تشخيص متلازمة التعب المزمن (ME / CFS)

الكلمات الدالة:متلازمة التعب المزمن ME / CFS؛ حصانة؛ دسباقتريوز.COVID -19؛ هرمون. كآبة؛ علم الوراثة. ميرنا.علاج نفسي؛ تشخبص

1 المقدمة

التهاب الدماغ والنخاع العضلي / متلازمة التعب المزمن (ME / CFS) هو مرض مزمن معقدمرض مجهول المنشأ يصيب ما يقرب من 0. 9 في المائة من السكان في جميع أنحاء العالم [1,2]. غالبًا ما تكون أعراض المرض واسعة ، وتتداخل مع العديد من الحالات الأخرىيصعب تشخيص ME / CFS. التعب المفرط ، والشعور بالضيق ، وآلام العضلات ، والنوم غير المنعش ،تم الإبلاغ عن كل من dysbiosis ، والضعف الإدراكي ، وتغيرات الغدد الصم العصبية والمناعةفي مرضى ME / CFS [3]. في حين أن ME / CFS غالبًا ما يكون حالة مزمنة ، إلا أن بعض المرضى يمكنهم ذلكتجربة فترات الشفاء الجزئي بين الانتكاسات ، ويختلف تطور المرضإلى حد كبير بين المرضى [4]. على الرغم من اعتبار الالتهابات الفيروسية السبب الرئيسيمن ظهور المرض لفترة طويلة ، لا تزال آلية واضحة للإمراضغير معرف [5]. أصبح من الواضح الآن أن أصل ME / CFS يمكن بدلاً من ذلك تفسيره بمركبالعلاقة بين الاستعداد الوراثي والعوامل البيئية ، مع كل مكونالمساهمة في مظاهر المرض [6]. في هذا الصدد ، الجنس ، والوضع الاجتماعي والاقتصادي ،وقد تم الإبلاغ عن أن العمر يتناسب مع عرض المرض ، مع وجود الإناثتم تشخيصه غالبًا ولكن ليس بالضرورة أن يتأثر كثيرًا [7]. على الرغم من أن العديد من معايير الإجماع قد تم وضعها في الأدبيات (على سبيل المثال ، قانامعايير إجماع ديان ، فوكودا ، أكسفورد ، المعايير الدولية ، إلخ) لا يوجد فحص دم أوأداة التشخيص متاحة تجاريًا [3]. ومع ذلك ، فإن عدم وجود مجموعة واحدة محددةقد تؤدي معايير الإجماع إلى التشخيص الخاطئ. وبالمثل ، لا يزال هناك نهج علاجي واضحتفتقر إلى. على الرغم من أن التحليلات التلوية والتجارب السريرية المختلفة أظهرت أدلة قويةلصالح العلاج المعرفي السلوكي (CBT) والعلاج التدريجي التدريجي (GET) [8–17], يجب إجراء المزيد من الأبحاث لإيجاد طرق علاجية متقدمة [6,18]. بالنظر إلى هذه القيود ، تحديد المكونات التي تساهم في المرضقد يؤدي التسبب في المرض وفهم كيفية تسببه في ظهور أعراض المرض إلى ظهور جديدالمناهج التشخيصية والعلاجية [6]. العديد من المراجعات متوفرة في الأدبتناول موضوعات عامة ومحددة تتعلق بـ ME / CFS ، مع نظرة عامة كاملة عنلا تزال الجوانب المختلفة التي تؤدي إلى إحداث المرض وتطوره مفقودة. فيفي هذا الاستعراض ، نتناول بشكل شامل كيف الخلل المناعي ، وعدم التوازن الهرموني ،علم الوراثة / علم التخلق ، والتغيرات المعرفية تؤثر على مرضى ME / CFS ، مما يوفر رؤىفي الدور الناشئ للحمض النووي الريبي غير المشفر وتغيرات ميكروبيوم الأمعاء في المرضطريقة تطور المرض. أخيرًا ، نقوم أيضًا بتضمين ملخص موجز للعلاقة المحتملة بينالتعب المزمن "طويل الأمد" المصاغ حديثًا.

انقر هنا لمعرفة المزيد من التفاصيل حول مكافحة التعب

2. الطرق

لمراجعة دور الالتهاب ، والمناعة ، وعلم الوراثة ، وعلم التخلق ، والأعراض المعرفيةو dysbiosis و RNAs غير المشفرة والهرمونات في ME / CFS ، أجرينا دراسة شاملةالبحث في قاعدة بيانات النشرات في PubMed (المكتبة الوطنية الأمريكية للطب). ما يليتم استخدام الكلمات الرئيسية منفردة أو مجتمعة: "متلازمة التعب المزمن"،" التهاب الدماغ والنخاع العضلي"،" ME / CFS "،" الالتهاب "،" الأعراض المعرفية "،" dysbiosis "،" الميكروبيوم"،" miRNA "،" RNA غير المشفر "،" COVID -19 "،" long-COVID "،" التعب "،" العلاج "،"التشخيص" ، "السيتوكين" ، "الجيني" ، "تعدد الأشكال" ، "الوراثة اللاجينية" ، "محور HPA" ، "الاكتئابو "نفاذية الأمعاء" و "العدوى" ، وفضلت المنشورات الحديثة ، لكن لاتم فرض فترة التقادم في فحصنا. علاوة على ذلك ، الكتب والصحف العامة ،والمواقع المؤسسية تم مراجعتها لاحتمال تكاملها.

