يساعد تطوير الأدوية على تحسين التشخيص طويل الأمد لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي

اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) هو حاليًا أكثر التهاب كبيبات الكلى الأولي شيوعًا في الصين وحتى في العالم. أظهرت الدراسات السابقة أن أكثر من ثلث مرضى IgAN الصينيين البالغين سيتطورون إلى مرض الكلى في مراحله النهائية (ESKD) في غضون 20 عامًا [1]. في الوقت الحاضر ، طرق العلاج السريري لـ IgAN محدودة للغاية ، وهناك حاجة سريرية ضخمة لم تتم تلبيتها.

انقر فوق cistanche العضوي لأمراض الكلى

حددت إرشادات الممارسة السريرية لعام 2021 لإدارة الأمراض الكبيبية لمنظمة تحسين نتائج الكلى العالمية (KDIGO) [2] هدف التحكم في البيلة البروتينية إلى<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

أصبحت كيفية تقليل البيلة البروتينية في مرضى IgAN ، وتحقيق الاستقرار في وظائف الكلى ، وتحسين التشخيص على المدى الطويل للمرض ، محور الاهتمام المشترك للأطباء والمرضى. تستند هذه المقالة إلى بحث البروفيسور جوناثان بارات والتقدم البحثي للعقاقير المرتبطة بـ IgAN التي تم الكشف عنها في الاجتماع السنوي للجمعية الأوروبية لأمراض الكلى (ERA) لعام 2023. ندعو الخبراء في هذا المجال لتحليل الوضع الحالي لعلاج IgAN في الصين ، ونتطلع إلى المستقبل ، واستكشاف الحل الأمثل لـ IgAN.

يكشف أحدث بحث قائم على الأدلة الحقيقة حول التشخيص طويل الأمد لمرضى IgAN [3]

IgAN هو السبب الرئيسي لأمراض الكلى المزمنة (CKD) و ESKD ، ومعظم المرضى يصابون به عند الشباب (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 عامًا ، لا تزال الصين تفتقر إلى بيانات التقييم طويلة المدى حول تشخيص الأمراض طويلة الأمد التي تستمر لعقود.

لفهم التشخيص على المدى الطويل لمرضى IgAN بشكل أفضل ، قام البروفيسور جوناثان بارات ، أخصائي أمراض الكلى المشهور عالميًا ، بتحليل العلاقة بين بروتينية ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومخاطر العمر من ESKD بناءً على البيانات السريرية لمرضى IgAN من سجل أمراض الكلى النادرة (RaDaR). اشتملت الدراسة على 2439 مريضًا من IgAN (تم تأكيد IgAN بواسطة خزعة الكلى ، وبيلة ​​بروتينية> 0. 5 جم / يوم أو eGFR <60 مل / دقيقة · 1.73) ، بما في ذلك 2299 بالغًا و 140 قاصرًا.

أظهرت نتائج الدراسة أن التشخيص على المدى الطويل لمرضى IgAN غير متفائل. بعد متابعة متوسط ​​5.9 سنوات (3. 0-10. 5) ، أصيب 50 بالمائة من المرضى بداء الكلى الكلوي الكلي أو ماتوا. كان متوسط ​​فترة بقاء الكلى 11.4 (10. 5-12. 5) سنوات ، وكان متوسط ​​عمر ESKD / الوفاة 48 عامًا فقط.

بناءً على معدل eGFR والعمر عند التشخيص ، فإن جميع المرضى تقريبًا معرضون لخطر تطور المرض إلى ESKD خلال متوسط ​​العمر المتوقع. على وجه التحديد ، بالنسبة للمرضى الذين لديهم منحدر eGFR أكبر من أو يساوي 3 مل / دقيقة / 1.73 م 2 / سنة والعمر عند التشخيص أقل من أو يساوي 40 عامًا ، فإن خطر الإصابة بمرض ESKD على مدى الحياة هو 100 بالمائة ؛ بينما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من انحدار eGFR 1 مل / دقيقة / 1.73 م 2 / سنة والعمر عند التشخيص أقل من أو يساوي 50 عامًا ، فإن خطر الإصابة بمرض ESKD يبلغ حوالي 40 بالمائة.

