الحديث المتبادل بين مسارات إصلاح الحمض النووي المختلفة يساهم في الأمراض التنكسية العصبية الجزء 1

ملخص بسيط:

التعرض المستمر للعوامل الداخلية والبيئية يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي. تثبت اضطرابات الدماغ النادرة الناجمة عن عيوب في إصلاح الحمض النووي وإشارات استجابة الحمض النووي (DDR) أن الفشل في معالجة تلف الحمض النووي قد يؤدي إلى التنكس العصبي.

العلاقة بين تلف الحمض النووي والذاكرة هي موضوع اجتذب الكثير من الاهتمام من الباحثين. مع زيادة عمر الإنسان وتغير البيئة المعيشية، يتزايد تأثير تلف الحمض النووي. ومع ذلك، يمكننا أن نفهم بشكل أفضل تكوين الذاكرة البشرية وصيانتها من خلال استكشاف العلاقة بين تلف الحمض النووي والذاكرة، وبالتالي تحسين نوعية حياتنا.

وفقا للأبحاث، فإن حدوث تلف في الحمض النووي يرتبط بعوامل مثل الشيخوخة، والأشعة فوق البنفسجية، والتعرض للمواد الكيميائية. هذه العوامل يمكن أن تسبب تغيرات في القواعد الموجودة في الحمض النووي، وبالتالي تؤثر على التعبير الجيني وتخليق البروتين، وبالتالي تؤثر على الوظيفة الطبيعية للجسم. وفي هذا المجال من البحث، وجد العلماء أن تلف الحمض النووي يمكن أن يؤثر على الذاكرة البشرية. أكدت الأبحاث التجريبية الأولية العلاقة بين تلف الحمض النووي والذاكرة البشرية. لقد وجدت الأبحاث الإضافية أن جسمنا يمكنه إصلاح نفسه، أي إصلاح الحمض النووي. في حالة تلف الحمض النووي، سيقوم الجسم تلقائيًا بتعديل تعبير الجينات لإصلاحه ومنع فقدان الذاكرة. وتبين هذه النتيجة أن قدرة الجسم على الإصلاح الذاتي لها أيضًا تأثير كبير على ذاكرتنا.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن لعوامل مثل اتباع نظام غذائي صحي وممارسة التمارين الرياضية المعتدلة والاسترخاء أن تساعد أيضًا في تقليل حدوث تلف الحمض النووي. ولذلك، يمكننا تقليل تأثير تلف الحمض النووي على الذاكرة عن طريق إجراء بعض التعديلات على نمط الحياة. إن الحفاظ على عادات معيشية جيدة يمكن أن يساعد في قدرة الجسم على الإصلاح الذاتي ويمنع فقدان الذاكرة.

باختصار، هناك بالفعل علاقة بين تلف الحمض النووي وذاكرة الإنسان، لكن في الحياة الحديثة، قد لا نكون قادرين على تجنب تلف الحمض النووي بشكل كامل. ولذلك، نحن بحاجة إلى الحفاظ على موقف إيجابي واتخاذ بعض التدابير للحد من تأثير تلف الحمض النووي. بهذه الطريقة فقط يمكننا حماية ذاكرتنا بشكل أفضل والتمتع بحياة أكثر سعادة وصحة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche هو دواء صيني تقليدي له العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك، والتي يمكن أن تعزز صحة الدماغ بعدة طرق.

انقر فوق معرفة كيفية تحسين الذاكرة قصيرة المدى

في هذه المراجعة، نقدم الآليات التي تربط نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج مع التنكس العصبي في هذه الاضطرابات ومناقشة أهميتها بالنسبة للأمراض التنكسية العصبية الشائعة المرتبطة بالعمر (NDDs).

علاوة على ذلك، فإننا نسلط الضوء على الرؤية الحديثة للتداخل بين عملية DDR والعمليات الخلوية الأخرى المعروفة بأنها منزعجة أثناء NDDs.

