التطبيقات السريرية الحالية للعلاج الجيني داخل الجسم الحي باستخدام AAVs الجزء 6

مرض بومبي

مرض بومبي هو اضطراب تخزين الجليكوجين الذي يؤدي إلى تراكم الجليكوجين في العضلات والخلايا العصبية الحركية. 235،236 نقص نشاط أسيدالفا جلوكوزيداز (GAA) في المرضى الذين يعانون من بداية حادة / مبكرة يؤدي إلى أمراض سريرية تتضمن ضعفًا عميقًا ونقص التوتر وفشل القلب والجهاز التنفسي. 237

مرض بومبي هو مرض تنكسي يؤثر على الذاكرة، ولكن لا ينبغي لنا أن نبالغ في التأكيد على تأثيره السلبي على الذاكرة. وبدلا من ذلك، يجب أن ننظر إلى هذا المرض بشكل إيجابي والبحث عن علاجات فعالة لتحسين نوعية حياة المرضى.

كما نعلم، الذاكرة هي وظيفة معرفية معقدة للغاية تتضمن تفاعلات معقدة بين مناطق متعددة من الدماغ والخلايا العصبية. يحدث مرض بومبي بشكل رئيسي بسبب الموت التدريجي للخلايا العصبية في الدماغ. ولذلك فإن هذا المرض يؤثر على تكوين الذاكرة والاحتفاظ بها.

ومع ذلك، يجب أن ندرك أن الذاكرة لا تحدد بشكل كامل هوية الشخص ونوعية حياته. على الرغم من أن مرض بومبي يؤثر على القدرات المعرفية للمرضى وقدراتهم على الإدارة الذاتية، إلا أنه لا يزال بإمكانهم التمتع بحياة ذات معنى. إن التفاعل الاجتماعي والرياضة والإبداع الفني كلها طرق لمساعدة مرضى مرض بومبي على الحفاظ على موقف إيجابي تجاه الحياة.

بالإضافة إلى ذلك، ينبغي لأسر ومجتمعات مرضى مرض بومبي أن تقدم لهم الرعاية والدعم الكاملين. إن الرعاية والدعم مثل أشعة الشمس، التي يمكن أن تساعد المرضى على الاعتقاد بأنه لا يزال لديهم قيمة وكرامة، وتجلب الدفء والتشجيع إلى قلوبهم.

باختصار، لا شك أن مرض بومبي هو مرض محبط، ولكن يجب أن نساعد المرضى على بناء عقلية إيجابية، وتحسين نوعية حياتهم، والحفاظ على إيمانهم، واحتضان الحياة من خلال الموقف الإيجابي، والرعاية الدقيقة، وطرق العلاج العلمية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

في الآونة الأخيرة، اكتشفت جهود فحص الأطفال حديثي الولادة ارتفاعًا ملحوظًا في معدل الإصابة يصل إلى 1: 9500، مما يجعل العلاج الجيني حلاً عقلانيًا لعلاج ما قبل الأعراض. بالنسبة لمرض بومبي، حصلت دراسات العلاج الجيني I/II المكونة من أربع مراحل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

أجرى كورتي وزملاؤه 238 وبيرن وآخرون 239 تجربة أولية على الإنسان عن طريق حقن الفيروس المضخم للخلايا AAV1- (CMV)-GAA في أغشية تسعة مرضى يعانون من قصور في التنفس الصناعي لتصحيح خلل الجهاز التنفسي المميز لبداية بومبي المبكرة مرض (EOPD).

أشارت النتائج إلى أن الناقل كان آمنًا للاستخدام وفعالًا في تحسين أداء التنفس الصناعي في جميع المواضيع. 238،240،241 يتم حاليًا إجراء تجربة سريرية أخرى من جامعة فلوريدا على المرضى الذين يعانون من مرض بومبي المتأخر (LOPD).

تقيم الدراسة القدرة على تكرار إعطاء AAV(rAAV9-DES-hGAA) بعد فترة للحفاظ على المستويات العلاجية لـ GAA لدى مرضى بومبي البالغين 242 (ClinicalTrials.gov:NCT02240407).