كشفت الدراسة كذلك العلاقة بين بروتينية ونتائج الكلى. أظهر تحليل البيلة البروتينية متوسط ​​الوقت أنه كلما زاد متوسط ​​البيلة البروتينية ، كان بقاء الكلى أسوأ وكلما انخفض معدل eGFR بشكل أسرع. على وجه التحديد ، مرضى IgAN الذين يعانون من بيلة بروتينية متوسطة الوقت تبلغ 0. 44-0. 88 جرامًا / يوم لديهم خطر بنسبة 30 بالمائة من ESKD في غضون 10 سنوات ؛ المرضى الذين يعانون من بروتينية متوسط ​​الوقت<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

على وجه الخصوص ، أشارت الدراسة إلى أنه بالنسبة لهؤلاء المرضى يعتبرون عمومًا "مخاطر منخفضة" ، أي بروتينية<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 أظهرت الدراسة الجماعية التي أجراها البروفيسور جوناثان بارات بناءً على عدد السكان البريطانيين أن معظم مرضى IgAN سيتقدمون إلى ESKD في غضون 10-15 سنة ، والنتيجة السريرية سيئة بشكل عام. بالاقتران مع هذه البيانات ، هل يمكنك التحدث عن الوضع الحالي للإدارة طويلة المدى لمرضى IgAN في الصين؟

البروفيسور لو جيتشينج:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0. 5g / d أو eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8g / d) إلى ESKD بعد 10 سنوات.

تشير هاتان الدراستان الجماعيتان من الصين إلى أن تشخيص مرضى IgAN في الصين قد يكون أسوأ من المرضى الغربيين. هذا يذكرنا بأننا بحاجة إلى العمل على IgAN بعدة طرق:

1. تحسين استراتيجية العلاج الحالية وتعزيز توحيد التشخيص والعلاج ؛

2. لتحسين تشخيص المرضى ، الاستمرار في تعزيز البحث عن الأدوية الجديدة ؛

3. تقدم في توقيت خزعة الكلى لتحقيق التشخيص والعلاج المبكر قدر الإمكان.

Q2 تُظهر نتائج أبحاث البروفيسور جوناثان بارات أنه بالنسبة لمرضى IgAN "منخفضي الخطورة" الذين يعانون من البيلة البروتينية<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

البروفيسور لو جيتشينج:

هدف الإدارة هو تقليل البيلة البروتينية إلى<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 من البحث الذي أجراه البروفيسور جوناثان بارات ، نعلم أن التحكم الصارم في مستويات البيلة البروتينية له أهمية كبيرة لتحسين التشخيص على المدى الطويل لمرضى IgAN. لتحقيق هدف تحسين تشخيص المرضى على المدى الطويل بشكل أفضل ، كيف يمكننا تحسين الممارسة السريرية وتصميم التجارب؟

البروفيسور لو جيتشينج: للتحكم بشكل أفضل في البيلة البروتينية لدى المرضى ، يمكننا العمل على الجوانب الثلاثة التالية.

1. انتبه إلى إدارة المرضى على المدى الطويل. تعتبر الكلى "عضوًا صامتًا" ، وغالبًا ما يحدث تطور المرض بشكل غير محسوس ، لذلك لا يمكن إدارة مرض المرضى بناءً على الأعراض السريرية فقط. أثناء إدارة المريض ، يجب إبلاغ المرضى بشكل كامل لتوعيتهم بأهمية المراقبة الذاتية لضغط الدم ، والمراقبة المنتظمة للبروتين البولي (كل 3 أشهر على الأقل تحت السيطرة الثابتة) ، وأهمية المراقبة المنتظمة لوظيفة الكلى.

2. التحسين على أساس العلاج التقليدي للسيطرة على مستوى بروتينية قدر الإمكان. أظهرت دراسة جماعية أن تحسين استراتيجيات العلاج الحالية ، مثل النظام الغذائي والتحكم في ضغط الدم ، والعلاج المناسب الداعم لحاصرات RAS (RASi) ، يمكن أن يحسن بشكل كبير من بروتينية لدى المرضى.

3. الاهتمام بالبحث والتطوير لأدوية جديدة. لا تزال تدابير العلاج الحالية غير قادرة على تلبية احتياجات العلاج. وفقًا لنتائج دراسة الاختبار ، يزداد خطر الإصابة بالفشل الكلوي في المستقبل بنسبة 7.8 بالمائة كل عام للمرضى الذين لا يتم التحكم في البيلة البروتينية بشكل جيد بعد العلاج الداعم ، أي أن ما يقرب من 80 بالمائة من المرضى سيصابون بالفشل الكلوي في غضون 10 سنوات . بعد العلاج الهرموني المركب ، يكون التأثير العلاجي واضحًا ولكن التفاعلات العكسية تزداد. على الرغم من أن العلاج بالهرمونات يقلل من خطر الإصابة بالفشل الكلوي بنسبة 40 في المائة ، إلا أن خطر الإصابة بالفشل الكلوي المتبقي لا يزال يزداد بنسبة 4.9 في المائة سنويًا ، أي أن 50 في المائة من المرضى ما زالوا يصابون بمرض الفشل الكلوي الكلي في غضون 10 سنوات. لذلك ، نحن بحاجة ماسة إلى أدوية أكثر فاعلية في السوق لتقليل المخاطر السنوية المتبقية البالغة 4.9 في المائة للفشل الكلوي إلى أقل من 1 في المائة أو أقل سنويًا.

