تأثير التولفابتان على التورط الكلوي في مرضى الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد وفقًا للطفرات الجينية المختلفة
Feb 19, 2022
مقدمة
مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد(ADPKD) هو الأكثر شيوعًاالكلىاضطراب ، وما يقرب من 31 ، 000 تم تشخيص مرضى ADPKD في اليابان [1]. ما يقرب من 85 في المئة من المرضى يعانون من تكيسات متعددةمرض كلوي(PKD) 1 (16q13.3) طفرة جينية ، والمرضى الباقون لديهم طفرة جينية PKD2 (4q21) [2]. ينتج ADPKD عن خلل في تنظيم بروتين بوليسيستين 1 (PC1) أو بروتين بوليسيستين 2 (PC2) المشفر بواسطة جين PKD على الخلايا الظهارية الأنبوبية ، مما قد يقلل من تدفق Ca 2 إلى الخلايا ويزيد من إنتاج cAMP ، مما يؤدي إلىكلوينمو الكيس [3]. في الآونة الأخيرة ، انتشر استخدام tolvaptan ، وهو مضاد لمستقبلات vas- opressin من النوع 2 ، في جميع أنحاء العالم كعلاج لـ ADPKD ، وأظهرت الدراسات السريرية الكبيرة الحديثة بوضوح تأثيرات التولفابتان في التخفيف.كلوينمو الكيس ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ينخفض في هؤلاء المرضى [4 ، 5].
تم الإبلاغ عن الاختلاف في الخلفية الجينية للتأثير علىكلويالتكهن في مرضى ADPKD. في الواقع ، المرضى الذين يعانون من طفرة جينية PKD1 تطورت حالتهم إلى المرحلة النهائية الفشل الكلويكانوا أصغر من أولئك الذين لديهم طفرة جينية PKD2 [6] ، وكلويكان الإنجاز ومعدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من طفرة جينية مبتورة (PKD 1- T) أسوأ من المرضى الذين يعانون من طفرات جينية أخرى [7]. يشير هذا إلى أن التحليل الجيني لـ ADPKD مفيد للتنبؤ بالتشخيص. ومع ذلك ، هناك اختلافات في تأثيرات tolvaptan علىكلوينمو الكيس و وظيفة الكلىفي المرضى الذين يعانون من ADPKD على أساس الطفرات الجينية تظل غامضة. هدفت هذه الدراسة إلى استكشاف التأثيرات المختلفة لتولفابتان على التغيرات السنوية في المجموعالكلىالحجم (بالمائة TKV) و eGFR وفقًا لنوع الطفرة الجينية في المرضى الذين تم تشخيصهم بـ ADPKD.
الكلمات الدالة:مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وراثيًا. · تولفابتان. · PKD1 · PKD2 · وظائف الكلى · الحجم الكلي للكلية
المواد والأساليب
المرضى وتصميم الدراسة من يناير 1998 إلى 2 مايو 0 19 ، تم فحص إجمالي 135 مريضًا ADPKD ، وتلقى 5 0 مرضى علاج tolvap-tan في مستشفى جامعة كورومي ؛ من بين هؤلاء ، تم تحليل 22 مريضًا كانوا يتناولون تولفابتان لمدة عام على الأقل في هذه الدراسة (الشكل 1). يمكن متابعة ستة عشر مريضا لمدة عامين. تم تشخيص جميع المرضى تقريبًا بمرض ADPKD واستوفوا معايير الاستدلال لعلاج التولفابتان وفقًا لتكييف التأمين في اليابان (TKV أكبر من أو يساوي 750 مل ، النسبة المئوية TKV / السنة أكبر من أو يساوي 5 بالمائة ، و eGFR أكبر من أو يساوي إلى 15 مل / دقيقة / 1.73 م 2). تم الحصول على التاريخ الطبي من خلال استبيان. بعد الصيام ، تم سحب عينات الدم من الوريد الأمامي لتحديد البيانات المختبرية للمرضى ، بما في ذلك كرياتينين المصل (Cr) وحمض البوليك ، والتي تم قياسها في مختبر متاح تجاريًا (Daiichi Pure Chemicals Co.