خلاصة:

يتم الحفاظ على السلامة الجينومية عن طريق إصلاح الحمض النووي والاستجابة لأضرار الحمض النووي (DDR). تؤدي العيوب في بعض جينات إصلاح الحمض النووي إلى ظهور العديد من أمراض التنكس العصبي التقدمية النادرة (NDDs)، مثل الرنح الحركي العيني، ومرض هنتنغتون (HD)، وترنح مخيخي شوكي (HD). SCA).

يُقترح أيضًا أن يؤدي خلل التنظيم أو الخلل الوظيفي في عملية نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج إلى المساهمة في أمراض NDDs الأكثر شيوعًا، مثل مرض باركنسون (PD)، ومرض الزهايمر (AD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

نقدم هنا الآليات التي تربط نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج مع التنكس العصبي في NDDs النادرة الناجمة عن عيوب في نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج ومناقشة مدى أهمية أمراض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا المرتبطة بالعمر.

علاوة على ذلك، فإننا نسلط الضوء على الرؤية الحديثة للتداخل بين عملية نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والعمليات الخلوية الأخرى المعروفة بالانزعاج أثناء NDDs.

نحن نقارن نقاط القوة والقيود في الأنظمة النموذجية القائمة لنموذج NDDs البشري، بدءًا من نماذج C. elegans والماوس إلى النماذج ثلاثية الأبعاد المتقدمة القائمة على الخلايا الجذعية.

الكلمات المفتاحية: التنكس العصبي. الاستجابة لأضرار الحمض النووي؛ الإجهاد التأكسدي. بارب؛ التصلب الجانبي الضموري؛ الزهايمر، باركنسون. سيغاس ستينغ؛ التهاب عصبي.

1. مقدمة

الوحدة الأساسية في جسمنا، الخلية، تواجه باستمرار الإجهاد بأشكال مختلفة. على الرغم من أن الدماغ محمي بشكل عام من العديد من العوامل البيئية، إلا أن بعض ظروف الإجهاد الخارجية والداخلية تلحق الضرر بالمادة الوراثية (DNA).

العوامل المسببة لتلف الحمض النووي هي منتجات ثانوية لعملية التمثيل الغذائي الخلوي الطبيعي. نتيجة لارتفاع معدل استهلاك الأكسجين والنشاط الأيضي، تتحمل خلايا الدماغ عبئًا كبيرًا من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تهاجم الحمض النووي عن طريق أكسدة قواعده وعموده الفقري.

نظرًا لوجود أقل احتمالية للأكسدة، فإن جوانين قاعدة الحمض النووي يكون شديد الحساسية للأكسدة [1]. وبالتالي، فإن منتج أكسدة الحمض النووي الرئيسي والأفضل دراسة 8-oxo-7،8-ثنائي هيدرو20-ديوكسيجوانوسين (8-oxoG) هو من بين أكثر المنتجات شيوعًا المؤشرات الحيوية المستخدمة للإجهاد التأكسدي [2].

يعد التبليل المائي مصدرًا آخر لتلف الحمض النووي في ظل الظروف الفسيولوجية، مما يؤدي إلى فقدان قواعد الحمض النووي وتعديلات القاعدة [3،4]. علاوة على ذلك، ترتبط العديد من العوامل البيئية بالسمية العصبية وتطور الأمراض التنكسية العصبية (NDDs) [5]، مثل المعادن الثقيلة (Pb، Cd، As، Hg، Cu، Zn، و Fe) والمبيدات الحشرية (1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين ( MPTP)، الباراكوات، الديلدرين، الروتينون)، يحفز تلف الحمض النووي عن طريق تكوين ROS. على سبيل المثال، يقوم الروتينون وMPTP بفصل سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا عن طريق تثبيط مركب الميتوكوندريا I [6].

