الحديث المتبادل بين مسارات إصلاح الحمض النووي المختلفة يساهم في الأمراض التنكسية العصبية الجزء 3

5.1. DDR والالتهام الذاتي

تعد الخلوص الكلي غير الفعال الذي يشير إلى الالتهام الذاتي المعيب أحد السمات الشائعة لـ NDDs. خلال التسبب في مرض الزهايمر، تم إظهار كل من ضعف تخليق الجسيم الذاتي وانخفاض إزالة ركائز الالتهام الذاتي [152-154].

الالتهام الذاتي هو عملية تحلل ذاتي وإعادة تدوير للخلايا، والتي يمكن أن تساعدنا في إزالة العضيات والبروتينات القديمة والتالفة وغير المفيدة. ومع ذلك، مع تقدم العمر وعادات نمط الحياة السيئة، تتراجع وظيفة الالتهام الذاتي في جسم الإنسان تدريجيًا، مما قد يضر بصحتنا وذاكرتنا.

أظهرت الدراسات أن هناك علاقة وثيقة بين الالتهام الذاتي والذاكرة. سيؤدي تراجع وظيفة الالتهام الذاتي إلى تراكم النفايات في خلايا الدماغ، مما يؤثر على عملية التمثيل الغذائي الطبيعي ونقل الإشارات في الخلايا، مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة وضعف الإدراك. يمكن لعملية الالتهام الذاتي الطبيعية أن تعزز تجديد خلايا الدماغ وتجديدها، والحفاظ على صحة خلايا الدماغ، وبالتالي المساعدة في تحسين الذاكرة والقدرة الإدراكية.

لذلك، يجب علينا أن نحافظ بنشاط على وظيفة الالتهام الذاتي وتحسين مستوى الالتهام الذاتي لدينا من خلال عادات المعيشة الجيدة والتعديلات الغذائية. على سبيل المثال، يجب علينا تجنب الإفراط في تناول الأطعمة غير الصحية مثل الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من السكر والدهون، وتناول المزيد من الفواكه والخضروات والحبوب الكاملة وغيرها من الأطعمة الغنية بمضادات الأكسدة والسليلوز، والتي يمكن أن تساعد في تقليل توليد الجذور الحرة وتعزيز عملية الالتهام الذاتي. بالإضافة إلى ذلك، يجب علينا الحفاظ على ممارسة التمارين الرياضية المعتدلة، والحفاظ على مزاج سعيد، وتجنب التوتر والقلق المفرط، وما إلى ذلك، مما سيساعد على تحسين الالتهام الذاتي والحفاظ على دماغ صحي وذاكرة جيدة.

بشكل عام، هناك بالفعل علاقة وثيقة بين الالتهام الذاتي والذاكرة، ولكن يمكننا الحفاظ على مستوى الالتهام الذاتي لدينا من خلال نمط الحياة الصحيح وتعديل النظام الغذائي، وحماية دماغنا وذاكرتنا، والتحرك نحو حياة أكثر صحة وإيجابية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

يشير تراكم -SYN في PD إلى الالتهام الذاتي المختل بوساطة المرافق (CMA)، وهو مساهم رئيسي في التدهور الذاتي لـ -SYN [155].

ارتبطت الطفرات في العديد من مستقبلات الالتهام الذاتي، بما في ذلك SQSTM1/p62 [155] وOPTN وUBQLN2، بالتسبب في مرض التصلب الجانبي الضموري [156–158]. الارتباطات بين نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والالتهام الذاتي كسبب مباشر لـ NDDs ليست راسخة بعد، على الرغم من أن الأدبيات تشير إلى روابط غير مباشرة بين آلية إصلاح الحمض النووي والالتهام الذاتي من خلال طرق مختلفة وغير حصرية [159-161].