تشير النتائج الأولية إلى أن التعديل الدوائي للجهاز المناعي باستخدام ريتوكسيماب وسيروليموس، قبل وفي وقت تناول جرعات AAV، يمنع تكوين الأجسام المضادة ويسمح بتكرار جرعات AAV. مع التدخل المبكر بسبب فحص حديثي الولادة، تعد هذه ملاحظة مهمة بالنسبة لـ LSDs التي تؤثر على العضلات والكبد، حيث قد يتسبب النمو الجسدي في انخفاض عدد نسخ الجينوم.

يقوم فريق جامعة فلوريدا، بالتعاون مع فريق المركز السريري التابع للمعاهد الوطنية للصحة بقيادة الدكتور بونمان، بإجراء دراسة لتقييم سلامة وفعالية الجرعة الوريدية من AAV-GAA في الأطفال الذين يعانون من EOPD.

سيحصل المرضى المسجلون في هذه الدراسة على نفس نظام تعديل المناعة المستخدم في دراسة LOPD لإدارة الاستجابات المناعية لـ AAV وGAA. بالإضافة إلى العمل الذي تم إجراؤه في جامعة فلوريدا، بدأت بعض البرامج الأخرى برامج سريرية لاختبار نواقل AAV الخاصة بها في المرضى الذين يعانون من مرض بومبي.

تمت الموافقة على Spark Therapeutics للتسجيل في المرحلة الأولى/الثانية من نقل جينات الكبد بوساطة ناقلات الأمراض لـ GAA في LOPD. يعتمد هذا النهج على التعبير المستقر لـ GAA في الكبد الذي تم تحقيقه عن طريق نقل الجينات بوساطة ناقلات AAV، مما يؤدي إلى تصحيح متقاطع في الأعضاء الطرفية مع عدم وجود مناعة واضحة ضد الجينات المحورة (ClinicalTrials.gov: NCT04093349).

كشفت البيانات قبل السريرية عن نتائج واعدة، مما يشير إلى استمرار مستويات GAA في البلازما.243 10 بعد أشهر من تناول الجرعات، أظهرت جميع الفئران التي فقدت GAA (Gaa/) انخفاضًا في تراكم الجليكوجين؛ زيادة البقاء على قيد الحياة. وتحسين وظائف القلب والجهاز التنفسي والعضلات مقارنة بالفئران البرية.

بالمقارنة مع ERT، وهو المعيار الحالي لرعاية مرض بومبي، كان SPK-3006 أيضًا أكثر فعالية في تحطيم وإزالة تراكم الجليكوجين الزائد في مجموعات العضلات المقاومة عادةً ما يتجاهل تأثيرات ERT (ميندوزا، 2018، المؤتمر الدولي لـ الجمعية العالمية للعضلات، مؤتمر).243

تُجرى حاليًا الدراسات السريرية الأولى على الإنسان في جامعة كاليفورنيا إيرفاين هيلث (ClinicalTrials.gov: NCT04093349). كما تمت الموافقة على Asklepios Biopharmaceutical للتسجيل في تجربة المرحلة الأولى/الثانية ذات التسمية المفتوحة لتقييم سلامة وتحديد النشاط الحيوي للدواء. ACTUS-101 (AAV2/8LSPhGAA) عند مستويين من الجرعة في الأشخاص المصابين بـ LOPD.

باستخدام محفز خاص بالكبد، تم تصنيع ناقل AAV هذا للتعبير عن GAA على وجه التحديد في الكبد مصحوبًا بإفراز GAA وامتصاص GAA بوساطة المستقبلات في عضلة القلب والهيكل العظمي.

الفرضية المركزية هي أن الإنتاج المستمر لـ GAA من مستودع الكبد سيوفر فائدة أكبر من ERT في مرض بومبي (ClinicalTrials.gov:NCT03533673). في 22 يناير 2019، تم إعطاء المريض الأول في المرحلة الأولى/الثانية من الدراسة السريرية جرعة ACTUS-101.244

مرض جوشر

مرض جوشر، وهو أكثر أمراض LSD شيوعًا، هو مرض وراثي جسدي متنحي ناتج عن نقص في إنزيم الليزوزومي أسيد بيتا جلوكوزيداز (الجلوكوسيريبروسيداز).