هناك استراتيجيتان رئيسيتان لحماية الحمض النووي: الدفاع المضاد للأكسدة وإصلاح الحمض النووي. هناك أدلة كثيرة على أن الأول مهم لصحة الخلايا العصبية، وتهدف العديد من التجارب السريرية إلى تعزيز أو تحفيز قدرة مضادات الأكسدة.

تعد الشيخوخة أحد عوامل الخطر الرئيسية لمعظم أمراض التنكس العصبي، بما في ذلك مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) [7،8]. تشمل السمات المميزة للشيخوخة عدم الاستقرار الجيني، واستنزاف التيلومير، والتغيرات اللاجينية، وفقدان الثبات البروتيني، واستشعار المغذيات غير المنظم، وخلل الميتوكوندريا، والشيخوخة الخلوية، واستنفاد الخلايا الجذعية، وتغيير الاتصال بين الخلايا [9].

قد تساهم معظم هذه العمليات البيولوجية بشكل مباشر أو غير مباشر في NDDs. على سبيل المثال، يرتبط الضرر التدريجي لكل من الحمض النووي النووي والحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) بالشيخوخة. يمكن أن يؤدي الحمض النووي التالف أيضًا إلى تنشيط إشارات النواة للميتوكوندريا (NM). ترتبط إشارات NM أيضًا بالإجهاد التأكسدي (من خلال توليد وتراكم ROS)، مما قد يساهم في النهاية في NDD [10].

على الرغم من أنه يُعتقد أن تلف الحمض النووي المؤكسد يعزز عملية الشيخوخة ويساهم في التسبب في العديد من أمراض NDDs [11]، إلا أن وظيفة الحماية العصبية لإصلاح الحمض النووي أقل وضوحًا. يتم تقديم دليل على أن إصلاح الحمض النووي مهم لصحة الدماغ من خلال وجود العديد من NDDs النادرة الناجمة عن عيوب في إصلاح الحمض النووي أو إشارات الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR)، على سبيل المثال، تعذر الأداء الحركي العيني، ومرض هنتنغتون (HD) وبعض الرنح المخيخي والمخيخي الشوكي. SCA) [12].

بشكل عام، يتم تنشيط إشارات DDR استجابةً لتلف الحمض النووي. تشتمل الإنزيمات المركزية التي تنسق إشارات DDR في اتجاه مجرى النهر على ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM)، وترنح توسع الشعريات المتحور والمرتبط بالراد (ATR)، وبروتين كيناز المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK).

إن عملية DDR معقدة للغاية ومترابطة، وتعتمد المسارات الدقيقة التي يتم تنشيطها على نوع تلف الحمض النووي، ونوع الخلية، ومرحلة دورة الخلية. بشكل عام، الغرض من DDR هو ثلاثة أضعاف: (1) اكتشاف وإصلاح تلف الحمض النووي، (2) تنسيق استجابات الخلايا لتلف الحمض النووي عن طريق تنشيط سلسلة خلوية معقدة، و (3) للحث على توقف دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج إذا مطلوب (نشير إلى المراجعات الأخيرة [13]).

يتم تحقيق هذا التنسيق من خلال مستشعر تلف الحمض النووي، والذي، بعد التنشيط، يحفز سلسلة من نقل الإشارة مع أهداف مباشرة تعزز العديد من مكونات الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي، على سبيل المثال، ATM فسفوريلات H2A.X هيستون المتغير (gH2AX) وهو مهم لإعادة توصيل أسلاك النسخ و توظيف بروتينات الإصلاح توكروماتين.

من بين العديد من أهداف أجهزة الصراف الآلي، يعد p53 منظمًا رئيسيًا لدورة الخلية، والذي يؤدي عند فسفرته إلى توقف G1 [14] وتنشيط النسخ للبروتينات المؤيدة للاستماتة [15].

هنا، نقدم لمحة عامة عن ذخيرة مسارات إصلاح الحمض النووي المتورطة في NDDs. سنناقش أيضًا الحديث المتبادل بين مسارات إصلاح الحمض النووي المختلفة ودورها في العمليات الخلوية الأخرى المعروفة بتأثيرها على تطور بعض NDDs الشائعة.

