التفسير الكامل لآلية HIF-PHI
Apr 25, 2024
أصبح مرض الكلى المزمن (CKD) من الأمراض المزمنة الرئيسية التي تضر الصين والعالم. تظهر أحدث البيانات أن عدد مرضى مرض الكلى المزمن في الصين يتجاوز 82 مليونًا [1]. باعتباره مظهرًا سريريًا شائعًا لمرضى أمراض الكلى، فإن فقر الدم ليس فقط من المضاعفات المهمة لأمراض الكلى ولكنه أيضًا مرض مصاحب شائع. حدوثه وتطوره يؤثر بشكل خطير على صحة مرضى الكلى. تعمل جودة الحياة أيضًا على تعزيز تطور أمراض الكلى وتزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفاة [2].
في الماضي، كانت العوامل المحفزة لتكوين الكريات الحمر (ESA) والحديد تستخدم بشكل رئيسي سريريًا لعلاج فقر الدم الكلوي. ومع ذلك، فإن معدل امتثال المرضى للهيموجلوبين لا يزال منخفضًا، وهناك حاجة ملحة لتطوير أدوية أكثر فعالية وملاءمة في الممارسة السريرية. في السنوات الأخيرة، أدى التطوير الناجح لمثبط بروليل هيدروكسيلاز العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF-PHI) إلى ظهور اتجاه جديد في مجال الأدوية العلاجية المبتكرة لفقر الدم الكلوي العالمي بعد 30 عامًا وفتح حقبة جديدة من علاج فقر الدم لمرض الكلى المزمن. مرضى. حقبة.
الوضع قاتم ويحتاج العلاج الموحد إلى تحسين
يشير فقر الدم الكلوي إلى فقر الدم الناجم عن أمراض الكلى المختلفة التي تؤدي إلى عدم كفاية الإنتاج المطلق أو النسبي للإريثروبويتين (EPO)، والسموم البولينية التي تؤثر على إنتاج خلايا الدم الحمراء وعمرها. لفترة طويلة، كان معدل الإصابة بفقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن في بلدي أعلى بكثير من معدل الإصابة به بين عامة السكان. مع انخفاض وظائف الكلى لدى المرضى، يزداد انتشار فقر الدم الكلوي، وتتفاقم أيضًا درجة فقر الدم. يبلغ معدل انتشار فقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن الذين لا يخضعون لغسيل الكلى في بلدي 28.5%-72.0%، ويصل معدل انتشار فقر الدم لدى مرضى غسيل الكلى إلى 91.6%{{ 7}}.2%[2].
على الرغم من أن عدد مرضى فقر الدم لا يزال مرتفعا، فإن التشخيص السريري وحالة العلاج لفقر الدم الكلوي في الصين لا تزال غير متفائلة. وفقًا لـ "إرشادات الممارسة السريرية لتشخيص وعلاج فقر الدم الكلوي في الصين" [2]، فإن الهيموجلوبين المستهدف (Hb) لعلاج المريض هو Hb أكبر من أو يساوي 110 جم / لتر، ولكن ليس أكثر من 130 جم / لتر. ومع ذلك، أظهرت نتائج دراسة أجريت عام 2016 [3] أنه من بين 2420 مريضًا صينيًا بمرض الكلى المزمن لا يخضعون لغسيل الكلى، تلقى 39.8% فقط من مرضى فقر الدم علاج EPO، وتلقى 27.1% من المرضى علاجًا بالحديد. بعد العلاج، وصل مستوى Hb إلى 110 ~ 120 جم / فقط 8.2٪ من المرضى كانوا L، مما يدل على أنه لا يزال هناك مجال كبير للتحسين في تشخيص وعلاج فقر الدم الكلوي في الصين.
قد يكون سبب هذه المعضلة السريرية هو أنه من ناحية، ليس لدى الأطباء تقييم منهجي كافٍ لفقر الدم الكلوي والاستخدام غير المعقول للأدوية. ومن ناحية أخرى، فإن الأدوية العلاجية التقليدية لها أيضًا قيود معينة، مثل سوء امتصاص واستخدام الحديد عن طريق الفم. معدل الاستجابة المنخفض وطويل الأجل والمعدل المستهدف غير كافيين [12،13]؛ قد يؤدي استخدام جرعة عالية من ESA إلى زيادة ضغط الدم والسكتة الدماغية وزيادة خطر تطور الورم، وكلما زادت الجرعة، زاد الخطر [14].