على الرغم من أن عرضه غير متجانس على أساس النوع، فإن التأثيرات السريرية الرئيسية هي تضخم الكبد الطحال، والتنكس العصبي، وأمراض العظام، والمضاعفات الرئوية.245 كانت هناك تجربتان لاستبدال الجينات خارج الجسم حتى الآن لمرض غوشيه.

باستخدام النقل الفيروسي العكسي للدم المحيطي أو خلايا CD34+، قام دنبار وKohn246 بفحص سلامة ناقل G1Gc الذي يستخدم محفز التكرار الطرفي الفيروسي (LTR) للتعبير عن الجلوكوسيريبروسيداز cDNA.247 البشري

أدت الدراسة إلى تعبير عابر منخفض المستوى للخلايا المصححة، ولكنه منخفض جدًا بحيث لا يؤدي إلى أي فائدة سريرية أو زيادة نشاط إنزيم الجلوكوسيريبروسيداز.248

في تجربة العلاج الجيني الثانية النشطة حاليًا، يستخدم AVROBIO نهج العلاج الجيني القائم على الفيروسة البطيئة خارج الجسم الحي، والذي تم تصميمه ليؤدي إلى تكامل مستقر للجينات المطلوبة للخلايا الجذعية المكونة للدم المشتقة من المرضى الداخليين (ClinicalTrials.gov:NCT04145037).

أظهرت التجارب قبل السريرية نتائج إيجابية في دمج ناقلات الفيروسة البطيئة في الخلايا الجذعية الأم والتكاثر الفعال للخلايا النسلية المتكاملة.249

مرض فابري

يتميز مرض فابري بنقص نشاط A-galactosidaseA (a-Gal A)، مما يؤدي إلى تراكم الجليكوليبيدات (globotriaosylceramide [Gb3] وglobotriaosylsphingosine [LysoGb3]) في الأنسجة المختلفة.

تشمل المظاهر السريرية الفشل الكلوي التدريجي، وأمراض القلب، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية، والآفات الجلدية، وغيرها من التشوهات. 250,251 على الرغم من أن ERT هو المعيار الحالي لرعاية المرضى الذين يعانون من فابري، إلا أن له حدوده في إنتاج اهتمام متزايد بعلاجات استبدال الجينات. 252,253 من دراسات استبدال الجينات الخمسة التي تم إجراؤها حتى الآن، يستخدم اثنان منهم نهجًا خارج الجسم الحي (AVROBIO وUniversity Health Network، Toronto)، بينما يستخدم اثنان آخران نهجًا داخل الجسم الحي (Sangamo Therapeutics وFreeline Therapeutics).

يُشتق ناقل AVROBIO (AVR-RD-01) من الخلايا الجذعية المكونة للدم والتي يُضاف إليها الجين المشفر AGA في عملية خارج الجسم الحي باستخدام ناقل الفيروسة البطيئة. في المرحلة الأولى والثانية من التجربة السريرية الجارية (ClinicalTrials.gov: NCT03454893)، أظهرت البيانات المؤقتة أن جميع المرضى الأربعة الذين تناولوا جرعات في الجزء الأول أظهروا زيادة في مستويات نشاط إنزيم AGA أعلى من مستويات المرضى الذين يعانون من فابري الكلاسيكي (ESGCT AnnualMeeting Summary، Lausanne، 2018). .251,254 أظهرت الدراسات ما قبل السريرية لمنتج الفيروس البطيء التابع لشبكة الصحة الجامعية أيضًا نتائج واعدة.255

يتم حاليًا اختبار علاج lentiviral a-Gal A الخاص بشبكة الصحة الجامعية بالخلايا الجذعية المنقولة في العديد من مواقع التجارب السريرية الكندية (ClinicalTrials.gov: NCT02800070) (ASGCTAnnual Meeting Summary، سان دييغو، 2010).

تستخدم تجربة أخرى للمرحلة الأولى والثانية على الإنسان برعاية شركة Sangamo Therapeutics ناقل AAV (rAAV2/6) لإنتاج الإنزيم الناقص بمستويات مهمة سريريًا. ST-920 عبارة عن ناقل AAV يشفر cDNA لـ a-Gal A البشري مع محفز خاص بالكبد مصمم لتمكين كبد المريض من إنتاج إمداد مستمر من إنزيم a-Gal A (ClinicalTrials.gov:NCT04046224).