3. النتائج

3.1. دور الالتهاب والمناعة في ME / CFS

مثل الاتصالات الأخرى بين الخلايا ، فإن التوازن في الجهاز المناعي غير منظمفي CFS [19]. هذا يعني أن مرضى ME / CFS سيعانون من الأعراض ذات الصلةللتغيرات المناعية مثل القابلية العالية للإصابة بالتهابات ، خاصة في الجزء العلويالجهاز التنفسي ، وأوقات الشفاء الطويلة ، وتورم الغدد الليمفاوية المزمنة والعطاء ،والشعور بالحمى في كثير من الأحيان [3]. ليس من الواضح حتى الآن ما إذا كانت المساحات الصديقة لأطفال هي درجة منخفضة بطبيعتهامرض التهابي أو ما إذا كان مصحوبًا فقط بالتهاب جهازي [5]. اللم يتم بعد توضيح الأسباب الكامنة وراء كل من الأعراض بشكل كامل ، ولكنالفقرة التالية تهدف إلى تلخيص الحالة الراهنة للمعرفة في هذا المجال.يمكن ملاحظة تغيرات متعددة فيما يتعلق بحالة الالتهاب في الجسممرضى CFS مقارنة بالأشخاص الأصحاء. التهابات المناعة الخلويةتكون الاستجابة نشطة حتى في حالة عدم وجود مسببات الأمراض. قد يكون هذا رد فعل غير طبيعيإلى المستضدات الشائعة غير الضارة [20]. هذه الاستجابة المناعية الخلوية هيتتميز بشكل عام بانخفاض وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، وانخفاض الاستجابةمن الخلايا التائية إلى مستضدات [21,22] ، واستمرار الخلايا ذاتية التفعيل [23–25]. اليشار أيضًا إلى حالة تنشيط الجهاز المناعي من خلال زيادة المرقم الحيويneopterin ، الذي يتم إطلاقه بواسطة الخلايا الوحيدة والبلاعم ، وبتركيز عالٍ منمتفاعلات المرحلة الحادة [5,26]. مع ضعف وظيفة الخلية NK ، قدرة الكائن الحي علىمحاربة الالتهابات ينخفض. وكلما ازداد ضعف وظيفة هذه الخلايا ، كانالأعراض أسوأ من ME / CFS التي يعاني منها المريض عادة ، والمرضى أكثرمن المحتمل أن يصابوا بعدوى متكررة بسبب كبت المناعة [3,27]. يمكن للمرء أيضا لاحظ توسعًا في خلايا ذاكرة المستجيب التي تظهر استجابة من النوع 2يعني أن هناك التهابًا مزمنًا منخفض الدرجة. تحول النمط الظاهري في الخلايا التائية المساعدة منتم اكتشاف الخلايا من 1- إلى 2- بالفعل في أوائل التسعينيات [3,28–30]. تظهر الخلايا التائية أيضًازيادة تعبير سطح CD26 ، ووظائف الخلية التنظيمية المعيبة ، والإرهاق السريع ، والتمثيل الغذائي غير المنتظم للخلايا [5,19,28,31]. تم نشر دراسات متناقضة فيما إذا كان مرضى CFS يظهرون زيادة أو نقصانًا في الخلايا التائية التنظيمية [32,33]. بالإضافة إلى، يُظهر مرضى CFS استمرار الخلايا ذاتية الحركة التي يمكن أن تولد الأجسام المضادة الذاتيةأثناء العدوى الشائعة ، على سبيل المثال ، ضد مستقبلات ß 2- الأدرينالية و M3 أستيل كولينمستقبلات [23,24]. العدلات والخلايا الليمفاوية أكثر عرضة للاستماتة منهافي الأفراد الأصحاء [34]. يتم دعم اكتشاف الالتهاب منخفض الدرجة أيضًا بواسطة السيتوكين المتغيرتم الإبلاغ عن ارتفاع مستويات السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات فيمجموعات فرعية من المرضى [5,21]. ومع ذلك ، فقد تم نشر دراسات متناقضة حول هذا الموضوعالموضوع اعتمادًا على الطرق المستخدمة [21,35]. مستويات السيتوكين التي غالبا ما تكونتم الإبلاغ عن زيادة هي -1 ، إيل -1 ، إلينوي -4 ، إلينوي -5 ، إلينوي -6 ، إلينوي -12 [5] و IL -2 [26,36,37]، أولئكالتي تظهر تناقصًا هي IL -8 و IL -13 و IL -15 و IL -23 [5,38,39]. علاوة على ذلك ، TNF- و IFN- يتم زيادة مستويات وكذلك مستويات NF-κب ، عامل نسخ منظمبواسطة السيتوكينات مثل TNF- و IL -1 [5,27,37,40–42]. كما ذكر من قبل ، بشكل عامنتائج هذه الدراسات ليست قاطعة ، على سبيل المثال لـ IL -8 و IL -13 ، زيادة المستوياتتم الإبلاغ عنها أيضًا [38]. أحد أسباب اختلاف هذه النتائج كثيرًابين الدراسات يمكن أن يكون تأثير عوامل أخرى مثل النوم والسمنة والتغذية ،وإدراك حالة الالتهاب في الجسم. النقطة الزمنية للقياسأثناء تطور المرض يمكن أن يلعب دورًا أيضًا. إذا لوحظت التغييرات ، فهي الأكثروضوحا في السنوات الثلاث الأولى من المرض. هذا له أهمية سريرية لأنه يسمحالتمييز بين المراحل المبكرة والمتأخرة من ME / CFS [43]. بالإضافة إلى مجموع السيتوكينالمستويات ، يبدو أيضًا أن شبكة تفاعلات السيتوكين تتباعد عن القاعدة [39]. A قد يتداخل المستوى العالي المزمن من السيتوكينات مع استجابة الإجهاد لمشاكل الجسم ويمكن أن يفسر جزئيًا التعب المزمن والأعراض الشبيهة بالأنفلونزا في تجارب العديد من المرضى.ليس من الواضح بالضبط سبب ظهور الأعراض في ME / CFS ، ولكن الفيروسيةتمت مناقشة العدوى والإجهاد كأصل محتمل للمرض ، في حين أنمن المحتمل أيضًا أن يكون المكون الجيني الإضافي [3,44–46]. مسببات الأمراض المعدية مثل الفيروساتيمكن أن يكون السبب الأصلي للحالة الالتهابية عن طريق تنشيط المناعة المضادة للفيروساتالاستجابات ، والتي تؤدي بعد ذلك إلى حدوث التهاب جهازي [5,26,34,45]. الإصابة بالفيروس أكثرتم الإبلاغ عن فيروس Epstein-Barr (EBV) على نطاق واسع فيما يتعلق بـ CFS منذ عدد كبيرمن المرضى أبلغوا عن ظهور الأعراض بعد الإصابة بـ EBV [47–49]. ومع ذلك ، ينبغي أن يكونnoted that an estimate of >90 في المائة من السكان البالغين أظهروا نتائج إيجابية في الماضيعدوى EBV ، ومعظمهم لا يصابون بـ ME / CFS. الهربس البشري 6 (HHV -6) وكما تم الإبلاغ عن فيروس بارفو البشري B19 كأسباب محتملة لـ CFS [50–54]. الاحتمالية إصابة المرضى بـ CFS بعد عدوى فيروسية شديدة أو أمراض أخرى مثلحيث تم الإبلاغ باستمرار عن مرض لايم بنسبة 5 إلى 10 في المائة [55]. بغض النظر عن ذلكقد تؤدي عدوى الفيروس إلى ME / CFS ، وتغيرات مناعية محددة مثل CFS والفيروسيةتشمل العدوى المشتركة عناصر الاستجابة المعدلة المضادة للفيروسات ، على سبيل المثال ، 2-5A synthetase / ribonuclease L (RNase L) مسار دفاع مضاد للفيروسات في حيدات ، وهوبوساطة الإنترلوكينات [3,31,56] ، وارتفاع مستويات السيتوكينات. ثم RNase L يدمر الخليةأغشية مرضى CFS ، بما في ذلك أغشية الميتوكوندريا التي تسبب المزيدالاكسدة [57]. 