يمكن أن يؤدي تنشيط ATM إلى تحفيز الالتهام الذاتي من خلال 50 بروتين كيناز منشط AMP (AMPK) استجابةً لـ ROS [162,163]. في حين أن الخلايا العصبية Atm−/− تظهر البلعمة الذاتية غير الطبيعية، تتم معالجة ATM نفسها من خلال تدهور البلعمة الذاتية [164]. أظهرت الفئران المعطلة Parp1 المعرضة للجوع الحاد البلعمة الذاتية للكبد الناقصة، مما يعني ضمنيًا دورًا فسيولوجيًا لـ PARP1 في الالتهام الذاتي الناجم عن المجاعة [165].

يبدو الارتباط بين DDR والالتهام الذاتي ثنائي الاتجاه، حيث يؤدي تعطيل BECLIN1، وهو بروتين يشارك في تحريض الالتهام الذاتي، إلى تقليل نشاط ومستويات بروتينات HR وNHEJ المهمة، كما يخفف أيضًا من تكوين مجمعات DNA-PK [166,167].

لقد ثبت أن SQSTM1/p62 ينظم النسبة بين HR وNHEJ من خلال تعزيز الأخير عند الإشعاع [168]. ينظم CMA مستويات CHK1 ويمنع فرط الفسفرة وزعزعة استقرار مجمع MRN [169]. يقوم منتج الترجمة للجين المرتبط بمقاومة الأشعة فوق البنفسجية (UVRAG)، وهو لاعب مهم في بدء الالتهام الذاتي، بدوريات في نشاط إصلاح DSB من خلال الارتباط المباشر بـ DNA-PK في NHEJ [170].

ومن المثير للاهتمام أن تلف الحمض النووي يمكن أن يحفز عملية البلعمة، والتي قد تلعب دورًا في حماية الخلايا من الموت الخلوي الناجم عن تلف الحمض النووي [171]. على الرغم من عدم استكشافه من أجل نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج، فقد أظهرت مجموعتنا مؤخرًا تحريض الإجهاد الإندوبلازمي (إجهاد ER) بوساطة الالتهام الذاتي المؤيد للبقاء بعد تحريض ROS الناجم عن الإشعاع [172].+

5.2. DDR والتهاب الأعصاب

يعد الالتهاب العصبي ظاهرة شائعة أخرى يتم ملاحظتها في NDDs المختلفة. يُعتقد أن الدورة المفرغة تعمل، بما في ذلك الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي والتنكس العصبي [173,174].

يمكن أن يؤدي الالتهاب في حد ذاته إلى تلف الحمض النووي من خلال توليد أنواع ROS وأنواع النيتروجين التفاعلية (RNS). لا يزيد الالتهاب فقط من آفات الحمض النووي المطفرة، مثل 8-النيتروجوانيدين و8- أوكسو جي ولكنه يؤثر أيضًا سلبًا على قدرة إصلاح الحمض النووي عن طريق تثبيط العديد من إنزيمات إصلاح الحمض النووي المهمة [175,176].

الاكتشاف الأساسي لسينثاس أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (GMP-AMP) (cGAS) باعتباره مستشعر الحمض النووي الخلوي للثدييات بواسطة Sun et al. أنشأت روابط مباشرة بين الحمض النووي التالف والتهاب الأعصاب [177].

عند الارتباط بالحمض النووي الخلوي، يقوم cGAS بتحويل ATP وGTP إلى GMP-AMP الحلقي (cGMP)، الذي يربط وينشط مُحفز بروتين الشبكة الإندوبلازمية لجينات الإنترفيرون (STING)، مما يؤدي أخيرًا إلى إنتاج إنترفيرون من النوع الأول من خلال عوامل النسخ NF-kB وIRF3. [178].

شوهد تنشيط cGAS-STING في العديد من NDDs: نموذج الفئران الذي يعاني من نقص أجهزة الصراف الآلي مع الأنماط الظاهرية للالتهابات العصبية والتنكس العصبي، وقد لوحظ تراكم الحمض النووي الخلوي مما يؤدي إلى مستويات معززة من TBK1 المفسفر (يدل على تنشيط STING) في أنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الدبقية الصغيرة [179].