ولذلك، توحيد تشخيص وعلاج فقر الدم الكلوي وتعزيز الاستخدام الرشيد للأدوية في المرضى الذين يعانون من فقر الدم الكلوي أمر بالغ الأهمية لتحسين الحالة السريرية. بالإضافة إلى ذلك، فإن الإيسا والعلاج بالحديد، كعلاجات سريرية تقليدية لفقر الدم الكلوي، لا يمكنهما تنظيم المسارات المتعددة لفقر الدم الكلوي بشكل شامل. إن تطوير الأدوية ذات الآليات المبتكرة التي يمكنها علاج فقر الدم الكلوي بشكل فعال ومريح هو أيضًا مسألة سريرية ملحة. سؤال.
آلية جائزة نوبل، التفسير الكامل لمسار HIF
العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) ليس جديدًا على المجتمع الأكاديمي. في وقت مبكر من التسعينيات [15]، تم اكتشاف HIF في خلايا سرطان الكبد التي تعاني من نقص الأكسجين. وفي عام 2019، حصل ثلاثة علماء على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لمساهماتهم البارزة في اكتشاف وتوضيح "استشعار الأكسجين الخلوي والتكيف معه".
باعتباره عامل نسخ معقد رئيسي ثنائي الأبعاد في جسم الإنسان يشارك في تنظيم الخلايا وكفاءة نقل الأكسجين، يتكون HIF من وحدة فرعية (HIF-) ووحدة فرعية (HIF-) [16]. إنه يحفز الخلايا المستهدفة عن طريق تنشيط مسارات الإشارات النهائية. التعبير الجيني، بما في ذلك تكون الكريات الحمر، وعمليات تكوين الأوعية الدموية، وما إلى ذلك. يوجد HIF على نطاق واسع في الجسم في ظل ظروف نقص الأكسجة ويحافظ على توازن البيئة الداخلية للجسم. له أهمية بيولوجية مهمة في العمليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية مثل الأورام وفقر الدم والاستجابة الالتهابية ونقص تروية القلب والدماغ والتطور الجنيني.
لقد وجد الباحثون أن HIF-1 يبدأ التعبير الجيني في بيئة نقص التأكسج، وعندما تنتقل الخلايا إلى ظروف فرط التأكسج، تنخفض كمية HIF-1 بشكل حاد (انظر الشكل 2). وذلك لأنه، في بيئة سمية، يرتبط بروتين الجينات الكابت للورم الشائع في متلازمة هيبل لينداو (VHL) بـ HIF-1، أحد مكونات HIF، ويوجه انتشاره وتدهوره [17]. وجدت أبحاث أخرى أنه في البيئة المعيارية السمية، ستتحد ذرة الأكسجين مع ذرة هيدروجين من البرولين بمشاركة بروليل هيدروكسيلاز (PHD) لتكوين مجموعة هيدروكسيل. بمجرد إزالة هذا البرولين، سيتم تثبيط HIF- تواجد 1 في كل مكان [18].
في ظل ظروف نقص الأكسجين، سيتم تثبيط نشاط PHD، مما يزيد من مستوى HIF-1 ويعزز تنظيم EPO والعوامل الأخرى ذات الصلة. لقد وجد العلماء أن أدوية HIF-PHI يمكنها محاكاة الاستجابة الفسيولوجية للجسم أثناء نقص الأكسجة، وتمنع نشاط PHD، وتثبت مستويات HIF، وتحفز بسرعة وبشكل عكسي تنظيم تعبير HIF-، وتعزز تكوين ثنائيات مستقرة بين HIF- وHIF. - . ، ينشط HIF ويحفز التعبير الجيني المستهدف، ويعزز إنتاج EPO الداخلي، وينظم تعبير مستقبلات EPO، ويعزز امتصاص الحديد الاثني عشر، ويحسن امتصاص الحديد واستخدامه، ويعزز بشكل فعال تكون الكريات الحمر، وبالتالي يحسن فقر الدم.