عند المعاناة الشديدة من التهاب الحلق ، يتواجد المرضى في كثير من الأحيانمع إعادة تنشيط فيروسي ، والذي قد يكون مصحوبًا أيضًا بتورم الليمفاوية الرقيقة والمتورمةالعقد [3]. إلى جانب الالتهابات الفيروسية ، هناك تفسير آخر محتمل لخلل في تنظيمالشلال الالتهابي هو ضعف في محور ما تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية (HPA) ،منذ الإبلاغ عن نقص الكورتيزول الجهازي في هذا الصددتؤثر على التوازن المناعي وتحرك 2- هوية الخلايا [28,58] (انظر أيضًا محور HPAفقرة). أظهر المرضى الذين تلقوا العلاج السلوكي المعرفي (CBT) أقلمستويات الكورتيزول بعد العلاج مقارنة بالمرضى غير المعالجين [58]. أبلغت دراسات متعددة عن مستويات مرتفعة من الإجهاد التأكسدي في متلازمة التعب المزمنالمرضى [5,34,59]. يبدو أن قدرة مضادات الأكسدة قد انخفضت في مجموعات فرعية من المرضى، ولكن حتى في المرضى ذوي القدرة الطبيعية المضادة للأكسدة ، هناك زيادة في الإجهاد التأكسديملاحظ. يتم تحسين نشاط المسارات المؤكسدة والنتروجينية أثناء المستوياتيتم تقليل مضادات الأكسدة مثل الزنك والإنزيمات مثل الإنزيم المساعد Q10 [5,21,60,61]. قد يؤدي هذا إلى تكوين مفرط للجذور الحرة ، والتي لا يمكن القضاء عليها وإرادتهاإتلاف الخلايا عن طريق استهداف الأحماض الدهنية والبروتينات [5,21]. ثم يتم التعرف على هذه على أنهاغير طبيعي من قبل الجهاز المناعي وقد يؤدي جزئيًا إلى حالة التهابية مزمنة. اناستجابة مناعية بوساطة IgM موجهة ضد الحلقات المعدلة O و NS في ME / CFSوقد لوحظ [5,61]. في هذا السياق ، خلل الميتوكوندريا ، الذي كانلوحظ كذلك [5] ، يمكن أن تلعب أيضًا دورًا لأن هذه العضية ضرورية للأكسجين التفاعليتنظيم الأنواع (ROS). الأضرار التي يسببها ROS للميتوكوندريا وارتفاع مؤيد للالتهاباتيمكن تنشيط السيتوكينات ، وكلاهما أيضًا من عواقب العدوى الفيروسيةالنسخ NF-kB.نظرًا لأن مسارات الإشارات الالتهابية تبدو مضطربة بشكل عام ، واحدالتفسير المحتمل لأعراض المرض يمكن أن يكون حاجز أمعاء معطل [45]. فرضية القناة الهضمية المتسربة مدعومة بتجميع مستويات IgA في مرضى CFS ضدهايتم زيادة عديدات السكاريد الدهنية (LPS) من البكتيريا سالبة الجرام ، والتي يصاحبهاعن طريق زيادة انتقال هذه البكتيريا [5] وحقيقة أن متلازمة التعب المزمن والقولون العصبيغالبًا ما تحدث متلازمة (IBS) معًا [62]. تفسير آخر محتمل للنطقيمكن أن تكون الاستجابة المناعية المناعة الذاتية. هناك بعض العوامل التي تدعم هذه الفكرة ، مثل أانتشار مرتفع في النساء وهو أمر شائع في أمراض المناعة الذاتية ، وزيادة فيالتهاب خط الأساس ، وغالبًا ما يحدث باعتباره اعتلالًا مشتركًا لأمراض المناعة الذاتية الأخرىالأمراض [3,47,55,63,64]. كما ذكر أعلاه ، يمكن أن تحدث CFS بعد الإصابة بـ EBV ،وهو أيضًا عامل خطر معروف للإصابة بأمراض المناعة الذاتية [65,66]. إذا كان المرضىيتم علاجهم من الأجسام المضادة الذاتية ، تتحسن الحالة [25,64]. ما يتحدث بقوةومع ذلك ، فإن فكرة أن متلازمة التعب المزمن من أمراض المناعة الذاتية هي نقص تلف الأنسجة.إلى جانب هذه الاختلافات في الحالة الأساسية لجهاز المناعة في مرضى CFS مقارنةبالنسبة للأشخاص الأصحاء ، يعاني المرضى أيضًا من الشعور بالضيق بعد الجهد المبذول(بيم) [55,67,68]. قد يكون أحد التفسيرات المحتملة لهذا هو استجابة مناعية أكثر وضوحًا فيمرضى ME / CFS بعد التمرين أكثر من الأشخاص الأصحاء [69]. عند التمرين ، جسديًاولكن أيضًا عقليًا ، تزداد الأعراض سوءًا في غضون 24 ساعة ، ومع ذلك ، هناك تناقضدليل ضد الاستجابة المناعية التي تختلف عن القاعدة ، ربما بسبب الاختلافاتفي تصميم الدراسة [68]. تم عمل تقارير عن زيادة في جين TLR -4 و IL -10التعبير بعد التمرين [69]. بينما زاد التعبير الجيني ، تداول الجينيبدو أن مستويات السيتوكين استجابة للتمرين متشابهة في CFS ومجموعات المراقبةفي بعض الدراسات ولكن تتباعد بشدة في دراسات أخرى [69,70]. عند دراسة المكملاستجابة لممارسة التمارين في مرضى CFS ، تم العثور على بعض الأدلة على استجابة أقوىمن الضوابط. هذا مهم لأن استجابة تكميلية معدلة قد تسبببيم [69]. علاوة على ذلك ، يبدو أن المرضى يعانون من زيادة الإجهاد التأكسدي بشكل أسرع وبعد التمرين لفترة أطول من الضوابط الصحية ، وتأخر استجابتها المضادة للأكسدة وانخفاض [46,59]. هذا يتناسب مع المستوى الأعلى من الإجهاد التأكسدي لدى هؤلاء المرضى حتىبدون تمرين ويدعم الفرضية القائلة بأن بعض الأعراض ناتجة عنأعطال في تنظيم ROS. تشير النتائج الإضافية إلى انخفاض مستويات ATP ،زيادة اللاكتات ، فرط نشاط RNase L الذي يتم تنشيطه بواسطة IFN ، وفرط نشاط NF-κب نسبة إلىضوابط صحية. بشكل عام ، تشير الأدلة إلى أن الاستجابة المناعية لمرضى CFSممارسة الرياضة أكثر وضوحًا من الأشخاص الأصحاء [70].

3.2 التعديلات الجينية والتخلقية

على الرغم من أن التسبب في CFS لا يزال غير معروف إلى حد كبير ، إلا أن العديد من الدراسات تشير إلىإمكانية الاستعداد الوراثي. جاءت التلميحات الأولى من ملاحظة أن الأمهاتويشترك الأطفال المصابون بمتلازمة التعب المزمن في أعراض متشابهة جدًا ، على عكس الآباء والأمهاتاطفالهم [71]. علاوة على ذلك ، تحليل البيانات التي تم الحصول عليها من الرعاية الصحية في ولاية يوتاسلط النظام الضوء على مساهمة قوية لصالح توريث المساحات الصديقة لألطفال]72]. العديد من المساراتثم تم ربط أعراض المرض وشدته ، مثل المسارات التنظيمية لـالمناعة والانتقال العصبي ، الالتهاب والأكسدة ، الكاتيكولامينالمسار ونظام هرمون السيروتونين [73] (الطاولة1). TNF- ، إلينوي -1 ، إيل -4 ، إيل -6 ، HLA ،IFN- تم العثور على جينات GRIK2 و SCL6A4 و COMT و NR3C1 جميعها مرتبطةمع المرض [73]. للحصول على ملخص لأهم النتائج المتعلقة بـ CFS والاستعداد الوراثي يرجى الرجوع إلى الجدول1. على الرغم من أن معظم الدراسات تشير إلى الارتباط بين متلازمة التعب المزمن وتعدد الأشكال واحد أو عدة أشكال، وتجدر الإشارة إلى أنه ، لكونه مرضًا متعدد العوامل ، فإن المساهمة الجينية المتنوعةمن المرجح أن يفسر الاستعداد والوراثة أكثر من اختلاف واحد. في هذا الصدد،نادرًا ما تساهم العديد من الاختلافات في حد ذاتها ، ولكن عند تجميعها معًا فإنها تزيد منمخاطرة. وبالتالي ، فإن البحث عن الأنماط الفردية أو الأشكال الجينية المتعددة سيكون مفيدًافي إنشاء اختبار فحص جيني قادر على تشخيص و / أو تصنيف مرضى CFS [74]. ربما ، يمكن أن يكون هذا مفيدًا أيضًا لإدارة مخصصة ومخصصةعلاج نفسي [75]. كما تم افتراض أن الاستعداد الوراثي متورط في المناعة الذاتية.بلومبيرج وآخرون. تقديم نموذج فيه ، بعد الإصابة ، خلفيات وراثية معينةو dysbiosis قد يفضل توليد استنساخ الخلايا البائية المعرضة للتفاعل ضد المستضدات الذاتية ،وبالتالي شرح سبب ظهور بعض المرضى علامات المناعة الذاتية [46]. إلى جانب علم الوراثة الكلاسيكي ، تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن علم التخلقيرتبط أيضًا بـ CFS ويمكن أن يشرح المسارات الرئيسية المشاركة فيمرض. في إحدى الدراسات ، تمت مقارنة أنماط المثيلة لدى 10 مرضى من متلازمة التعب المزمنتم ربط 10 عناصر تحكم والمسارات المناعية والاستقلابية والعصبيةالمرض [4]. علاوة على ذلك ، المثيلة التفاضلية في جين PRF1 وفي العديد من مواقع CpGمن الخلايا اللمفاوية التائية تم اكتشافها أيضًا في مرضى CFS على عكس الأشخاص الأصحاء [76,77]. ربما ليس من المستغرب أن تكون التغيرات الجينية والتخلقية الموجودة في متلازمة التعب المزمن غالبًا موجودةفي نفس الجينات ويؤثر على نفس الوظائف ، مما يؤكد أهميةالمسارات المذكورة سابقًا في فسيولوجيا المرض.على الرغم من أن الاكتشافات الجديدة في CFS وعلم الوراثة آخذة في الارتفاع في التوقعات من حيثأدوات تشخيصية وعلاجية جديدة ، ينبغي اعتبار أن الدراسات ذات المستوى الأعلىهناك حاجة لعدد من المشاركين لتحقيق أهمية حقيقية. في الواقع ، مستقلةيُجرى البحث عادةً على عدد محدود جدًا من حالات المساحات الصديقة لألطفال وتحليلهاغالبًا ما تفشل مجموعات المرضى المختلفة في إعادة إنتاج نتائج المطابقة [74]. لذلك ، في حينيمكن أن تزيد البيانات الحديثة بالتأكيد من معرفتنا بآليات المرضإمكانية الترجمة ، هناك حاجة إلى مزيد من الأدلة المؤكدة قبل تطبيق هذه المعرفةفي الممارسة السريرية.