شو وآخرون. أثبت أن cGAMP يمكنه قمع مرض الزهايمر عن طريق رفع مستويات TREM2 [180]. تسببت الخلايا العصبية الحركية للمريض المشتقة من IniPSC، TDP-43 في إطلاق mtDNA، مما أدى إلى تنشيط cGAS-STING، وقد ظهر التهاب عصبي [181].

تم الإبلاغ عن تحريض IL6 استجابةً لحمض الميتوكوندريا الميتوكوندري الخالي من الخلايا في مصل مرضى باركنسون [182]. ومن ثم، يظهر الالتهاب بوساطة cGAS-STING باعتباره سمة شائعة أخرى من NDDs.

باختصار، يمكن أن تشارك بروتينات DDR الفردية في أكثر من NDD (الشكل 2) ويمكن أن تحفز ميزات التنكس العصبي من خلال تفاعلها مع العمليات الخلوية المختلفة (الشكل 3).

6. النظم النموذجية لدراسة NDDs والعلاجات

على الرغم من أن أنسجة المخ بعد الوفاة مفيدة في رسم خرائط الاختلافات الهيكلية أو الجزيئية الرئيسية في علامات نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج في المراحل المتأخرة من NDDs، إلا أنها تتمتع بقدرة محدودة على تفسير آليات المرض.

وهكذا، تظل النماذج الحيوانية أدوات أساسية لدراسة الآليات الدافعة للتنكس العصبي في منظور مسار الحياة. تم تلخيص مجموعة مختارة من الدراسات التي تربط DDR بـ NDD باستخدام أنظمة نموذجية مختلفة تمت مناقشتها أعلاه أو اقتراح نماذج مناسبة لدراسة هذا الحديث المتبادل في الجدول 1.

كما هو واضح من المناقشة أعلاه، تظل القوارض هي الحيوانات النموذجية الأكثر استخدامًا على نطاق واسع. بالنسبة لمرض الزهايمر، على سبيل المثال، هناك أكثر من مائتي نموذج مختلف للقوارض (https://www.alzforum.org/research-models/search (تم الوصول إليه في 19 فبراير 2021)).

ومع ذلك، لا يوجد نموذج يلخص جميع الأنماط الظاهرية الأساسية التي شوهدت في الأمراض البشرية، مما يوضح الحاجة إلى نماذج أفضل لنمذجة NDDs البشرية.

تعتبر الحيوانات اللافقارية غير مكلفة نسبيًا في الحفاظ عليها ولها عمر قصير ودورة تكاثر. هذه الخصائص تجعل النماذج غير الفقارية قابلة للفحص الدوائي والجيني.

الديدان الخيطية Caenorhabditis elegans (C. elegans) هي مثال على حيوان يسمح جسمه الشفاف بمراقبة التنكس العصبي في الجسم الحي. تتوفر نماذج حيوانية متوافقة مع البشر حيث تعبر الحيوانات المعدلة وراثيا عن الإنسان -SYN [187,188]، A 1–42، TAU [189,190 ]، TDP-43، وSOD1 [191–193].

إن وجود فحوصات سلوكية يجعل من الممكن دراسة جدوى ووظيفة الخلايا العصبية الفردية خلال دورة الحياة الطبيعية. ومن ثم، توفر الحيوانات البسيطة فرصًا ممتازة لدراسة التأثيرات المشتركة لعوامل الخطر الجينية والبيئية المرتبطة بالشيخوخة، وهو عامل الخطر الأكثر أهمية للإصابة باضطراب NDD.

فيما يتعلق بمساهمة DDR، فإن C. elegans لديها تكرار أقل في جينات إصلاح الحمض النووي، مما يجعلها أداة عظيمة لتحديد ما إذا كانت بروتينات إصلاح الحمض النووي تؤثر على التنكس العصبي وكيف. الحد من C. elegans هو أنه ليس لديه دماغ. وبالتالي، هناك حاجة إلى نماذج الفقاريات. من بين هؤلاء، دانيو ريريو (D. rerio) يحظى بشعبية متزايدة لأنه يحتوي على أوعية دموية ودماغ مفصول بحاجز دموي دماغي [194-196].