أخيرًا، نناقش الأنظمة النموذجية التي يمكن استخدامها لتقريبنا من فهم الدور الميكانيكي والإمكانات العلاجية المحتملة لإصلاح الحمض النووي في NDDs المرتبطة بالعمر.

2. الاستجابة لأضرار الحمض النووي وآليات الإصلاح

تم تجهيز خلايا الثدييات ببرنامج نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج (DDR) المتطور للغاية الذي ينسق الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي [16]. تعتبر ستة آليات رئيسية لإصلاح الحمض النووي جزءًا لا يتجزأ من عملية نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج (الشكل 1).

من بينها، يعمل الانعكاس المباشر (DR)، وإصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER)، وإصلاح استئصال القاعدة (BER)، وإصلاح عدم التطابق (MMR) على إزالة القواعد التالفة وغير المتطابقة. تتضمن مسارات إصلاح الكسر المزدوج (DSBR) ربط النهاية غير المتماثل (NHEJ) وإعادة التركيب المتماثل (HR) [17].

يعد NER واحدًا من أكثر مسارات إصلاح الحمض النووي تنوعًا ويمكنه التعامل مع مجموعة متنوعة من الآفات مثل مقاربات الحمض النووي الضخمة التي تتشكل عن طريق التعرض للعوامل السامة للجينات البيئية [18]. يقوم BER في المقام الأول بتصحيح قواعد الحمض النووي التالفة التي لا تسبب تشوهات هيكلية كبيرة في الحمض النووي [19]. تعتبر بروتينات BER مهمة أيضًا لإصلاح الفواصل المفردة (SSBs).

يقوم MMR بتصحيح حلقات الإدراج/الحذف الصغيرة أو النيوكليوتيدات الخاطئة [20]. يعتبر BER الآلية الأساسية لمواجهة تلف الحمض النووي للميتوكوندريا [21].

لا تعمل مسارات NER وMMR وDSBR الأساسية في الميتوكوندريا لأن العديد من الإنزيمات الرئيسية غير متوضعة في الميتوكوندريا. ومع ذلك، توجد بروتينات فردية في الميتوكوندريا، مثل بروتينات NER مجموعة متلازمة كوكايين B (CSB) وبروتين Xeroderma PigmentosumGroup D Protein (XPD) [22،23].

ويبقى أن نوضح ما إذا كانت مسارات إصلاح الحمض النووي بخلاف وظيفة BER في الميتوكوندريا، أو استراتيجيات أخرى تستخدم لضمان صيانة الحمض النووي للميتوكوندريا [24]. يقوم قسم الموارد البشرية بإصلاح الفواصل المزدوجة (DSBs) والروابط المتشابكة للحمض النووي. نظرًا لأن HR يتطلب كروماتيدًا شقيقًا كقالب للإصلاح، فإنه يقتصر على المرحلتين S وG2 من دورة الخلية، وبالتالي يعتبر "مسارًا حقيقيًا لإصلاح الحمض النووي".

في المقابل، لا يتطلب NHEJ التماثل ويمكنه إغلاق الفواصل الحادة بشكل مباشر. وهكذا، NHEJ نشط طوال دورة الخلية [25،26]. نظرًا لأن NHEJ لا يستخدم قالبًا للإصلاح وقد يتضمن تقليم الأطراف لإعداد الأطراف للهبوط [27]، فهناك خطر إدخال طفرات. ولذلك يشار إلى NHEJ على أنها "عرضة للخطأ" [28].

كما هو الحال مع الحمض النووي النووي، يتعرض الحمض النووي للميتوكوندريا أيضًا للعوامل الداخلية والخارجية. بالإضافة إلى إصلاح الحمض النووي، يتضمن نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج تنشيط مسارات الإشارات التي تنسق الاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي (انظر [29] أو [30] للاطلاع على مراجعة حديثة) . تعمل أجهزة ATM وATR وDNA-PK على تنسيق مسارات إشارات DDR في اتجاه مجرى النهر عن طريق فسفرة مئات الإنزيمات [13].

