علاج اعتلال الكلية السكري: يعتمد على النقاط الساخنة للنقطة الأساسية واختراق تركيز الهدف

أصبحت الأمراض المزمنة مشكلة صحية عامة تهدد صحة السكان الصينيين. أصبح مرض الكلى المزمن (CKD) أحد أهم الأمراض المزمنة في الصين بسبب ارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض وارتفاع معدل الوفيات وارتفاع التكاليف الطبية. يعد مرض الكلى السكري (DKD) أحد أكثر مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة شيوعًا لمرض السكري وأصبح السبب الرئيسي لمرض الكلى المزمن في الصين.

انقر فوق cistanche tubulosa مفيد لمرض الكلى

والأخطر من ذلك هو انتشار مرض السكري في الصين بنسبة 10.9 في المائة ، وانتشار مقدمات السكري 35.7 في المائة ، وعدد المرضى 388 مليون. لذلك ، من الضروري تعزيز الوقاية من DKD ومكافحته. كما تعتبر "آراء مجلس الدولة حول تنفيذ إجراءات الصين الصحية" الوقاية والعلاج من مرض السكري ومضاعفاته كأحد الأمراض المزمنة الرئيسية الأربعة التي تركز عليها البلاد على الوقاية والسيطرة.

ومع ذلك ، نظرًا للإمراضية المعقدة لـ DKD وعدم وجود أهداف تدخل محددة ، فإن تأثير العلاج ليس مثاليًا ، ولا يزال معدل حدوث DKD في المرحلة النهائية يرتفع [1]. هذا يتطلب منا أن نولي المزيد من الاهتمام لاستراتيجية علاج DKD وفهم التقدم والاتجاه المستقبلي لعلاج DKD.

في العلاج السريري لـ DKD ، من الضروري ليس فقط الاعتماد على الأدوية الأساسية التقليدية التقليدية [حاصرات نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS)] ، ولكن أيضًا لتعزيز استراتيجيات النقاط الساخنة الناشئة [مثبطات ناقل حركة الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2)] ، مع الاستمرار في استكشاف أهداف تدخل جديدة ؛ في نفس الوقت ، افتح عنق الزجاجة لعلاج DKD من العلاج البيولوجي ، لتأخير تقدم DKD وتحسين تشخيص المرضى.

1. الأساس الكلاسيكي: حاصرات RAS

حاصرات RAS هي أدوية أساسية وكلاسيكية في علاج DKD. يمكن أن يلعب علاج DKD دور "قتل ثلاثة طيور بحجر واحد": التحكم في ضغط الدم ، وتقليل البروتين في البول ، وتأخير تقدم أمراض الكلى. أكدت العديد من الدراسات السريرية الكبيرة أيضًا فعالية حاصرات RAS في DKD.

شملت دراسة IDNT (تجربة irbesartan DKD) 1715 مريضًا يعانون من النوع 2 DKD وارتفاع ضغط الدم. وأظهرت الدراسة أن خطر مضاعفة مستوى الكرياتينين في الدم في مجموعة irbesartan كان أقل بنسبة 33٪ من مجموعة الدواء الوهمي و 37٪ أقل من مجموعة أملوديبين. في المائة ، تم تقليل خطر التقدم إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) بنسبة 23 في المائة مقارنة بالمجموعتين.

أظهرت دراسة RENAAL (مضادات أنجيوتنسين Ⅱ لوسارتان تقلل من دراسة نقطة نهاية NIDDM) أيضًا نتائج مماثلة. تضمنت هذه الدراسة 1513 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 2 وأمراض الكلى في 29 دولة. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، تم تقليل خطر مضاعفة مستوى الكرياتينين في الدم في مجموعة اللوسارتان بنسبة 25 في المائة ، وانخفض خطر الإصابة بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة بنسبة 28 في المائة ، وانخفض مستوى بروتينية بنسبة 35 في المائة.