س 4 بناءً على التنوير الذي قدمه بحث البروفيسور جوناثان والتشخيص السريري الحالي وحالة العلاج ، ما هي اتجاهات البحث والتطوير في مجال الأدوية التي تعتقد أنه يمكن توقعها في المستقبل؟

البروفيسور لو جيتشينج:

يعتمد علاج IgAN التقليدي بشكل أساسي على علاجات غير محددة ، مثل الأدوية الخافضة للضغط ، و RASi ، والهرمونات ، وما إلى ذلك. الآن يعتمد على التسبب في مرض IgAN ، ويشتمل تطوير الأدوية الجديدة بشكل أساسي على ثلاث فئات.

تلعب الفئة الأولى من الأدوية دورًا علاجيًا عن طريق تثبيط إنتاج IgA المنبع ، بما في ذلك بشكل أساسي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف الترابط المحفز للتكاثر (APRIL) ، واستهداف عامل تنشيط الخلايا البائية (BAFF) / مثبطات APRIL المزدوجة ، ومثبطات المناعة المعوية.

الفئة الثانية من الأدوية أهداف مكملة. بعد أن يتشكل المركب المناعي ويترسب في الكلى ، فإنه ينشط المكمل ويسبب تلف الكلى. لذلك ، تم استكشاف مجموعة متنوعة من الأدوية التي تستهدف المكملات بشكل نشط ، بما في ذلك بشكل أساسي مثبط العامل B LNP023 ، والنيوكليوتيدات المضادة للحساسية ، والعقاقير التي تستهدف مثبطات سيرين بروتياز السيرين المرتبط بالمانان -2 (MASP -2).

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 بالمائة.

لدينا سبب للتنبؤ أنه في المستقبل ، من المتوقع أن يؤدي الاستخدام المشترك للأنواع الثلاثة المذكورة أعلاه من الأدوية إلى تقليل مخاطر الفشل الكلوي المتبقي بشكل كبير في المرضى الذين يعانون من IgAN.

انظر إلى الأمل من تقدم دواء IgAN في ERA 2023

على الرغم من أن الوضع الراهن للسيطرة على اعتلال الكلية IgAN لا يزال ضعيفًا ، إلا أن فجر الأمل يضيء للأمام. في مؤتمر ERA الستين الذي عقد في عام 2023 ، يستمر ظهور الأبحاث حول الأدوية الجديدة التي تستهدف أهدافًا مختلفة لتحسين علاج IgAN.

يتم استخدامه في مصدر "الضربة الرباعية" لاستهداف إنتاج Gd-IgA المنبع ، وقد جذب الكثير من الاهتمام كدواء علاجي. تم إصدار Zigakibart (BION -1301) ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع البشر (mAb) يربط ويحجب APRIL ، [4] وأظهرت نتائج التحليل المؤقت لأحدث دراسة سريرية للمرحلة الأولى / الثانية أنه في جميع المرضى في المجموعة تحليل المجموعات 1 و 2 ، يمكن أن يقلل علاج BION -1301 البيلة البروتينية بمعدل 20 بالمائة في 12 أسبوعًا ، و 39 بالمائة في 24 أسبوعًا ، و 67 بالمائة في 52 أسبوعًا. في الوقت نفسه ، أظهرت الدراسة أيضًا أن العلاج المطول باستخدام BION -1301 يمكن أن يجلب فوائد سريرية مستدامة للمرضى: بعد 76 أسبوعًا من العلاج ، انخفض متوسط ​​البيلة البروتينية لسبعة مرضى بنسبة 67٪ ؛ في 100 أسبوع من العلاج ، انخفض متوسط ​​البيلة البروتينية لـ 5 مرضى بنسبة 72 في المائة.

أظهر عقار VIS649 ، وهو أيضًا جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ APRIL ، أيضًا فعالية جيدة في تقليل البيلة البروتينية. أظهرت نتائج التحليل المؤقت لدراستها للمرحلة الثانية أنه بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، فإن علاج VIS649 لمدة 36 أسبوعًا قلل بشكل كبير من البيلة البروتينية بنسبة 43 بالمائة [5].

بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت نتائج الدراسة السريرية للمرحلة 2 ب (ORIGIN) لعامل تنشيط الخلايا B (BAFF) / مثبط APRIL المزدوج Atacicept في علاج مرضى IgAN أنه بعد 36 أسبوعًا من علاج Atacicept ، أظهرت التغيرات في البيلة البروتينية التي تم تقييمها بواسطة UPCR تم تخفيضها بمتوسط ​​35 بالمائة مقارنة بخط الأساس [6].