يتم تنشيط كل من الوحدات الفرعية التحفيزية ATM وDNA-PK (DNA-PKcs) استجابةً لانكسار الحمض النووي المزدوج (DSB) [13] من خلال مجمعات استشعار مختلفة لتلف الحمض النووي.

بعد التنشيط بواسطة مجمع MRE 11- RAD 50- NBS1 (MRN)، تفسفر أجهزة الصراف الآلي العديد من بروتينات DDR في اتجاه مجرى النهر، كما هو موضح أعلاه [31-35]. ومع ذلك، يقوم ATM أيضًا بتنشيط العديد من البروتينات التي تعمل في مسارات خلوية أخرى. على سبيل المثال، يعد ATM أيضًا منظمًا لعملية التخفيف واستجابات الإجهاد التأكسدي وإشارات الأنسولين [36،37]. يتم تنشيط DNA-PKcs بواسطة مجمع DNA Ku70/Ku80- وهو مطلوب لـ NHEJ [13,38].

من خلال مشاركتها في NHEJ، يلعب DNA-PKcs دورًا في تمايز الخلايا اللمفاوية والخلايا العصبية ويعمل أيضًا في إصلاح الحمض النووي بعد التكامل في حالة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 (HIV-1) [38-40] .

أثناء تطور الخلايا الليمفاوية، يتم إنشاء DSBs في الغلوبولين المناعي ومواقع مستقبلات الخلايا التائية لتوليد تنوع المستقبلات المناعية بواسطة V(D)J وإعادة التركيب بمفتاح الفصل. مطلوب DNA-PK بوساطة NHEJ لإصلاح DSBs للانضمام إلى وسيط إعادة التركيب V (D) J [39].

تلعب عوامل NHEJ (بما في ذلك DNA-PK) أيضًا أدوارًا مهمة في إصلاح DSBs التي نشأت أثناء تمايز الخلايا السلفية العصبية. تؤثر طفرات محددة في DNA-PKcs على إصلاح NHEJ وبالتالي يمكن أن تؤدي إلى عيوب عصبية عميقة [40،41].

يرتبط ATR ارتباطًا وثيقًا بـ ATM وDNA-PKcs [13]. يتم تنشيط ATR عن طريق امتدادات طويلة من الحمض النووي المفرد المغلف ببروتين النسخ A (RPA) والعديد من أنواع الإجهاد الجيني، بما في ذلك شوكة النسخ المتوقفة والنسخ.

وبالتالي، بالإضافة إلى دوره في تنشيط نقاط تفتيش DNAdamage، يعمل ATR أيضًا في تكرار الحمض النووي غير المضطرب [42].

3. NDDs المتعلقة بآليات إصلاح الحمض النووي المعيبة

تسبب العيوب في بروتينات إصلاح الحمض النووي العديد من الأمراض النادرة مع التنكس العصبي كجزء من النمط الظاهري السريري. ترسيخ هذه الاضطرابات النادرة المفهوم العام القائل بأن التنكس العصبي قد ينجم عن عيوب في إصلاح الحمض النووي. على سبيل المثال، ترتبط الطفرات في APTX أو PNKP أو XRCC1 (جميع جينات إصلاح الكسر المفرد (SSBR)) بتعذر الأداء الحركي العيني [12]، في حين أن العيوب في TDP1 (جين SSBR) يمكن أن تؤدي إلى SCA مع اعتلال الأعصاب المحوري [44].

وبالمثل، فإن الطفرات في جينات DSBR MRE11 وبروتينات مستشعر تلف الحمض النووي الرئيسية، ATM وATR، يمكن أن تؤدي إلى رنح مخيخي [13،45]. علاوة على ذلك، يشارك إصلاح الحمض النووي في تنظيم طول تكرارات CAG في اضطرابات تكرار بعض النوكليوتيدات، مثل HD وبعض SCAs [46].