لذلك ، توصي إرشادات الجمعية الأمريكية للسكري لعام 2020 (ADA) باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ACEI) أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، ARB) لعلاج مرض السكري مع مرضى الزلال البولي الذين يعانون من إفراز مرتفع. (أكبر من أو يساوي 30 مجم / جم) ، موصى به بشدة لمعدل إفراز الألبومين البولي أكبر من أو يساوي 300 مجم / جم و / أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

ومع ذلك ، بالنسبة لمرضى السكري البسيط ، فإن استخدام حاصرات RAS لمنع حدوث البيلة البروتينية لم يدعمه الطب القائم على الأدلة. وجدت دراسة شملت 285 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 1 مع ضغط دم طبيعي وبيلة ​​بروتينية أن اللوسارتان أو إنالابريل لم يقللوا من حدوث بيلة الألبومين في مرضى السكري من النوع 1 [2]. أظهرت نتائج تجربة ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) أنه على الرغم من أن أولميسارتان يمكن أن يؤخر ظهور البيلة الألبومينية الزهيدة في مرضى السكري من النوع 2 ، فإن حدوث أحداث قلبية وعائية قاتلة مرتفع نسبيًا ، وسلامته مقلقة [3]. لذلك ، بالنسبة لمرضى السكري الذين يعانون من ضغط دم طبيعي ، فإن نسبة الألبومين البولي الطبيعي إلى الكرياتينين (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

نظرًا لأن ACEI و ARB لهما تأثيرات وقائية كلوية محددة ، فهل يمكن لـ ACEI و ARB معًا في شكل حصار مزدوج القناة ممارسة تأثيرات أفضل لخفض البيلة البروتينية وحماية الكلى؟ أظهرت العديد من التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) مثل ONTARGET (تجربة عالمية لفعالية telmisartan بمفرده وبالاقتران مع ramipril) و VA NEPHRON-D (دراسة اعتلال الكلية السكري في شؤون المحاربين القدامى) أن ARB جنبًا إلى جنب مع علاج ACEI لا يزيد من الفوائد من مرضى DKD ، ولكنه يزيد بشكل ملحوظ من خطر فرط بوتاسيوم الدم وإصابة الكلى الحادة. لذلك ، لا يوصى بالاستخدام المشترك لـ ACEI و ARB في علاج DKD.

2. ظهور النقاط الساخنة: مثبطات SGLT2

مثبطات SGLT2 التي يتم تمثيلها بواسطة canagliflozin و dapagliflozin و empagliflozin وما إلى ذلك يمكن أن تمنع إعادة امتصاص الجلوكوز و Na plus. الحد من بروتينية وحماية الكلى. وجدت دراسة شملت 12 900 مرضى مصابين بداء السكري من النوع 2 وأمراض الكلى في 34 دولة أن UACR لمجموعة canagliflozin انخفض بمعدل 31 بالمائة مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي ، والمخاطر النسبية للإصابة بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، مضاعفة انخفض مستوى الكرياتينين في الدم أو الوفاة بنسبة 34 بالمائة [4].

أكدت دراسة DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) أن Dapagliflozin يمكن أن يقلل ظهور DKD الجديد ، ويمنع ، ويعكس ، ويؤخر تطور أمراض الكلى ، ويقلل من أحداث النهاية الكلوية الصلبة بنسبة 47٪ ، بما في ذلك الانخفاض المستمر في معدل eGFR. أكبر من أو يساوي 40 بالمائة [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 مجم / جم) ، لتقليل خطر تطور CKD و / أو أحداث القلب والأوعية الدموية ، يوصى باستخدام مثبطات SGLT2.

يعتقد المؤلف أن مثبطات SGLT2 ، كدواء ناشئ ، قد جلبت الأمل وفجر علاج DKD. تأثير الحماية الكلوية دقيق وفعال ، ويستحق الترويج والتطبيق السريري. ومع ذلك ، لا يمكن تجاهل المخاطر المحتملة وردود الفعل السلبية لمثبطات SGLT2. من ناحية ، تقيد هذه الفئة من الأدوية الشريان الوارد ، وتقلل من التروية الكلوية ، وتنطوي على خطر تقليل معدل الترشيح الكبيبي ، مما يضع متطلبات مقابلة على وظيفة الكلى الأساسية ؛ من ناحية أخرى ، قد تزيد مثبطات SGLT2 من الجهاز البولي وخطر الإصابة بعدوى الجهاز التناسلي ، خاصة بالنسبة لمرضى DKD ، والتحكم غير المرضي في نسبة السكر في الدم سيجعل العدوى أسوأ ؛ بالإضافة إلى ذلك ، فإن الحالة الكيتونية هي أيضًا مشكلة لا يمكن تجاهلها. لذلك ، في الترويج السريري لمثبطات SGLT2 ، ينبغي النظر في الفوائد بينما يجب تجنب العيوب ، ويجب إجراء التعديلات في الوقت المناسب.