لقد فتح تطوير تكنولوجيا iPSC البشرية الأبواب أمام نمذجة أمراض الدماغ المعقدة. تتوفر البروتوكولات المعمول بها لتوليد أنواع مختلفة من خلايا الدماغ من iPSCs المشتقة من المريض في ثقافات أحادية الطبقة ثنائية الأبعاد (2D) واستخدامها لنموذج AD [197,198]، وALS [199–201]، وPD [202,203].

إن إمكانية إدخال تحرير الجينوم في الخلايا iPSCs (على سبيل المثال، عبر CRISPR/CAS9) تزيد من قدرة هذه الخلايا على دراسة الأدوار المحددة للجينات الفردية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن دراسة دور أنواع الخلايا الدماغية الأخرى (بما في ذلك الخلايا الدبقية، المستمدة أيضًا من iPSCs) في أنظمة الثقافة المشتركة التي تم تطويرها مؤخرًا [204].

ومع ذلك، فإن أنظمة الاستنبات ثنائية الأبعاد لا تلخص مدى تعقيد الدماغ، ومن الصعب ملاحظة الأنماط الظاهرية، مثل تجميع البروتين خارج الخلية. وبالتالي، فإن iPSCs ثنائية الأبعاد ليست الخيار الأكثر تفضيلاً لنموذج NDDs.

التنظيم الذاتي للأجسام الجنينية من iPSCs، ما يسمى بالنماذج العضوية ثلاثية الأبعاد، قد يسمح لنا بدراسة التطور الخلوي والتفاعلات بين الخلايا داخل بيئة دقيقة ثلاثية الأبعاد للدماغ البشري [205].

أدى التقدم في أنظمة الثقافة ثلاثية الأبعاد إلى تكوين أنواع متعددة من خلايا الدماغ ومناطق دماغية محددة في هذه العضيات (الأدمغة الصغيرة) [206]. العضيات القشرية للدماغ الأمامي، والعضيات المتوسطة في الدماغ، والخلايا العصبية الحركية المشتقة من AD وHD، PD ، و ALS المريض iPSCs، على التوالي، يمكن أن تظهر الأنماط الظاهرية للأنسجة الكاردينال وبالتالي يمكن أن تكون مفيدة للغاية لفهم هذه NDDs المعقدة (الشكل 4) [207-213].

الشكل 4. إمكانات iPSCs ثنائية الأبعاد و3D-organoids لنموذج NDDs. يمكن إعادة برمجة الخلايا الليفية الجلدية المشتقة من مرضى NDD إلى خلايا iPSCs. يمكن تمييز هذه الخلايا iPSCs إلى أنواع مختلفة من خلايا الدماغ بما في ذلك أنواع مختلفة من الخلايا العصبية، الخلايا الدبقية الصغيرة، وما إلى ذلك.

تحتوي العضيات ثلاثية الأبعاد المشتقة من iPSC على معظم أنواع خلايا الدماغ (باستثناء الخلايا الدبقية الصغيرة والأوعية الدموية، والتي يمكن زراعتها مع العضيات ثلاثية الأبعاد) ويمكن أن تظهر أنماطًا ظاهرية رئيسية للأمراض. كما تم عرض تطبيقات مختلفة لهذه الأنظمة النموذجية. تم إنشاؤها باستخدام BioRender.com.

7. الاستنتاجات

لتلخيص ذلك، يمنع كل من الدفاع المضاد للأكسدة وإصلاح الحمض النووي تراكم تلف الحمض النووي وبالتالي يقاوم تطور NDDs. أحد الأمثلة على الدفاع المضاد للأكسدة هو ديسموتاز الفائق أكسيد الزبال 1 (SOD1) الذي يحمي الخلايا العصبية ضد الأميلويد (A) السمية العصبية بوساطة [214]. يرتبط كل من الإفراط في التعبير عن النوع البري SOD1 والطفرات في SOD1 بالعديد من NDDs المرتبطة بالعمر [11,215,216].