من المتوقع أن يؤدي الإنتاج الثابت إلى تقليل Gb3 وLysoGb3.251,256 وبالمثل، تستخدم شركة Freeline Therapeutics ناقل AAV (rAAV8) مع محفز خاص بالكبد لإنتاج مستويات عالية مستدامة من a-Gal A.

أبلغت البيانات الأولية عن جرعة البداية في دراسة تصاعد الجرعة عن زيادة قدرها 3- إلى 4- أضعاف في نشاط البلازما-جال A بحلول الأسبوع الرابع بعد الجرعة وتم الحفاظ عليها من خلال قطع البيانات.251

في 10 مارس 2020، منحت المفوضية الأوروبية تصنيف الدواء اليتيم لـ FLT190 لعلاج مرض فابري، بناءً على رأي إيجابي من لجنة المنتجات الطبية اليتيمة التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية.257 4تتابع شركة D Molecular Therapeutics أيضًا دراسة العلاج الجيني الذي تم فتحه للتسجيل مؤخرًا.

MPS النوع الثالث (MPS III) -متلازمة سانفيليبو

MPS III، المعروف أيضًا باسم متلازمة سانفيليبو، هو اضطراب تقدمي يتميز بتراكم الجليكوزامينوجليكان في الخلايا العصبية. يؤثر MPS III بشكل أساسي على الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى تنكس عصبي، وإعاقة ذهنية تقدمية، وتراجع في النمو.

وبما أن الدماغ هو العضو الأكثر تأثراً بمرض MPS III، فقد أصبحت علاجات استبدال الجينات التي تستهدف الدماغ تتم دراستها بشكل متزايد لكل من MPS IIIA وMPS IIIB من قبل جهات راعية مختلفة باستخدام أساليب مماثلة. استخدمت شركة Lysogene، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية من فرنسا، AAVrh.10 لحمل SGSH البشري. و SUMF1 cDNAs لعلاج MPS II.

تم إعطاء الناقل العلاجي AAVrh.10-hMPS3A لأربعة أطفال في المرحلة الأولى من التجربة البشرية عن طريق الحقن داخل المخ. تمت متابعة جميع المرضى الأربعة لمدة عام بعد الجرعة.

أثبتت نتائج التجربة أن طريقة الإعطاء آمنة للتوصيل المباشر لناقلات AAV إلى الجهاز العصبي المركزي. أشارت التقييمات المعرفية العصبية إلى وجود فائدة معرفية لدى الأطفال الأصغر سناً، في حين أن هناك فائدة محدودة أكثر لدى المرضى الثلاثة الأكبر سناً. الحقن، وتم إعطاء ناقل rAAV2 / 5 الذي يشفر الإنسان أسيتيل الجلوكوزامينيداز (NAGLU) في سبعة أطفال لعلاج MPS IB.

بعد الإعطاء، وجد أن نشاط NAGLU في الجهاز العصبي المركزي يزداد من خط الأساس مع إنتاج الإنزيم المستدام عن طريق خلايا الدماغ. أظهر جميع المرضى تحسينات في تقييماتهم المعرفية العصبية، حيث كان أداء الطفل الأصغر قريبًا من أداء الطفل السليم.

تشير هذه النتائج إلى أن هذا النهج يمكن أن يمنع التدهور المعرفي البطيء لدى الأطفال الذين يعانون من MPS IB.259. تم إدراج تجارب سريرية إضافية في الجسم الحي والمرحلة الأولى والثانية للعلاج الجيني لـ MPS في الجدول 1.

NCLs

NCLs هي مجموعة من اضطرابات التنكس العصبي الموروثة والجسدية والتقدمية في مرحلة الطفولة والتي تتميز سريريًا بالخرف والصرع وفقدان الرؤية من خلال تنكس الشبكية.

تنتج NCLs عن تراكم الليبوفوسين السيرويدي في الخلايا العصبية في الدماغ والشبكية. حتى الآن، هناك 13 شكلاً من أشكال NCLs، لكل منها عيوب مميزة في الجينات التي تشفر البروتينات في النظام الليزوزومي.260-262 حاليًا، لا توجد علاجات معتمدة للـ NCLs.