أظهرت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) التي أجريت على 4000 مريض عالي الدقة العديد من المتغيرات في جينات DDR، وخاصة في جينات MMR [47]. لا يزال هناك الكثير مما يجب توضيحه فيما يتعلق بالآليات المعنية، ولكن تم اقتراح بروتينات MMR وBER لتوليد الحمض النووي الوسيط الذي يعمل كقالب للتوسع [48،49].

يتم دعم هذا من خلال توسيع CAGrepeat الذي تم إلغاؤه في نماذج الماوس المعيبة MMR (على سبيل المثال، Msh2 أو Msh3 أو Mlh1 أو Mlh3knockout) أو نماذج الفأرة ذات الدقة العالية المعيبة BER (على سبيل المثال، Ogg1 أو Neil1 المعطلة).

كان توهين التوسع الجسدي أو تكرار السلالة الجرثومية مصحوبًا بتحسين الأنماط الظاهرية الشبيهة بالـ HD في بعض الحالات [50]، مما يدعم أيضًا الدور المباشر لإنزيمات إصلاح الحمض النووي في تنظيم ثبات تكرار CAG، وعلى العكس من ذلك، فقد تم اقتراح أن CAG- البروتينات التي تحتوي على التكرار، والتي يؤدي فيها التمدد المتكرر إلى اضطرابات عصبية، تعمل في إصلاح الحمض النووي: تشمل الأمثلة بروتين هنتنغتين (HTT)، منتج جين هنتنغتين المتحور في HD، والذي يتم تجنيده بواسطة AT في مواقع تلف الحمض النووي [51] وبالمثل، يتفاعل ATXN3، الذي يسبب الرنح المخيخي الشوكي 3 (SCA3)، مع RAD2ZA/B اللذين يعتبران لاعبين مهمين في NER [51].

تم العثور على ATXN3 المتحول أيضًا لعزل PNKP خارج النواة وبالتالي إضعاف قدرته على المشاركة في إصلاح الحمض النووي [52]. في الآونة الأخيرة، تم عرض رابط غير مباشر آخر بين إصلاح الحمض النووي و NDDs في مرض ضمور العمود الفقري الحركي (SMA)، والذي يحدث بسبب الحذف أو الطفرة في بقاء الجين العصبي الحركي 1 ($MN1) [53].

يحدث المرض في مرحلة الطفولة المبكرة، مما يسبب انحطاط الخلايا العصبية الحركية مما يؤدي إلى ضمور العضلات، وشلل الأطراف غير المتماثلة، والوفاة. ] ويسبب تراكم حلقات R، وتلف الحمض النووي والتنكس العصبي [54].

على العكس من ذلك، فإن زيادة التعبير الجيني لبقاء الخلايا العصبية الحركية 2 (SMN2، نسخة ثانية من SMN1) [54،55] والتعبير خارج الرحم SMN1 يقلل من حلقات R، ويستعيد مستويات DNA-PKcs ويعزز إصلاح الحمض النووي NHE] مع انخفاض تنكس الخلايا العصبية [ 54,55].

تثبت هذه التقارير وما شابهها أن مسارات إصلاح الحمض النووي قد تساهم بشكل مباشر أو غير مباشر في NDDs.

إن الدور المسبب المحتمل لتلف الحمض النووي وإصلاح الحمض النووي في التسبب في أمراض NDD الأكثر شيوعًا والمتأخرة الظهور غير مؤكد بشكل جيد، على الرغم من أن العيوب تظهر كمسبب محتمل في أمراض مثل AD وPD والتصلب الجانبي الضموري (ALS) (الشكل 2).