تستهدف العديد من التجارب السريرية SOD1 من النوع البري أو SOD1 المتحول لمنع التجميع والخلط في NDDs، ويوجد الآن قليل النوكليوتيد المضاد للفيروس في المرحلة الثالثة من التجربة السريرية (NCT02623699).

يوجد جزيء صغير، أريموكلومول، والذي يعزز الطي المناسب لـ SOD1 في الشبكة الإندوبلازمية (ER) [11]، في المرحلة الثالثة من التجربة (NCT03491462). وسواء كان استهداف إصلاح الحمض النووي أو DDR قد يتم تطويره إلى خيارات علاجية ضد NDDs، فلا يزال يتعين تحديده. وأوضح.

ومع ذلك، فإن ظهور تنشيط PARP1 بواسطة SSBS هو نتيجة شائعة في NDDs وتوافر مثبطات PARP1 يشيران إلى أن هذا قد يكون طريقًا يجب اتباعه. ومع ذلك، فإن استهداف PARP1 بشكل مباشر يحمل مخاطر حدوث تأثيرات ضارة على الخلايا وأنظمة الأنسجة الأخرى. إحدى نتائج فرط تنشيط PARP1 هي استنفاد NAD+ الخلوي، وهو ركيزة لـ PARP1.

في عملنا السابق، أظهرنا أن تعزيز مستويات NAD+ يعد استراتيجية واعدة لتحفيز إصلاح الحمض النووي ومنع التنكس العصبي في أمراض إصلاح الحمض النووي النادرة [140,146,184]. لمزيد من استكشاف الإمكانات العلاجية لنزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج، يمكن استخدام الدراسات عبر الأنواع حيث يتم الجمع بين أنظمة نموذجية مختلفة لتلخيص الجوانب المختلفة لهذه الأمراض المعقدة.

تظهر النماذج العضوية ثلاثية الأبعاد المشتقة من iPSC كأنظمة نموذجية واعدة يمكنها التقاط تعقيد عملية DDR وتداخلها مع العمليات الخلوية الأخرى المهمة للحفاظ على الصحة العصبية.

مساهمات المؤلف: التصور، HN وKS؛ المنهجية، الأمين العام؛ البرمجيات، PY، TS، andKS؛ التحقق من الصحة، SG، PY، TS، HN، وKS؛ التحليل الرسمي، سان جرمان؛ التحقيق، سان جرمان؛ الموارد، HN وKS؛ تنظيم البيانات، SG، PY، TS، وKS؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة، SG، PY، TS، HN، وKS؛ مراجعة الكتابة والتحرير، SG، PY، TS، HN، وKS؛ التصور، SG، HN، وكانساس؛ الإشراف، HN، وكانساس؛ إدارة المشروعات، SG، HN، وKS؛ Financeacquisition، HN لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم تمويل هذا البحث من قبل هيئة الصحة الإقليمية بجنوب شرق البلاد (المشروع رقم 279922 و2017029) ومجلس البحوث النرويجي (المنحة رقم 302483).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توفر البيانات: لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. لا تنطبق مشاركة البيانات على هذه المقالة.

شكر وتقدير: نشكر Ellen Tenstad @ScienceShaped، وCarina Knudson، وFranciscoJosé Naranjo Galindo للمساعدة في الرسوم التوضيحية، وEvandro Fei Fang، وDiana L. Bordin، وLisa Lirussi على القراءة النقدية للمخطوطة.

تم تمويل SG وPY بمنحة من هيئة الصحة الإقليمية بجنوب شرق البلاد (المشروع رقم 279922 و2017029) وتم تمويل TSG بمنحة من مجلس البحوث النرويجي (المنحة رقم 302483).

تضارب المصالح: نؤكد أن جميع المؤلفين ليس لديهم أي تضارب في المصالح تجاه هذه المخطوطة.