للعثور على علاج فعال لـ NCL، تم استكشاف استراتيجيات جديدة لاستبدال الجينات. قام Worrall وآخرون بتطوير ناقل النمط المصلي 2 AAV الذي يعبر عن CLN2 cDNA البشري (AAV2CUhCLN2) وقاموا بإدارة المتجه في الجهاز العصبي المركزي لـ 10 أطفال يعانون من NCL الطفولي المتأخر (LINCL) .262

بالمقارنة مع الأشخاص الخاضعين للمراقبة، كان تطور المرض الذي تم تقييمه بواسطة تصوير الجهاز العصبي المركزي أبطأ، على الرغم من أنه ليس ذا دلالة إحصائية، حيث أظهر انخفاض المادة الرمادية وحجم البطين.

والجدير بالذكر أن النتائج من جرعة ما بعد الجرعة المعدلة على نطاق هامبورغ أظهرت انخفاضًا وظيفيًا أبطأ بشكل ملحوظ مقارنة بالمجموعة الضابطة. 262،263 أيضًا مع استخدام نهج في الجسم الحي، كاين وآخرون.

264 تم تطوير ناقل ascAAV9 الذي يعبر عن جين hCLN6 تحت سيطرة مروج الهجين aCB.262 تم حقن scAAV9.CB.hCLN6 داخل القراب في CSF لـ NHPs البالغ من العمر 4- عامًا وداخل البطين (icv) في الفئران.

تم العثور على تعبير مرتفع للجينات في جميع أنحاء الدماغ والحبل الشوكي في NHPs مع عدد قليل جدًا من التشوهات المخبرية. أظهر حقن icvinjection الذي تم إعطاؤه للفئران أيضًا نتائج واعدة، بما في ذلك الوقاية من أمراض الدماغ الكلاسيكية CLN6، وتصحيح العجز السلوكي، وزيادة البقاء على قيد الحياة.

تشير النتائج مجتمعة إلى فعالية وسلامة scAAV9.CB.hCLN6.262,264 تم اعتماد هذا النهج من قبل Amicus Therapeutics ويتم دراسته حاليًا سريريًا على المرضى الذين يعانون من مرض باتن (ClinicalTrials.-gov: NCT02725580). يتم سرد التجارب السريرية الإضافية في المرحلة الأولى / الثانية للعلاج الجيني لـ NCLs في الجدول 4.

الاستنتاجات

إن ظهور علاجات متقدمة في مرض تخزين الليزوزومات يوفر فرصًا جديدة للمرضى ويأمل في فرص علاجية تحويلية.

ومع نضوج هذا المجال، نأمل أن تتوفر خيارات علاجية إضافية آمنة وفعالة على نطاق واسع. لا تزال هناك تحديات أمام إنشاء شبكة من مقدمي الخدمات المؤهلين لإدارة المنتجات الطبية للعلاج الجيني.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة GrantK08 HL 146991-01 (LAG ومنحة المعهد الكندي لأبحاث الصحة 18059 (JPT)

مساهمات المؤلف

ساهم جميع المؤلفين في كتابة هذا المقال.

إعلان المصالح

لقد تلقيت رسومًا استشارية لشركة AveXis وAmicus وNeurogene وAffiniaTherapeutics وNovartis. حصلت SJG على حقوق ملكية و/أو دخل استشاري من Asklepios Biopharma، وNeurogene، وAbeona Therapeutics، وSarepta Therapeutics، وVertex Pharmaceuticals، وLYSOGENE، وAmicus Therapeutics. يحمل LAG ملكية فكرية تتعلق باستخدام بروتين العامل الثامن المتغير للعلاج الجيني، وقد عمل كمستشار لشركة Pfizer، وهو الباحث السريري الرئيسي في تجارب الهيموفيليا A وB المستمرة من المرحلة I/II التي ترعاها SparkTherapeutics/Roche وPfizer، على التوالي.

مراجع

1. بورغس، آه، وبيتي، م (2009). ضمور العضلات الشوكي: لماذا تؤدي المستويات المنخفضة من بروتين الخلايا العصبية الحركية إلى إصابة الخلايا العصبية الحركية بالمرض؟ نات. القس نيوروسكي. 10,597-609.