الشكل 2. تشارك بروتينات الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) في العديد من NDDs. يمثل Venndiagram بروتينات DDR المرتبطة بمختلف NDDs. البروتينات المشاركة في مرض الزهايمر الشكل 2

وتشارك بروتينات الاستجابة الشائعة لأضرار الحمض النووي (DDR) في العديد من NDDs. يمثل Venndiagram بروتينات DDR المرتبطة بمختلف NDDs. تم تصوير البروتينات المشاركة في مرض الزهايمر (AD) في الدائرة الزرقاء، ومرض باركنسون (PD) باللون البرتقالي، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) باللون الأخضر، ومرض هنتنغتون (HD) باللون الوردي، وترنح توسع الشعريات (AT) باللون الأرجواني.

تشارك APE1 وOGG1 وPOL في كل من AD وPD. تظهر الأمراض المتعلقة بالبروتين المرتبط بـ ALS TDP-43 في كل من AD وPD. BRCA1 متورط في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض الزهايمر (AD). يتم خلل تنظيم ترنح توسع الشعريات (ATM) في AD و PD و HD و AT.

يظهر بوليميريز بولي [ADP-ribose] 1 (PARP1) على أنه متورط بشكل شائع في AD وPD وALS وHD وAT. تم إنشاء هذا الرقم باستخدام برنامج metachart.

3.1. مرض الزهايمر

مرض الزهايمر (AD) هو مرض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا المرتبط بالعمر، وهو مسؤول عن 60-70٪ من حالات الخرف في جميع أنحاء العالم [56]. يتميز مرض الزهايمر بالضعف التدريجي في الوظيفة الإدراكية، وضعف القدرة على اتخاذ القرار، والاضطرابات السلوكية، وفقدان الذاكرة التدريجي الذي يؤدي إلى الخرف [57].

يقدم المرض علامتين رئيسيتين من السمات المرضية العصبية - خارج الخلية A، تترسب على شكل لويحات عصبية أو لويحات أميلويد، والتشابك الليفي العصبي (NFT)، الذي يشتمل على TAU مفرط الفسفرة مجمع للغاية [57].

يعتبر مرض الزهايمر مرضًا متعدد العوامل يتضمن تفاعلات معقدة بين العوامل الداخلية (الشيخوخة، الوراثة) والعوامل الخارجية (نمط الحياة، النظام الغذائي، البيئة) [58-60]. يمكن أن يكون مرض الزهايمر إما عائليًا، مع وجود طفرات في جينات APP وAPOE وPSEN1 وPSEN2 [61-63]، أو متقطعًا، وهو ما يمثل أكثر من 90٪ من الحالات. SporadicAD هو مرض متعدد الجينات [64] مع مساهمة قوية في APOE [65،66].

تم اكتشاف عدة أنواع من تلف الحمض النووي، على سبيل المثال، DSB وSSB و8-oxoG، في ADbrains [67–71]. ارتبط انخفاض التعبير والنشاط للعديد من بروتينات DDR (ATM وBRCA1 وDNA-PK) بأمراض AD [72–74].

وبالمثل، انخفض التعبير عن جينات BER، مثل OGG1 وNEIL1، في AD [75–77]. يُقترح أيضًا أن يلعب جين BER آخر، DNAPolymerase (POL)، الذي ينخفض ​​تعبيره أثناء الشيخوخة والشيخوخة [78،79]، دورًا ما في مرض الزهايمر، مثل انخفاض نشاط ملء فجوة الحمض النووي في الضعف الإدراكي المعتدل (MCI) ومرض الزهايمر. كانت العقول مصحوبة بانخفاض التعبير عن POL [76].

على نحو متسق، أظهرت الفئران المعدلة وراثيا ذات التنظيم الوراثي المنخفض لـ Pol (Pol +/−) ضعف الذاكرة واللدونة التشابكية، وزيادة موت الخلايا العصبية، وتراكم تلف الحمض النووي [80]. تشير جميع هذه الدراسات إلى وجود علاقة بين مرض الزهايمر وعدم كفاءة إصلاح الحمض النووي؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لإنشاء علاقة سببية مباشرة بين الاثنين.

For more information:1950477648nn@gmail.com