مراجع

1. ديلاني، إس. جارم، دا؛ فولي، سي بي؛ Yennie، CJ العواقب الكيميائية والبيولوجية للجوانين التالف تأكسدًا في الحمض النووي. الجذور الحرة. الدقة. 2012، 46، 420-441. [المرجع المتقاطع]

2. شنغ، Z .؛ أوكا، س. تسوتشيموتو، د.؛ أبو الحسني، ن.؛ نومارو، هـ؛ ساكومي، ك. يامادا، ه.؛ Nakabeppu, Y. 8-يسبب الأوكسوجوانين التنكس العصبي أثناء إصلاح استئصال قاعدة الحمض النووي بوساطة MUTYH. جيه كلين. تحقيق. 2012، 122، 4344-4361. [المرجع المتقاطع]

3. كروكان، سعادة؛ درابلوس، ف؛ Slupphaug، G. Uracil في حدوث الحمض النووي والعواقب والإصلاح. أونكوجين 2002، 21، 8935-8948. [CrossRef]

4. ليندال، ت.؛ Nyberg، B. معدل إزالة حمض الديوكسي ريبونوكلييك الأصلي. الكيمياء الحيوية 1972، 11، 3610-3618. [المرجع المتقاطع]

5. تشين تشان، م.؛ نافارو ييبس، J .؛ Quintanilla-Vega، B. الملوثات البيئية كعوامل خطر للاضطرابات التنكسية العصبية: أمراض الزهايمر والشلل الرعاش. أمام. علم الأعصاب الخلوي. 2015، 9، 124. [المرجع المتقاطع]

6. راماتشانديران، إس. هانسن، JM. جونز، DP. ريتشاردسون، الابن. ميلر، غيغاواط آليات متباينة للباراكوات، MPP+، سمية الأندروتينون: أكسدة الثيوروكسين وتنشيط كاسباس -3. توكسيكول. الخيال العلمي. 2007، 95، 163-171. [المرجع المتقاطع]

7. هو، ي.؛ دان، X.؛ بابار، م.؛ وي، Y.؛ هاسيلبالش، سان جرمان؛ كروتو، دل. Bohr، VA الشيخوخة كعامل خطر لمرض التنكس العصبي. نات. القس نيورول. 2019، 15، 565-581. [CrossRef] [مجلات]

8. Wyss-Coray، T. الشيخوخة والتنكس العصبي وتجديد شباب الدماغ. طبيعة 2016، 539، 180-186. [CrossRef] [مجلات]

9. لوبيز-أوتين، سي. بلاسكو، MA؛ الحجل، L.؛ سيرانو، م.؛ كرومر، ج. السمات المميزة للشيخوخة. خلية 2013، 153، 1194-1217. [CrossRef] [مجلات]

10. فانغ، إي إف؛ شيبي كنودسن، م.؛ تشوا، KF. ماتسون، النائب. كروتو، دل. بور، VA تلف الحمض النووي النووي مما يشير إلى الميتوكوندريا في الشيخوخة. نات. القس مول. خلية بيول. 2016، 17، 308-321. [المرجع المتقاطع]

11. تريست، ب.ج. ديفيز، كم. كوتام، V.؛ جينود، س. أورتيجا، ر. رودو، س.؛ كارمونا، أ. دي سيلفا، ك. واسينجر، V.؛ لويس، SJG، وآخرون. يرتبط اعتلال البروتين الفائق أكسيد ديسموتاز 1 الذي يشبه التصلب الجانبي الضموري بفقد الخلايا العصبية في دماغ مرض باركنسون. اكتا نيوروباثول. 2017، 134، 113-127. [المرجع المتقاطع]

12. رولتن، إس إل؛ كالديكوت، KW إصلاح كسر حبلا الحمض النووي والتنكس العصبي. إصلاح الحمض النووي 2013، 12، 558-567. [المرجع المتقاطع]

For more information:1950477648nn@gmail.com