2. Verhaart, IEC, Robertson, A., Wilson, IJ, Aartsma-Rus, A., Cameron, S., Jones,CC, Cook, SF, and Lochmüller, H. (2017). انتشار وحدوث وتردد الناقل لضمور العضلات الشوكي المرتبط بـ 5q - مراجعة الأدبيات. Orphanet J. RareDis. 12، 124.

3. Sugarman, E.A., Nagan, N., Zhu, H., Akmaev, V.R., Zhou, Z., Rohlfs, E.M., Flynn, K., Hendrickson, B.C., Scholl, T., Sirko-Osadsa, D.A., and Allitto, B.A. (2012). Panethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72400 عينة. يورو. جي هوم. جينيت. 20، 27-32.

4. Lefebvre، S.، Bürglen، L.، Reboulet، S.، Clermont، O.، Burlet، P.، Viollet، L.، Benichou، B.، Cruud، C.، Millasseau، P.، Zeviani، M وآخرون. (1995). تحديد وتوصيف الجين الذي يحدد ضمور العضلات الشوكي. الخلية 80، 155-165.

5. Monani, UR, Lorson, CL, Parsons, DW, Prior, TW, Androphy, EJ, Burghes,AH, and McPherson, JD (1999). هناك اختلاف واحد في النيوكليوتيدات يغير أنماط الربط ويميز جين SMA SMN1 عن جين النسخ SMN2. همم. مول جينيت. 8، 1177-1183.

6. لورسون، سي إل، هانين، إي.، أندروفي، إي جيه، ويرث، بي. (1999). نيوكليوتيد واحد في جين SMN ينظم عملية الربط وهو مسؤول عن ضمور العضلات الشوكي. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 96، 6307-6311.

7. Feldkötter، M.، Schwarzer، V.، Wirth، R.، Wienker، TF، and Wirth، B. (2002). التحليلات الكمية لـ SMN1 و SMN2 بناءً على دورة الضوء في الوقت الفعلي PCR: ناقل سريع وموثوق للغاية اختبار والتنبؤ بخطورة ضمور العضلات الشوكي. أكون. جي هوم. جينيت. 70، 358-368.

8. فينكل، آر إس، ماكديرموت، إم بي، كوفمان، بي، داراس، بي تي، تشونغ، دبليو كيه، سبرول، دي إم، كانغ، بي بي، فولي، آر، يانغ، إم إل، مارتنز، دبليو بي، وآخرون. (2014).دراسة رصدية لضمور العضلات الشوكي من النوع الأول وآثارها على التجارب السريرية. علم الأعصاب 83, 810-817.

9. فوست، كيه دي، نوري، إي، مونتغمري، سي إل، هيرنانديز، إيه، تشان، سي إم، وكاسبار، بي كيه (2009). يستهدف AAV9 داخل الأوعية بشكل تفضيلي الخلايا العصبية الوليدية والخلايا البالغة. نات. التكنولوجيا الحيوية. 27، 59-65.

10. Duque, S., Joussemet, B., Riviere, C., Marais, T., Dubreil, L., Douar, AM, Fyfe, J.,Moullier, P., Colle, MA, and Barkats, M. (2009). يتيح الحقن الوريدي لـ AAV9 المكمل ذاتيًا توصيل الجينات إلى الخلايا العصبية الحركية البالغة. هناك. 17، 1187-1196.

11. فوست، كيه دي، وانغ، إكس، ماكغفرن، في إل، براون، إل، بيفان، إيه كيه، هايديت، إيه إم، لو، تي تي، موراليس، بي آر، ريتش، إم إم، بورغس، آه، وكاسبار، بي كيه (2010) ). إنقاذ النمط الظاهري للضمور العضلي نخاعي المنشأ في نموذج فأر عن طريق الولادة المبكرة بعد الولادة لـ SMN. نات. التكنولوجيا الحيوية. 28، 271-274.

12. دومينغيز، إي، ماريه، تي، شاتوريت، إن، بنخليفة زيات، إس، دوكي، إس، رافاسارد، بي، كارسيناك، آر، أستورد، إس، بيريرا دي مورا، أ. ، فويت، ت.، وباركاتس، م. (2011). تسليم scAAV9 عن طريق الوريد لتسلسل SMN1 المُحسّن للكودون ينقذ الفئران SMA. همم. مول. جينيت. 20، 681-693.

For more information:1950477648nn@gmail.com