3.3 الأعراض المعرفية والاكتئاب

من المعروف أن الأعراض المعرفية مثل اضطرابات النوم والاكتئاب والقلق ،غالبًا ما توجد تقلبات المزاج في CFS وتميزها. في الواقع ، منهجية حديثةأفادت المراجعة والتحليل التلوي أن حوالي نصف مرضى ME / CFS موجودون معهمالقلق و / أو الاكتئاب [89]. يتم تشخيص متلازمة التعب المزمن باستخدام معايير تشخيصية راسخة (كنديةمعايير الإجماع ، فوكودا ، أكسفورد ، المعايير الدولية ، إلخ). في هذا الصدد ، بعنايةتحديد أشكال التعب المزمن المصاحب (أي في السرطان ، التصلب المتعدد ،مرض التهاب الأمعاء ، والحالات النفسية) أمر بالغ الأهمية للوصول إلى نتيجة حاسمةتشخبص. عادة ، التاريخ الطبي المفصل للمريض بما في ذلك الأعراض ، والإعاقة المرتبطة ، واختيار استراتيجيات المواجهة ، وفهم المريض نفسهمن مرضهم. منذ CFS والاكتئاب الشديد (MD) يشتركان في تشابه كبيرالخصائص ، يتم تشخيص العديد من مرضى CFS مبدئيًا على أنهم مكتئبون [80]. على الرغم من أنيجب أن يكون تشخيص MD معيار استبعاد لـ ME / CFS ، والتمييز بين MDوالاكتئاب التفاعلي ، الذي يمكن أن يكون مرضًا مشتركًا لـ CFS ، ليس بالأمر السهل دائمًا. لكن،بينما تظهر الحالتان بعض الأعراض المتشابهة ، لا يزال من الممكن التمييز بينهما. إلى عن علىعلى سبيل المثال ، في الأشخاص المصابين بالاكتئاب ، يرتبط التعب باللامبالاة ، بينما في مرضى CFSإنه مرتبط بإحباط شديد بشأن حالتهم [90]. بالإضافة إلى ذلك ، كل CFSيجب أن يشمل التقييم فحص الحالة العقلية لتحديد التشوهات في المزاج ،الوظيفة الفكرية والذاكرة وتغيرات الشخصية. ينبغي إيلاء اهتمام خاصموجهة نحو الأفكار الاكتئابية الحادة أو القلق أو التدمير الذاتي ويمكن ملاحظتهاعلامات مثل مشاكل نفسية حركية. علاوة على ذلك ، قد يظهر الفحص البدني أفي كثير من الأحيان التهاب الحلق والعقد الليمفاوية العنقية أو الإبطية في CFS ، والتي ليست كذلكوجدت في الاكتئاب [90]. كما ذكر بإيجاز ، ليس هناك تداخل واضح في الأعراض فحسب ، بل العديد من المقالاتأظهر أيضًا أنه يمكن تعريف ME / CFS و MD على أنهما عرض مشترك [90]. أسباب متعددة ليمكن مناقشة هذا التواجد المشترك. على سبيل المثال ، أحد الأعراض الرئيسية لـ CFS / MEهو ألم مزمن متفاوت الجودة والتعب ، والاكتئاب مرض مصاحب للألمبحد ذاتها [91]. سبب آخر محتمل لهذا المرض المشترك قد يكون خلل في نظام المناعة، كما نوقش أعلاه. المرضى الذين يعانون من ME / CFS لديهم خلايا NK ضعيفة الأداء ،والتي ترتبط بشدة المرض واضطراب الوظيفة الإدراكية بينما تكون منخفضةتم العثور على السمية الخلوية NK أيضًا في أمراض أخرى بما في ذلك اضطراب MD [3]. مؤخرًاوجدت الأبحاث أيضًا أنه أثناء الالتهاب المزمن ، يتم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والمشاركة في خلق بيئة التهابية عصبية توجد بالمثل لدى المرضىمع الاكتئاب [92]. قد تفسر القناة الهضمية المتسربة والتسمم الداخلي الأيضي أيضًا MD وتتداخل أعراض CFS. أظهرت الدراسات الحديثة أن كلا المرضين يظهران نشطًامسارات الالتهاب المناعي ، بما في ذلك زيادة انتقال البكتيريا سالبة الجرامومستويات أعلى من السيتوكينات المسببة للالتهابات ، مثل IL -1 [93]. ومن المثير للاهتمام ، فييزيد الاكتئاب المزمن من مستويات IL -1 المرتبطة بمستويات أعلى من التعبوالأعراض النفسية الجسدية ، بما في ذلك فرط التألم ، والأرق ، والعصبية المعرفيةالعجز [94]. علاوة على ذلك ، ينتج الاكتئاب أحيانًا أيضًا عن متلازمة التعب المزمن. تركيز ضعيفوتحسس الكلمات وفقدان الذاكرة قصير المدى وضعف القراءةفي مرضى CFS ، حيث يعاني المرضى المصابون بشدة من إعاقة معرفية شديدةأعراض [3,95]. غالبًا ما تمنع هذه الحالة النفسية المعقدة المرضى من الاستمرارحياتهم الطبيعية ، مما يؤدي إلى اكتئاب حاد قد يؤدي بدوره إلى تفاقم الحالة بالفعلأعراض معرفية خطيرة.ومع ذلك ، لا يصاب جميع مرضى CFS بالاكتئاب. التقارير السريرية لمرضى CFSبدون تاريخ من الاكتئاب يظهر أن العلاجات المضادة للاكتئاب قد تكون ضارةفي هذه الحالات [3,90]. على الرغم من التشخيص السريري على أساس مظاهر الأعراضمن المؤكد أن نتائج بعض الدراسات تشير إلى أن أدوات التشخيص تعتمد علىيمكن للتحليل الجزيئي والبيولوجي تحسين التشخيص. بينما مزيد من التحقيقهناك حاجة ، الجدول2 يلخص المؤشرات الحيوية المقترحة بناءً على أدوات التشخيصيمكن إنشاؤها للتمييز بين CFS و MD (الجدول2). وتجدر الإشارة إلى أن الحالات العصبية النفسية الموصوفة في ME / CFS لهايُفترض أنه ينشأ على الأقل جزئيًا من التهاب الأعصاب. مستويات أعلى منتم العثور على السيتوكينات المنشطة للالتهابات في السائل الدماغي الشوكي لمرضى CFS منفي الضوابط الصحية ، وتم التحقق من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية بواسطة البوزيترونالتصوير المقطعي بالإصدار (PET). أظهر النشاط المفرط للخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية أالارتباط مع شدة الأعراض في المرضى. ومع ذلك ، لا يمكن أن يعزى MD إلىالتهاب الأعصاب [96–98].