3. الهدف من الاستكشاف: المعالجة الدقيقة

سواء كانت حاصرات RAS التقليدية ، أو مثبطات SGLT2 ، بالإضافة إلى ناهضات مستقبلات الببتيد 1 (GLP -1) الشبيهة بالجلوكاجون ، ومثبطات dipeptidyl peptidase 4 (DPP -4) ، فإن هذه الأدوية فعالة في DKD قد يأتي التأثير العلاجي للدواء من تقليل الضغط الداخلي للكبيبة ، وتحسين الترشيح العالي ، أو من تأثير الحماية الكلوية لنقص السكر في الدم وغير ذلك من نقص السكر في الدم ، وليس من هدف محدد محدد. لذلك ، جذبت كيفية استكشاف أهداف تدخل جديدة لـ DKD المزيد والمزيد من الاهتمام.

استكشفت دراسة تأثير مضادات مستقبلات الإندوثيلين الانتقائية أتراسنتان على البيلة البروتينية والتشخيص الكلوي في داء السكري من النوع 2. كان وقت المتابعة 2.2 (1.4 ، 2.9) سنة ، وتم تعريف حدث نقطة النهاية على أنه مضاعفة كرياتينين المصل (مستمر أكبر من أو يساوي 30 يومًا) ، أو الداء الكلوي بمراحله الأخيرة [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

من ناحية أخرى ، فإن احتباس الماء والصوديوم الناجم عن أتراسنتان يزيد من خطر الإصابة بفشل القلب وإعادة الاستشفاء ، مما يجعل تطبيقه السريري غير مرضٍ.

بالإضافة إلى ذلك ، وجدت دراسات أخرى أن مثبطات كيناز 1 المنظم بإشارات موت الخلايا المبرمج (ASK -1) وبروتين الالتصاق الوعائي 1 (VAP -1) يمكن أن تقلل الزلال في DKD. أجرت مجموعتنا البحثية أكثر من 30 عامًا من الأبحاث حول DKD ، وخاصة الاستكشاف المتعمق والمنهجي لأهداف تدخل DKD في السنوات العشر الماضية ، وأكدت أن تثبيط الجليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK -3) يمكن أن يخفف من خلايا الدم DKD وقد وجد أن إعطاء ناهضات مستقبلات فيتامين (د) يمكن أن يحمي الخلايا البادوسية ويقلل من البيلة البروتينية [9 ، 10].

على هذا الأساس ، تُجري مجموعتنا البحثية بحثًا عن المراقبة السريرية على مثبطات GSK -3 ومُنبهات مستقبلات فيتامين D في علاج DKD ، لاكتشاف القيمة التطبيقية الجديدة للأدوية التقليدية وإدراك الاستخدام الجديد للأدوية القديمة ؛ كما أنها تعمل على تركيب المثبطات. ومن المتوقع أن يوفر المركب الجزيئي الصغير لشركة GSK -3 أهدافًا علاجية دقيقة وعقاقير علاجية لعلاج DKD.

4. التركيز المستقبلي: العلاج البيولوجي

في حالة الجلوكوز المرتفعة لمرض السكري ، تضعف وظيفة paracrine للخلايا السلفية البطانية (EPCs) ، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن العوامل المولدة للأوعية في EPCs ، وانخفاض القدرة على الانتشار والهجرة ، وزيادة عامل النمو المؤيد للالتهابات والمؤيد للتليف. إفراز 1 (TGF - 1). بالإضافة إلى ذلك ، يقلل مرض السكري من تكوين EPCs في نخاع العظام ، مما يؤدي إلى انخفاض في تعميم EPCs. ترتبط EPCs المختلة وظيفيًا وانخفاض مستويات الدورة الدموية لـ EPCs بتقدم DKD.

قد تصبح حماية عدد ووظيفة EPCs هدفًا جديدًا لعلاج DKD. في نموذج التهاب كبيبات الكلى الحاد (AGN) ، يمكن أن يؤدي حقن EPCs المشتق من نخاع العظم إلى تحسين إصابة البطانة الكبيبية وتنشيط المسراق ، مما يشير إلى أن EPCs يمكنها إصلاح إصابة بطانة الكبيبات. بالإضافة إلى ذلك ، فقد وجدت الدراسات أن إعطاء المعبئات EPCs لتعزيز تعبئة EPCs في نخاع العظم لديه القدرة على إصلاح تلف البطانة الكبيبية.

