مقارنة مع إدارة المركبات. علاوة على ذلك، أدى الحصار المزدوج لـ PAR1 وPAR2 بواسطة E 5555 + FSLLRY إلى تحسين الإصابة النسيجية بشكل تآزري، بما في ذلك توسع مسراق الكبيبة، وتسلل البلاعم الكبيبي، وترسب الكولاجين من النوع الرابع. كما تم تخفيض مستويات التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهاب والتليف في الكلى (الجدول 1).
ركزنا على التأثيرات المؤيدة للالتهابات لمنبهات PAR1 وPAR2 على الخلايا البطانية البشرية (ميتسوي وآخرون 2020). وأظهرت النتائج أن التحفيز مع كل من منبهات PAR1 وPAR2 أدى إلى زيادة مستويات التعبير عن MCP1 وPAI1 mRNA. تم حظر تأثير ناهض PAR1 بواسطة مثبط NF-κB، في حين تم حظر تأثير ناهض PAR2 بواسطة مثبطات NF-kB وMAPK. بشكل جماعي، يساهم PAR1 وPAR2 بشكل تعاوني في التهاب الأوعية الدموية وDKD من خلال مسارات إشارات مختلفة (الشكل 3).
الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:
البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com
واتساب/هاتف:+86 15292862950
تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.
خاتمة
في هذه المراجعة، ركزنا على العلاقة بين مسار تخثر الأنزيم البروتيني-PAR ونقص eNOS في الفئران المصابة بالسكري. يرتبط انخفاض إنتاج eNOS بفرط تخثر الدم وزيادة إشارات PAR، وهي ضارة في DKD. قد تشير هذه النتائج إلى أدوارها المرضية في المرحلة المتقدمة أو اللاحقة من DKD (على سبيل المثال، مع الفشل الكلوي و/أو البيلة البروتينية الضخمة). تُستخدم مثبطات FXa عن طريق الفم على نطاق واسع لمنع تجلط الدم (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). يعد استخدامها في علاج DKD خيارًا واعدًا. علاوة على ذلك، يمكن استخدام بعض مضادات PAR1، بما في ذلك الأتوباكسار والفوراباكسار، في العلاج المضاد للصفيحات للوقاية من متلازمة الشريان التاجي الحادة (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). بالإضافة إلى ذلك، هناك تقدم ملحوظ في تطوير مضادات PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018)، ويمكن أن تكون خيارات علاجية جديدة لعلاج المرضى الذين يعانون من DKD.
شكر وتقدير
تم دعم هذه الدراسة من قبل مؤسسة جونريو الطبية. نود أن نشكر Editage (https://www.editage.com) على تحرير اللغة الإنجليزية. تضارب المصالح الكتاب يعلن عدم وجود تضارب في المصالح.
مراجع
أفكاريان، إم، ساكس، إم سي، كيستينباوم، بي.، هيرش، آي بي، توتل، كيه آر، هيملفارب، جيه. & دي بوير، آي إتش (2013)
أمراض الكلى وزيادة خطر الوفاة في مرض السكري من النوع 2. ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول.، 24، 302-308. أزوشيما، ك.، جورلي، إس بي وكوفمان، تي إم (2018)
نمذجة اعتلال الكلية السكري في الفئران. نات. القس نفرول، 14، 48-56. بروسيوس، إف سي، ألبرز، CE، بوتنجر، EP، براير، إم دي، كوفمان، تي إم، جورلي، إس بي، هاريس، آر سي، كاكوكي، إم.، كريتزلر، إم.، ليتر، إي إتش، ليفي، إم.، ماكندوي، آر إيه ، شارما، K.، سميثيز، O.، سوسزتاك، K.، وآخرون. (2009) نماذج الفأر لاعتلال الكلية السكري. ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول.، 20، 2503-2512.
Camerer، E.، Huang، W. & Coughlin، SR (2000) عامل الأنسجة والتنشيط المعتمد على العامل X للمستقبل المنشط بالبروتياز 2 بواسطة العامل VIIa. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية، 97، 5255-5260. تشن، د. ودورلينج، أ. (2009)
الأدوار الحاسمة للثرومبين في الالتهابات الحادة والمزمنة. جي ثرومب. هيموست.، 7 ملحق 1، 122-126. Cheng، H.، Wang، H.، Fan، X.، Paueksakon، P. & Harris، RC (2012) تحسين نشاط سينسيز أكسيد النيتريك البطاني يؤخر تطور اعتلال الكلية السكري في الفئران ديسيبل / ديسيبل. الكلى الدولية،
82، 1176-1183. تشنغ، RKY، فيز-فاندال، C.، شلينكر، O.، إيدمان، K.، أجلر، B.، براون، DG، براون، GA، كوك، آر إم، دوملين، CE، دوريه، AS، جيشويندنر، S. ، جريبنر، سي، هيرمانسون، نو، جزايري، أ.، يوهانسون، بي، وآخرون. (2017) نظرة هيكلية في التعديل الخيفي لمستقبلات الأنزيم البروتيني 2. Nature، 545، 112-115.