أظهرت نتائج المتابعة لمدة 2- للمرحلة الثالثة من دراسة NeflgArd لكبسولات بوديزونيد المتأخرة التحرر للمناعة المعوية (Nefecon) أنه مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي ، كانت مجموعة Nefecon 16mg أقل بكثير من UPCR من خط الأساس (30.7) في المئة مقابل 1 في المئة) [7] ، وانخفاض ملحوظ في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) من خط الأساس (-6. 11 مقابل -12. 00 مل / دقيقة · 1.73 ㎡، P<0.0001).

Atrasentan ، الذي يستهدف ويحجب مستقبلات endothelin type A (ETA) ، هو دواء بحثي جذب الكثير من الاهتمام في هذا المجال. في مؤتمر ERA هذا ، تم الإعلان عن تصميم دراسة ASSIST لاستكشاف العلاج المركب لـ Atrasentan و SGLT2i [8] ، والتي من المتوقع أن تزيد من إثراء استراتيجية العلاج غير المناعي لـ IgAN. Atrasentan هو دواء جديد واعد لـ IgAN. تظهر نتائج المرحلة الثانية من دراستها السريرية (AFFINITY) أن Atrasentan يمكنه تقليل البيلة البروتينية بشكل مستمر وكبير ، مع انخفاض متوسط ​​في البيلة البروتينية بنسبة 54.7٪ بعد 24 أسبوعًا من العلاج ، وهو آمن وجيد التحمل [9].

أعطتنا الدراسة الجماعية للبروفيسور جوناثان بارات الكثير لنفكر فيه. تظهر هذه الدراسة أن المرضى الذين يعانون من البيلة البروتينية يعتبرون تقليديًا "منخفضي الخطورة"<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

في الوقت الحاضر ، مجموعة متنوعة من الأدوية الجديدة بآليات مختلفة تجلب لنا الأمل. تشمل هذه الأدوية استهداف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة APRIL ، ومثبطات BAFF / APRIL المزدوجة ، ومثبطات المناعة المعوية التي تمنع إنتاج IgA المنبع ؛ استهداف مثبطات الأدوية التكميلية للعامل B واستهداف مثبطات MASP -2 ؛ عقاقير جديدة غير محددة يمكن استخدامها لعلاج طويل الأمد - حاصرات مستقبلات الإندوثيلين Atrasentan و Sparsentan و SGLT2i ، إلخ. وقد أظهرت هذه الأدوية فعالية جيدة في تقليل البيلة البروتينية في البحث. من المعتقد أنه مع تطوير المزيد من الدراسات السريرية ، ستدخل المزيد من الأدوية الجديدة في التطبيق السريري ، والتي من شأنها "كسر" معضلة العلاج الحالية لـ IgAN وتحسين التشخيص على المدى الطويل لمرضى IgAN.

مرجع:

[1] لو دبليو وآخرون. زراعة الكلى. 2012 27 أبريل (4): 1479-1485.

[2] 2021 تحسين نتائج المنظمة العالمية لأمراض الكلى (KDIGO) إرشادات الممارسة السريرية لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA).

[3] Pitcher D، et al. كلين J آم سوك نيفرول. 2023 أبريل 13.

[4] بعد "الزواج" مع شركة Novartis ، جلبت Chinook اثنين من الأصول الأساسية "لتفجير الميدان" اجتماع ERA السنوي. الطب مكعب روبيك ، 2 0 23.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] كيران ماكفرتي وآخرون. استجابات لقاح Covid أثناء علاج Sibeprenlimab لاعتلال الكلية IgA (IgAN): تحليل مؤقت. قدمت في ERA2023.

[6] ريتشارد لافاييت وآخرون. 36- فعالية الأسبوع وأمان Atacicept 150 مجم في دراسة ORIGIN العشوائية ، مزدوجة التعمية ، المرحلة 2 ب التي يتم التحكم فيها بالغفل في IgAN والبيلة البروتينية الثابتة. قدمت في ERA2023.

[7] ريتشارد لافاييت وآخرون. تم التحقق من الفائدة الكلوية طويلة الأجل على مدى عامين مع Nefecon: نتائج التجربة الكاملة لمرحلة NefIgArd III. قدمت في ERA2023.

[8] Hiddo Lambers Heerspink وآخرون. تصميم دراسة ASSIST: دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، متقاطعة لـ Atrasentan في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية IgA (IgAN) على SGLT2i. قدمت في ERA2023.

[9] 2022ASNKW. الخلاصة: TH-PO497.

[10] WCN'23 مكان التعبير 丨 يتم تحديث 3 نتائج بحثية مهمة ، ويستمر الإلهام السريري. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html