العقاقير المخفضة للكوليسترول ، مثل أتورفاستاتين ، تعزز تعبئة EPCs في نخاع العظام وتزيد من تعميم EPCs في الدم في حالة السكري بغض النظر عن تأثيرات خفض الكوليسترول ؛ يمكن أن تشارك الإريثروبويتين البشري المؤتلف (rhEPO) أو ما يعادله من الأدوية في عملية إصلاح نظام القلب والأوعية الدموية في الجسم الحي وفي المختبر. يمكن أن يؤدي الحقن تحت الجلد لـ darbepol alfa لمدة 4 أسابيع إلى زيادة عدد مجموعات EPCs الفرعية ، وتحسين وظيفة البطانة وتفاعل الأوعية الدموية ، وزيادة تكاثر الخلايا البطانية [11 ، 12] ؛ يمكن لمضاد مستقبلات الكيموكين AMD3100 (Plerixafor) تعزيز التئام الجروح في الفئران المصابة بداء السكري عن طريق تعبئة EPCs [13].

العلاج الخلوي المباشر له ردود فعل سلبية مثل الرفض المناعي وخطر الإصابة بالورم ، مما يحد من انتشار العلاج الخلوي وتطبيقه إلى حد معين. لا يمكن للإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية أن تمارس الإمكانات العلاجية الهائلة للخلايا الجذعية فحسب ، بل يمكنها أيضًا تعويض المخاطر التي يسببها العلاج بالخلايا ، وإظهار قدرات إصلاح وحماية قوية ضد إصابة الكلى والأمراض الأخرى.

يمكن أن تعزز Exosomes من الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري البشري (hucMSC-Exo) تكاثر الخلايا الظهارية الكلوية وتقلل بشكل فعال من الإجهاد التأكسدي الكلوي وموت الخلايا المبرمج الناجم عن السيسبلاتين [14]. يمكن أن تمنع miR-let7c-MSC المستمدة من الخلايا الجذعية بشكل فعال التليف الكلوي وتقليل الإصابة الكلوية في نماذج الفئران [15]. بالإضافة إلى ذلك ، وجد بعض الباحثين أن الخلايا الجذعية الناتجة عن الخلايا الجذعية الوسيطة للنخاع العظمي (BMSC) يمكن أن تعزز تكاثر الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية عن طريق الحد من موت الخلايا المبرمج وتنشيط فوسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز / بروتين كيناز ب (PI3K / Akt) المسار ، للعب دور وقائي [16].

وجد فريق البحث أن BMSC exosomal miRNA يحسن إصابة خلية DKD عن طريق تنظيم المثيلة (لم يتم نشره بعد). لذلك ، من المتوقع أن تصبح exosomes المشتقة من الخلايا الجذعية طريقة علاج ناشئة "خالية من الخلايا" لعلاج DKD وستكون لها آفاق تطبيق واسعة.

باختصار ، معدل الإصابة بمرض السكري في الصين آخذ في الازدياد ، وعدد مرضى DKD آخذ في الازدياد ، ونسبة المرحلة النهائية من DKD في مرضى غسيل الكلى آخذ في الازدياد ، والعبء الاقتصادي والاجتماعي الناجم عن DKD أصبح أثقل. أصبحت الوقاية والسيطرة الاتجاه الرئيسي وساحة المعركة الرئيسية للوقاية من مرض الكلى المزمن وعلاجه.

من ناحية أخرى ، يجب علينا الاستجابة للاستراتيجية الوطنية وتعزيز تعليم العلوم DKD والوقاية الأولية ؛ من ناحية أخرى ، يجب تكثيف البحث الأساسي للكشف عن آلية DKD ، والتركيز على أربع نقاط لعلاج DKD: فهم النقطة الأساسية ، ودفع النقطة الساخنة ، وكسر النقطة المستهدفة ، والتركيز على تحسين التشخيص. لمرضى DKD وتقليل حدوث الداء الكلوي بمراحله الأخيرة.

لمزيد من المعلومات: Ali.ma@wecistanche.com