حتى الآن ، لا يوجد علاج قياسي متاح من شأنه أن يخفف الأعراض بشكل فعالمن المرض. ومع ذلك ، هناك طرق مختلفة تم تجربتهاالماضي الذي يبدو واعدًا. الأساليب الكلاسيكية هي ممارسة العلاج ببطءبناء مقاومة متزايدة للإرهاق ، والعلاج السلوكي المعرفي (CBT) للتخفيفالسلالة النفسية للمرض [3,55,58]. مصدر القلق الرئيسي في متلازمة التعب المزمن هو المزمنعلاج الآلام.في هذا الصدد ، التأمل والاستجابة للاسترخاء ، الحمامات الدافئة ، التدليك ، التمدد ،الوخز بالإبر ، العلاج المائي ، العلاج بتقويم العمود الفقري ، واليوجا ، تاي تشي ، TENS (الكهربائية عبر الجلدتم اقتراح تحفيز الأعصاب) والعلاج الطبيعي وإحصار الأعصاب جميعها ، ولكنلا تزال الفعالية غير واضحة [3]. على الرغم من مسكنات الآلام الخفيفة وغير الستيرويدية المضادة للالتهاباتالأدوية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، مثل الإيبوبروفين والنابروكسين ، يمكن استخدامها في الممارسة السريريةيخفف مؤقتًا من الصداع وآلام العضلات والحمى ، وغالبًا ما يفشل في علاج الألم المزمن ،وبالتالي عدم توفير الإغاثة على المدى الطويل [107–109]. علاوة على ذلك ، دليل على فعاليتهاكدواء مساعد في علاج ME / CFS لا يزال غير موجود [110] ، وليس السريرية على نطاق واسعالمحاكمات تدعم وصفتهم. تفسير محتمل لنقص الفعالية في ME / CFSيجب البحث عن أصل الألم عند هؤلاء المرضى [111]. في هذا الصدد ، المركزيةالتحسس ، وهو فرط الحساسية للألم بسبب تضخيم الإشارات العصبية ،قد تلعب دورًا رئيسيًا. يتم ضبط الجهاز العصبي على تفاعل عالي للألم ، مما يؤدي إلىفرط التألم. يمكن ملاحظة التغيرات العصبية في هؤلاء المرضى مثل خارج الرحمإطلاق خلايا العقد الظهرية أو التغييرات التشريحية للخلايا العصبية والقرن الظهري.يمكن أن يساهم الالتهاب العصبي في التحسس المركزي. قد لا تزال مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةتستخدم لتعديل نشاط مستقبلات الألم ، ولكن مضادات الاكتئاب أظهرت أعلىالفعالية في إدارة هذا النوع من الألم أثناء العلاج الطبيعي والعلاج النفسي أيضًامعاون، مساعد، مفيد، فاعل خير [112,113]. في كثير من الأحيان ، ينصح الأطباء مرضى متلازمة التعب المزمن بالراحة الجسدية. ومع ذلك ، من المهم أننشير إلى أن المرضى وخاصة أولئك الذين يعانون من اضطراب اكتئابي وليس لديهم موانعللإجهاد البدني ، يجب أن يوصى به للخضوع جسديًا منظمًا وخاضعًا للإشرافالتدريب ، حيث ثبت أن العلاج بالتمرينات يحسن الأعراض لدى بعض المرضى [114]. خلصت بيانات من ثماني تجارب سريرية عشوائية إلى أن العلاج الطبيعي يتحسنالإرهاق ونوعية النوم والحالة الصحية للمرضى على المدى الطويل مما يظهرإمكانات مفيدة [12]. هذه النتيجة تتعارض مع الرأي السائد لدى المرضىتشعر دائمًا بعدم الراحة بعد المجهود البدني ، وهي ظاهرة تُعرف باسم PEM [115] أحد أهداف علاج متلازمة الإجهاد المزمن هو الوقاية من الاكتئاب والميول الانتحاريةمن خلال إدارة المشكلات الجسدية والعاطفية الناتجة عن ME / CFS [3]. المدى القصيرأظهرت دراسات العلاج المعرفي السلوكي في CFS تحسنًا في إدارة الوظائف والأعراض ،خاصة بالتزامن مع طرق العلاج الأخرى ومقارنة بالاسترخاءضوابط [116]. وأظهرت أعراض التعب انخفاض الحالة المزاجية ، وظهرت اللياقة البدنيةأن تتحسن بشكل ملحوظ في المرضى بعد العلاج المعرفي السلوكي [9,11,14,15] ، حتى عند الأطفالوالمراهقون [10,117,118]. علاوة على ذلك ، فإن قدرة العلاج المعرفي السلوكي على تخفيف الألم في ME / CFS لهاكما تم الإبلاغ عنها [119]. ومع ذلك ، فإن نتيجة العلاج المعرفي السلوكي لـ CFS كعلاج نفسيالتدخل وفعالية العلاج المعرفي السلوكي في تحسين الوظيفة المعرفية ونوعية الحياةبحاجة إلى معالجة كاملة ، حيث لا تزال هناك بعض الثغرات في قاعدة الأدلة الحالية [120–124]. بالنظر إلى التداخل مع الاكتئاب الذي تمت مناقشته بالفعل ، فهو ليس كذلكمن المدهش أن مضادات الاكتئاب قد تكون مفيدة أيضًا في علاج الجوانب العقلية لـ CFS [124]. أظهر تحليل تلوي كبير شمل 94 دراسة أن مضادات الاكتئاب كانت تقريبًا3.5 مرة أكثر فعالية من العلاج الوهمي في علاج الآلام المزمنة لدى مرضى CFS [125]. أظهر فلوكستين ، على سبيل المثال ، القدرة على تحسين الأعراض ووظيفة المناعة [126] بينما وجد أن البوبروبيون فعال في علاج التعب والاكتئابفي تسعة مرضى CFS مقاومة فلوكستين [127]. ومع ذلك ، يؤكد بعض المؤلفين عدم وجوددراسات حول فعالية مضادات الاكتئاب في علاج ME / CFS ، والمزيد من الدراسات حول مختلفيجب إجراء الجزيئات المضادة للاكتئاب قبل بدء العلاج [128]. 

3.4. محور HPA وعدم التوازن الهرموني

عند المعاناة من ME / CFS ، يمكن أن يعاني المرضى من عدم انتظام في مستوياتالهرمونات التي ينتجها المحور HPA [129]. في الواقع ، على الرغم من عدم تجانس الأعراضتؤثر على مرضى متلازمة التعب المزمن ، والدليل على التسبب متعدد العوامل ، واختلال التوازن الهرمونيثبت أن له صلة مباشرة ببعض الأعراض الموجودة فيمتلازمة التعب المزمن ، مثل التعب المنهك وصعوبة التركيز واضطراب النوم [130]. في هذا الصدد ، تدعم أدلة التحليل التلوي وجود نقص الكورتيزول في متلازمة التعب المزمنالمرضى. تعتبر مستويات الكورتيزول أساسية للحفاظ على التوازن الهرموني ومتىقد تتسبب في تغيرات في التمثيل الغذائي والتهابات والذاكرة ، على الرغم من أنها كذلكلست متأكدا ما إذا كان الالتهاب هو سبب أو نتيجة لعدم التوازن الهرموني. علاوة على ذلك ، أفقدان الذروة الصباحية ACTH (هرمون قشر الكظر) وانخفاض الاستجابةللتحديات الدوائية تم الإبلاغ عنها أيضًا في حالات CFS مقارنةً بالضوابط [130]. تشبه العديد من أعراض متلازمة التعب المزمن أعراض قصور الغدة الدرقية الناجم عن انخفاض هرمون الغدة الدرقيةالنشاط الذي قد يكون بسبب التهاب مزمن كامن. دراسة الحالات والشواهدأظهر أن مرضى متلازمة التعب المزمن أظهروا انخفاض FreeT3 (ثلاثي يودوثيرونين) ، TT3 (إجمالي ثلاثي يودوثيرونين) ، وانخفاض التحويل المحيطي لـ T4 (هرمون الغدة الدرقية) إلىT3 ، مستوى TT4 الطبيعي / المرتفع الطبيعي (هرمون الغدة الدرقية الكلي) ، وانخفاض ارتباط البروتين بالغدة الدرقيةالهرمونات [131]. من المعروف أن انتشار متلازمة التعب المزمن أعلى بكثير لدى الإناث مقارنةً بهللرجال. علاوة على ذلك ، فإن النساء المصابات بـ CFS لديهن احتمالية أكبر للإبلاغبداية انقطاع الطمث مبكرًا بسبب أي جراحات نسائية (استئصال الرحم واستئصال المبيض) وكذلك آلام الحوض والانتباذ البطاني الرحمي المصاحب مقارنةً بالضوابط.ستؤدي عواقب استئصال الرحم وانقطاع الطمث المبكر إلى حدوث انخفاضفي مستويات هرمون الجنس. يمكن أن يؤثر انخفاض مستويات هرمون الاستروجين على جهاز المناعة ، مما يسببالتعب المزمن واضطرابات النوم. في الواقع ، مثل التوازن الدقيق بين هرمون الاستروجين ويُفقد البروجسترون ، ويمكن أن تنشأ استجابة غير صحيحة للالتهاب [132]. من الواضح الآن أن الوظيفة المناسبة لمحور HPA مهمة للتوازن. كماالمرضى الذين يعانون من تغيرات في محور HPA ، فمن المعقول أن نتساءل عما هو ممكنالآثار المترتبة على الغدد الصم العصبية في مسببات الأمراض المزمنة. ومع ذلك ، فإن السؤال الرئيسي هوما إذا كانت تعديلات HPA متورطة في نشأة المرض أو إذا كانت ثانويةلتطوير المساحات الصديقة لألطفال. في هذا الصدد ، سيكون من المفيد التحقق من الدور الذي يجب القيام بهلعبت من خلال اختلال التوازن الهرموني في التسبب في المرض [133]. إحدى الفرضيات الشائعة هيما يسمى ب "حالة الحمل الخيفي" ، حيث يستجيب نظام الغدد الصم العصبية لالإجهاد (حالة التباين) من أجل إعادة ضبط نقطة الضبط الفسيولوجية (التوازن). اذا هذا الآلية ، ويحدث الحمل الزائد ، والطريقة التي يتعامل بها الجسم معالإجهاد يديم التوتر وإزمن الحالة [134]. ربما ، هذا الوضعقد يؤدي إلى خلل في محور HPA. ومع ذلك ، هناك دليل واضح يدعم ذلكالاقتراح لا يزال غير موجود ، وهناك حاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات لفهم الدورعلم الغدد الصماء العصبية في التسبب في متلازمة التعب المزمن [135]. 