تدعم الأبحاث أن تنشيط HIF قد يكون مفيدًا
هناك أيضًا دراسات رصدية سابقة [20] قارنت نتائج مرضى مرض الكلى المزمن في المناطق المرتفعة والمناطق المنخفضة الارتفاع، وقامت بتقييم نتائج فقر الدم لدى مرضى مرض الكلى المزمن في أربع فئات للارتفاع، بما في ذلك معدل استخدام الإيسا ومكملات الحديد، ونسبة المرضى الذين يستخدمونها.
وجدت نتائج الدراسة أنه بالمقارنة مع المناطق ذات الارتفاعات المنخفضة (0-1499 قدم فوق مستوى سطح البحر)، انخفضت نسبة المرضى الذين يتلقون الإيسا والعلاج بالحديد في المناطق المرتفعة (الارتفاع أكبر من أو يساوي 4500 قدم) بنسبة 13.9% و10.1% على التوالي، وكان متوسط عدد المرضى في المناطق المرتفعة مستويات الهيموجلوبين أعلى؛ ومن حيث جرعة الدواء، استخدم المرضى الموجودون على ارتفاعات عالية جرعات أقل من ESA، في حين لم يكن هناك اختلاف كبير في جرعة الحديد. تشير هذه النتيجة إلى أنه على الرغم من انخفاض استخدام ESA في المرضى الذين يتواجدون على ارتفاعات عالية، فإن ارتفاع نسبة Hb الذي يحققونه لا يرجع إلى زيادة علاج الحديد عن طريق الوريد.
ومن الجدير بالذكر أن الباحثين وجدوا علاقة متزايدة بشكل رتيب بين الارتفاعات الأعلى وانخفاض معدل الإصابة بنقص الاستجابة لدى وكالة الفضاء الأوروبية. كانت نسبة حدوث نقص استجابة ESA في المرضى على ارتفاعات عالية أقل بنسبة 50٪ تقريبًا من تلك الموجودة في المرضى على ارتفاعات منخفضة (3.5٪ مقابل 7.6٪)، وفي المقابل، انخفض مؤشر مقاومة EPO المتوسط والوسيط (ERI) تدريجيًا مع زيادة الارتفاع.
يشير الباحثون إلى أن تحسين نتائج علاج فقر الدم لدى المرضى الموجودين على ارتفاعات أعلى وفي المرضى الموجودين على ارتفاعات منخفضة قد يكون بسبب التأثيرات المفيدة المحتملة لتنشيط HIF على ارتفاعات عالية. يؤدي تنشيط HIF إلى زيادة تخليق EPO عن طريق تعبئة الحديد من أحواض التخزين، وبالتالي تقليل الحاجة إلى أدوية فقر الدم لدى مرضى الدراسة الذين يعيشون على ارتفاعات عالية.
ملخص
لقد كان التشخيص والعلاج الموحد لفقر الدم الكلوي في الصين دائمًا مشكلة سريرية كبرى تحتاج إلى حل عاجل. ومع ذلك، فإن حدوث فقر الدم الكلوي يحركه عوامل متعددة. مجرد مكملات ESA و/أو الحديد لا يمكنها تنظيم وحل المشكلات المختلفة بشكل شامل. يمكن لـ HIF-PHI، الذي لديه آليات متعددة، أن يعزز إنتاج التركيزات الفسيولوجية لـ EPO داخليًا، ويحفز تكون الكريات الحمر، ويحافظ على مستويات EPO [21]. حاليًا، تمت التوصية به من خلال إرشادات/إجماع متعدد لعلاج فقر الدم الكلوي [2،21، اثنان وعشرون]. نحن نؤمن بأن ظهور الأدوية المبتكرة HIF-PHI والاستخدام السريري الموحد لها يمكن أن يوفر خيارات وفوائد جديدة للمرضى الذين يعانون من فقر الدم الكلوي!
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشdeserticolaوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, echinacoside، وcom.acteoside، والتي وجد أن لها آثار مفيدة علىكليةصحة.
يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناتج عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