3.5 دسباقتريوز ونفاذية الأمعاء

أشارت العديد من الأوراق إلى حدوث تغيير في تكوين ميكروبيوم الأمعاء فيمرضى متلازمة التعب المزمن ، ومشاركة دسباقتريوز في التسبب في المرضمفترض [136–138]. على وجه الخصوص ، انخفاض في التنوع الميكروبي وانخفاض فيتم العثور على رقم ثابت في مرضى CFS مقارنة بمجموعة التحكم [137]. علاوة على ذلك،أكدت دراسات أخرى انخفاضًا في نسبة البكترويدات / الثبات وزيادة فيالمعوية ، وبالتالي تقديم دليل على إعادة تنظيم كاملة في الأمعاءتكوين ووظيفة الميكروبيوم [139,140]. استخدام تعديل الجراثيم كملفتم اقتراح العلامات الحيوية التشخيصية أيضًا ، لكن المرض يتداخل مع الاضطرابات المعوية الأخرىقد يمثل عاملاً مزعجًا أثناء التشخيص وطبقات المريض [138]. على الرغم من أن ميكروبيوم الأمعاء مهم في الاضطرابات المختلفة ، إلا أن دور دسباقتريوز فيلا يزال التسبب في الإصابة بمتلازمة التعب المزمن بحاجة إلى المعالجة الكاملة ، ولا يزال دوره في هذا المرض قائمًاللنقاش [141]. بعد تسلسل 18S RNA في براز 49 مريضًا من ME / CFS و39 فردًا يتمتع بصحة جيدة ، Mandrano et al. أبلغت عن اختلاف غير معنوي في حقيقيات النوىتنوع [142]. لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم ميكروبيوم الأمعاء بشكل كاملالمشاركة في التسبب في المرض وتطوره.دسباقتريوز هو سبب معروف لزيادة نفاذية القناة الهضمية. هذه الظاهرة ،يُعرف أيضًا باسم الأمعاء المتسربة ، ويسمح بالانتقال البكتيري إلى مجرى الدم ، وبالتالي يزدادالتهاب جهازي عن طريق استجابة مناعية بوساطة مستويات أعلى من LPSمشتق من Enterobacteriaceae [26,143–145]. المزيد من الإزاحة البكتيرية المتعايشةتم الإبلاغ عن زيادة التهاب الأمعاء في حالات ME / CFS بالمقارنة معالضوابط الصحية ، على غرار ما تم العثور عليه بالفعل في السمنة والسكري والتمثيل الغذائيمتلازمة ومرض الكبد الدهني غير الكحولي والصدمة الإنتانية. [143,145–148]. علاجيالتدخلات التي تهدف إلى إعادة إنشاء الهوائية وتقليل نفاذية الأمعاءقد تكون مفيدة في هذا الصدد. لقد ثبت أن النظام الغذائي المتسرب من القناة الهضمية معًامع المواد المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة ، يمكن أن تتحسن بشكل كبيرCFSالظروف [149]. علاوة على ذلك ، يجب أيضًا استخدام البروبيوتيك و / أو البريبايوتكستعتبر ، والدراسات الأولية على الفئران والجرذان تظهر نتائج واعدة [150–153]. أخيرًا ، تم الإبلاغ عن نتائج إيجابية باستخدام زرع جراثيم البراز (FMT) فيمرضى CFS [154] ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأدلة. بالإضافة إلى ذلك ، العديد من المخاوف حولعلى سبيل المثال ، لا يزال هناك نقص في الاتساق ، ومشاكل الجهات المانحة ، والسلامة على المدى الطويل ، وما إلى ذلكشكوك حول السلامة والجدوى ، مما يحد من استخدامها في الممارسة السريرية [155–159]. إجمالاً ، تشير هذه البيانات إلى تورط الميكروبيوم المعوي في المرضيجب إجراء مزيد من التحليل للتطور المرضي والتقدم ، وهذا العلاج الجديد الواعديمكن أن تظهر الأدوات التي تستهدف الأمعاء المتسربة و dysbiosis لمرضى CFS.

3.6 الحمض النووي الريبي غير المشفر

تتحكم الحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNA) في مستويات مختلفة من التعبير الجيني ، الكروماتينالعمارة والذاكرة اللاجينية والنسخ وربط الحمض النووي الريبي والتحرير والترجمة [160]. نوع واحد محدد من ncRNA ، وهو microRNAs (miRNA) ، يغير ويعدل العديد من النماءوالعمليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية [161]. يمكن أن يكون هذا التعديلتم تحقيقه بطرق مختلفة: عن طريق إسكات الجينات ، عن طريق بدء انقسام كل منهاالهدف mRNA ، أو عن طريق تثبيط ترجمة الجينات بعد الارتباط الكامل أو الجزئي بهاتسلسل الهدف [162]. يميز التعبير البروتيني المتغير الألم المزمن ويساهم في التطورمن فرط الاستثارة على المدى الطويل من الخلايا العصبية مسبب للألم في المحيط. علاوة على ذلك،يتميز الجهاز العصبي المركزي بالتغيرات التعبيرية لجزيئات الإشارة ،أجهزة الإرسال أو القنوات الأيونية أو البروتينات الهيكلية [163]. لأن miRNAs جزء من الآلياتمن التعبير الجيني ، فمن المحتمل أن يساهموا في هذه التغييرات.هناك حاجة إلى مؤشرات حيوية تشخيصية غير متحيزة ومحددة من أجل تعجيل ME / CFSتشخيص المريض وعلاجه ، كما اقترحت بعض المؤشرات الحيوية سابقًا مثل أكتيفين ببشكل مثير للجدل [164,165]. تمثل ملامح ميرنا استراتيجية واعدة لاكتشف المؤشرات الحيوية ومؤخراً لتشخيص المرضى. وجود قيود على المرقم الحيويدراسات الاكتشاف في ME / CFS هي العدد المنخفض من المشاركين الذين تم تجنيدهم.يظهر المرضى الذين يعانون من ME / CFS تعبيرًا تفاضليًا عن جينات ترميز miRNA التي تنظمالسمية الخلوية ، وإفراز السيتوكين ، وموت الخلايا المبرمج [166]. لذلك ، فإن miRNAs لديها الإمكاناتلاستخدامها كمؤشرات حيوية لتشخيص المرض والتنبؤ به ، ولكن من الضروري العثور عليهطريقة لجعل العلامات دقيقة قدر الإمكان للمريض ، مع مراعاة الجنس والعمر ،ونمط الحياة. في الواقع ، لقد ثبت سابقًا أن التعبير التفاضلي عن الجزيئات المجهريةفي ME / CFS يعتمد أيضًا على الجنس والتمارين وحالة المرض. إنه مهم للغايةلمواءمة التقييم والإبلاغ مع عناصر البيانات المشتركة (CDE) في موضوع الإنسانالبحث لتحسين جودة البيانات التي تسمح بإجراء مقارنات عبر دراسات متعددة [167]. 

المسارات التي يمارس فيها كل ميرنا نشاطه ليست واضحة بعد ، ولكن العديد من الجزيئات المجهريةتم التعرف عليها على أنها متغيرة في مرضى ME / CFS.معظم الجزيئات الدقيقة التي يتم التعبير عنها تفاضليًا في المرضى الذين يعانون من متلازمة التعب المزمن (CFS) تشارك في المناعةتنظيم الاستجابة. على سبيل المثال ، يتم مشاهدة التنظيم الأعلى لـ miR -150-5 p في كل من الخلية التائيةونضج الخلايا البائية وتمايزها ويؤثر على إطلاق السيبران المؤيد للالتهاباتالرموز المميزة. MiR -199-3 p منظم سلبي لـ NF-κب وإلينوي -8. تعبير p mi منخفض -199-3 ،لوحظ في مواضيع ME / CFS ، يرتبط بنتائج البقاء على قيد الحياة السيئة في السرطانات ، مما قد يؤثرالعبء الفسيولوجي المرتبط بالمرض. يعدل miR آخر غير منظم -223TLR4 / TLR2 / NF-κيؤثر مسار إشارات B / STAT3 بالتالي على الالتهابالتعبير الخلوي [161]. تم إطلاق السيتوكينات ردًا على الهجوم الالتهابي ،TNF بشكل خاص- ، يتم تثبيتها مباشرةً بواسطة miR -130 a -3 p ، مما يقلل الالتهاب والإجهاد التأكسدي المرتبط. ينظم MiR -146 التعبير عن STAT1 ويقلل IFN- ، مما يؤدي إلى فقدان التأثير القمعي للخلايا اللمفاوية التائية التنظيمية ، بينماينظم miR -374 a -5 p التعبير عن ubiquitin ligase ومسار إشارات mTOR وبروتين monocyte chemoattractant protein (MCP) -1 ، وهو أمر بالغ الأهمية في الاستجابة الالتهابية والمناعة.يزيد miR المفرط التعبير -4443 السيتوكينات المؤيدة للالتهابات عن طريق تنشيط NF-κB المسار عبر استهداف TRAF4. التعبير عن miR -558 ، miR -146 a ، miR -150 ، miR -124 ،و miR -143 مرتبطان مباشرة بالتعبير العالي عن المناعة المرتبطة بالالتهاباتالجينات ترميز TNF- و IL {0}} و COX -2 لدى المراهقين المصابين بمتلازمة التعب المزمن [161]. بالإضافة إلى ذلك ، NKأظهرت الخلايا أعظم التغييرات في تعبير ميرنا مع الانتظاممن hsa-miR -99 b و hsa-miR - 330-3 ص. هذا يتفق مع النمط الظاهري ME / CFSتتميز بتعديلات نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية [168]. عامل مهم آخر في ME / CFS هو وظيفة البطانة. معلومات صامتةيقلل المنظم 1 (Sirt1) من الالتهاب والإجهاد التأكسدي ويزيد من الإنتاجمن أكسيد النيتريك عن طريق تنشيط سينثاس أكسيد النيتريك البطاني. MiR -21، miR -34 a، miR-92a و miR -126 و miR -200 c تنظم الوظيفة البطانية عبر محور Sirt1 / eNOS ولكنها كذلكضروري لمواصلة استكشاف كيفية حدوث هذا التنظيم ومؤثراته [169]. في عام 2020 ، تقنية جديدة تتكون من تحدي الإجهاد بعد الجهد الذي يثيرهتم تطوير PEM في مرضى ME / CFS ، مما يسمح بالحصول على قياسات التفاضلالتعبير عن تعميم miRNAs في المرضى المصابين بشدة. أدت هذه الدراسة إلىاكتشاف والتحقق من أحد عشر ميرناس المرتبطة بـ ME / CFS وإنشاءخوارزمية التعلم الآلي التي تسمح بتصنيف مرضى ME / CFS إلى أربعةمجموعات مرتبطة بشدة الأعراض ، مما يوفر أساسًا للتطوراختبار جديد غير جراحي لتشخيص ME / CFS. هذه التواقيع والمجموعات ميرنايمكن استخدامها للتنبؤ بالاستجابات للعلاجات الدوائية لـ ME / CFSوقد يسمح حتى للأطباء بتحديد الأفراد الذين يمكن أن تكون هذه العلاجات لهمنافع [170]. MiRNAs ليست النوع الوحيد من ncRNA مع دور واعد في تشخيص CFS وتكهنات. الأدوار الناشئة للـ RNAs الطويلة غير المشفرة (lncRNAs) في تنظيم المناعة ويتم اكتشاف عمليات المرض. المستويات في الدم أحادي النواةخلايا (PMBCs) من NTT و EMX2OS (اثنان من lncRNA مرتبطان بالاستجابة المناعية)قد ارتبطت بـ ME / CFS أكثر شدة ، مما يشير إلى قيمة تشخيصية محتملةمن هذه lncRNAs. بالنسبة إلى NTT ، تم اقتراح أن تمارس وظيفتها على الجينات القريبةتشارك في تكاثر الخلايا أو موت الخلايا المبرمج أو الالتهاب بسبب حجمها الكبير (17 كيلو بايت). ألوحظ ارتباط إيجابي بين NTT و IFNGR1 ، وهو lncRNA آخر ، ولوحظ فيME / CFS ، مما يشير إلى أن محور NTT / IFNGR1 قد يلعب دورًا في التسبب في المرض.تم العثور على مستوى تعبير EMX2OS لارتفاع PBMCs في مرضى CFS.دور EMX2OS في PBMC غير واضح حاليًا ويتطلب المزيد من التجاربتوضيح [171]. توفر الدراسات المذكورة سابقًا معًا أساسًا لتطوير جزء لا يتجزأبرنامج التشخيص والتشخيص الذي لا يشمل فقط التحليلات الأيضية ولكن أيضًاالجزيئية ، مثل miRNA أو lncRNA ، لتشخيص واختيار أفضل علاجلمرضى ME / CFS.

3.7 ME / CFS و COVID -19

اعتبارًا من آب (أغسطس) 2021 ، تفشى مرض فيروس كورونا 2019 (COVID {2}}) الذي تسبب فيهالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة فيروس كورونا 2 (SARS-CoV {2}}) أدى إلى ما يقرب من 216 مليونًاالحالات التراكمية ، مع 4.5 مليون حالة وفاة على مستوى العالم (منظمة الصحة العالمية ، 2021, تم الوصول إليه في 31 أغسطس 2021).تحول الاهتمام الإكلينيكي مؤخرًا من المرحلة الحادة إلى المرحلة المزمنة من COVID -19مما يسبب مشاكل إضافية في إدارة المرض. في الواقع ، نسبة من COVID -19يفشل الناجون في العودة إلى حالتهم الموجودة مسبقًا والإبلاغ عن الأعراض المنهكة المستمرةتم تشبيهه بـ CFS بعد عدة أشهر من عدوى COVID -19 الحادةالدقة [172–174]. يُطلق على متلازمة ما بعد الفيروس المزمنة اسم "COVID طويل" أو "COVID ما بعد الحاد-19 متلازمة "وقد تم الإبلاغ عن أنها تؤثر على المرضى بغض النظر عن شدةالعدوى الحادة [175]. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن مصطلح "COVID طويل" ، على الرغم منتستخدم على نطاق واسع الآن ، ولا تزال غير محددة بشكل جيد ، حيث توجد كيانات متعددة تتجاوز التعب المزمنمتضمنًا ، مما يثير تساؤلات حول مدى حسم الدراسات حول COVID لفترة طويلة. فيفي هذا الصدد ، يمكن أن يكون البحث الأساسي حول الآليات الجزيئية والخلوية الأساسيةمساعدة كبيرة في تحديد المزيد حول العلاقة بين أعراض ما بعد COVID -19 وأعراض ME / CFS.تختلف تقديرات COVID منذ فترة طويلة على نطاق واسع بناءً على توقيت المتابعة. تقارير دراسة واحدةأن ما يقرب من 90 بالمائة من 143 مريضًا عانوا من عرض واحد على الأقل ، وخاصة التعبوضيق التنفس ، بعد شهرين من التعافي من العدوى الحادة [176]. نسبة المرضىمع استمرار الأعراض في تسعة أشهر من المتابعة تم الإبلاغ عن انخفاضها إلى 30 في المائة ،وفقًا لدراسة أترابية مستقبلية طولية ، بما في ذلك أيضًا مرضى العيادات الخارجية الذين يعانون من خفيفةدورة المرض الحادة مع التعب وفقدان حاسة الشم والذوق و "ضباب الدماغ"الشكاوى المُحالة الأكثر شيوعًا [177]. مع مجموعة واسعة من الأعراض التي تتمحور حول التعب ، ضباب الدماغ ، ألم عضلي منتشر ،النوم غير التصالحي ، وأعراض الاكتئاب ، يشبه COVID طويلاً ME / CFS ، وهوكثيرا ما ترتبط بالعدوى الفيروسية [178,179]. ومن المثير للاهتمام أن مجموعات من ME / CFS تشبهقد لوحظت الأعراض بعد تفشي فيروسات التاجية الأخرى ، بما في ذلك السارس في2001 و MERS في 2012 [180]. كان انخفاض نوعية الحياة واستمرار الألم والتعبتم الإبلاغ عنه في 6 أشهر بعد الخروج من المستشفى في 30 بالمائة من الناجين من السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية [181]. إلى جانب ذلك ، ذكرت إحدى الدراسات أن 27 بالمائة من الناجين من السارس استوفوا معايير ME / CFS41 شهرًا بعد الإصابة [182]. علاوة على ذلك ، في تحليل تلوي حديث لما بعد العدوىالأعراض التي أعقبت السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية ، كان التعب هو أكثر الأعراض الموهنة في 19.3 في المائةمن المرضى حتى 39 شهرًا بعد حل العدوى [183]. لا يزال انتشار ومدة الأعراض الطويلة لـ COVID التي تشبه ME / CFSقيد التحقيق وهناك بعض الشكوك بسبب المريض غير المتجانسالسكان ومدة المتابعة ومعايير الاشتمال [184]. فقط عدد قليل من الدراسات حتى الآنطبقت معايير تشخيص ME / CFS. أفاد تحليل بأثر رجعي أن 85.3 في المائةتم جمع 231 ناجًا من COVID -19 من قاعدة بيانات الجينوم لسكان لاتفيا وصل البنك الحيوي الوطني إلى عتبة تشخيص ME / CFS ، بثلاثة أو أكثر على المدى الطويلاستمرت الأعراض الشبيهة بـ ME / CFS حتى 6 أشهر من المتابعة [185]. مركز واحدوجدت دراسة طولية مستقبلية أن 13 في المائة فقط من 130 مريضًا يعانون من متوسط ​​إلى شديداستوفى الالتهاب الرئوي COVID -19 معايير ME / CFS بعد 6 أشهر من الخروج [186]. في دراسة تجريبية صغيرة أحادية المركز ، تم العثور على ميزات تشبه ME / CFS في 27 بالمائة من 37 COVID-19 ناجًا ، بعد ستة أشهر من التعافي ، مع عدم وجود اختلاف في التهاب الرئة السريريوظيفة ، سلسلة ضوء الخيوط العصبية في الدم (علامة بيولوجية لتلف محور عصبي) ، وموضوعيةالاختبار المعرفي عند مقارنة المرضى بسمات مشابهة لـ ME / CFS مقابل غيرهم [187]. وجدت دراسة أخرى أن 14.2 بالمائة من 120 ناجيًا من COVID -19 التقوا بتشخيص ME / CFSالمعايير بعد 6 أشهر من ظهور العدوى [188]. وصفت سلسلة الحالات أنماطًا تشبه ME / CFSبعد حل عدوى COVID -19 لدى ثلاثة مراهقين وشباب بعد 6 أشهرالتعافي [189]. على الرغم من أوجه التشابه بين أعراض مرضى COVID لفترة طويلة و ME / CFS ،هناك حاجة إلى مزيد من الأدلة لإدراج COVID -19 ضمن الإصابات المرتبطة بـ ME / CFS.أخيرًا ، تحقيقات إضافية مع متابعة أطول ومعايير أكثر توحيدًا لـ ME / CFSالتشخيص ، بما في ذلك المرضى الداخليين والخارجيين المصابين بعدوى مختلفة الشدة و aالمجموعة الضابطة من الأشخاص المصابين بعدوى أخرى مطلوبة لتوصيف المخاطر بشكل أفضلالعوامل ، وانتشار ، وتطور ميزات COVID ME / CFS طويلة الأمد ، والتصميمتدخلات وعلاجات محددة.

4. مناقشة

إجمالاً ، تُظهر الأفكار المقدمة أن ME / CFS هو مرض جهازي معقدالتي تؤثر على العديد من الأعضاء. من خلال استعراض أهم المسارات والأنظمة المرتبطة بهامع إمراضية المرض وأعراضه ، تشجع مراجعتنا على تفسيرهاME / CFS كمرض متعدد العوامل لا يمكن تشخيصه أو معالجته بشكل مناسب إذا كانلا يعتبر في مجمله. وبالتالي ، فإن أي طريقة تشخيصية تعتمد على اختبارات الدمأو يجب أن تأخذ المؤشرات الحيوية في الاعتبار عدم تجانس وتعقيد المرض. علاوة على ذلك،التباين بين الأفراد في مظاهر ME / CFS ملفت للنظر ويجب أخذه في الاعتبارعند تطوير أدوات علاجية جديدة. يجب أن تكون المناهج المخصصة والمخصصةيشار إلى علاج مقاس واحد يناسب الجميع في هذا الصدد ، ولكن لا يزال هناك الكثير الذي يتعين توضيحهتحديد مجموعات فرعية معينة من المرضى.على الرغم من الحاجة الماسة إلى مزيد من الدراسات ، يقدم ملخصنا نظرة عامة عامةيمكن أن يكون مفيدًا في توفير فهم أفضل لإمراض ME / CFS وللفيفيندفرص تشخيصية / علاجية جديدة لمرض ، على الرغم من إضعافه الشديد ،لا يزال غير مستكشف إلى حد كبير.

اعثر على أفضل رعاية نباتية شاملة لتخفيف التعب

تشتمل تركيبة Neuro Regen المصنوعة يدويًا على أفضل الأعشاب التي تم البحث عنها. يظهر كل منها إمكانات مذهلة لإدارة مكافحة التعب ، بالإضافة إلى دعم الأعصاب والخلايا العصبية بشكل عام.

يشمل:

تخفيف التعب الجسدي-

① سيستانشيحتوي على مجموعة متنوعة من البوليفينول والجليكوزيدات ، والتي يمكن أن تزيد من نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة ولها وظيفة القضاء على الجذور الحرة ؛

③ سيستانشلديه وظيفةتغذية الكلى وتقوية اليانغ ،ويمكن أن يحسن الغدة النخامية - الغدة النخامية - الغدة النخامية الناتجة عن التمرينات الشاقة.

④ سيستانشيحتوي على مجموعة متنوعة من المكونات الفعالة ، والتي يمكن أن تعزز استقلاب الطاقة في الجسم وتلعب دورًاتأثير مضاد للتعب.