، Ltd ، طوكيو ، اليابان) . تم قياس البيانات المختبرية الأخرى في مختبر مختلف متوفر تجاريًا (Wako Pure Chemical Industries ، Ltd ، أوساكا ، اليابان). تم جمع البول الموضعي لتحديد البيلة البروتينية (جم / جم كر). تم حساب معدل eGFR باستخدام الصيغة التالية: eGFR=0. 741 × 175 × مصل الكروم - 1.154 × العمر - 0.203 × (0.742 إذا كانت أنثى) [8 ، 9]. تم حساب النسبة المئوية TKV و eGFR قبل وبعد العلاج باستخدام الصيغة التالية: (بعد البيانات - البيانات المسبقة) / البيانات المسبقة × 100 (بالمائة). لذلك ، تم تضمين الانخفاض الأولي في معدل eGFR في النسبة المئوية لـ eGFR. تم فحص المرضى بأثر رجعي ، ويمكن متابعة 16 مريضا لمدة عامين.وظيفة الكلىو TKV التي تم تحديدها بواسطة التصوير المقطعي (CT) تم تقييمها سنويًا. علاوة على ذلك ، تم إجراء تحليل الجينات على 22 مريضا ADPKD. تم الحصول على الموافقة المستنيرة من جميع المرضى ، وتمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل اللجنة الأخلاقية لجامعة كوروم (الأخلاق رقم 304). تم إجراء هذا العمل وفقًا لإعلان هلسنكي وتم تسجيله في قاعدة بيانات التجارب السريرية لشبكة المعلومات الطبية بالمستشفى الجامعي (UMIN: 000037987).
قياس الحجم الكلي للكلية
تم قياس TKV بواسطة CT باستخدام الطرق الحجمية. لفترة وجيزة ، أعمى أخصائي الأشعة القياسات التي تم جمعها من قبل أخصائي أمراض الكلى. تم نقل صور التصوير المقطعي المحوري التي تم الحصول عليها بسماكة شريحة {0} مم إلكترونيًا إلى محطة عمل التصوير. الكلويتم تتبع القشرة على كل صورة تظهركلويالحمة وكلويتم استبعاد الحوض من قياس الحجم. بعد تتبع كامل لكل منهاالكلى، تم حساب TKV تلقائيًا باستخدام برنامج قياس الحجم المتاح على Ziostation 2 (Ziosoft، Inc.، Tokyo، Japan) أو SYNAPSE VINCENT (FUJIFILM، Inc.، Tokyo، Japan) أو AZE Virtual Place (Canon، Inc.، Tokyo، اليابان).
التحليل الجيني تم تحضير DNA الجينومي من الدم المحيطي باستخدام Gentra Puregene Cell Kit (QIAGEN ، Venlo ، The Nether-lands). تم إجراء تحليل التسلسل من قبل أي من التاليين
تسلسل الجيل (NGS) أو تسلسل سانجر. تم إجراء NGS لـ PKD1 (طفرة اقتطاع PKD1: PKD 1- T و PKD1 طفرة غير مقطوعة: PKD 1- NT) و PKD2 بواسطة معهد أبحاث Kazusa DNA (NextSeq5 0 {{20} } ، Illumina) ، وتم الإبلاغ عن المتغيرات التي يقل تكرارها عن 0.1 بالمائة أو المتغيرات التي تم الإبلاغ عنها بالفعل على أنها طفرات مرتبطة بالمرض. لإجراء تسلسل Sanger ، تم استخدام بادئات LR-PCR لتضخيم 18 شظية طويلة من الحمض النووي ، بما في ذلك المناطق الخارجية لـ PKD1 و PKD2 [10]. تم تسلسل الأجزاء المتضخمة مباشرة باستخدام بادئات PCR ، وتم تصنيع بادئات التسلسل [11 ، 12]. تم استخدام SeqS-cape Software 3 v3.0 (Thermo Fisher Scientific Inc.) لاكتشاف الطفرات بناءً على المقارنات مع التسلسلات المرجعية. لم نتمكن من تحديد أي طفرة في كل من PKD1 و PKD2 في 4 مرضى ، وبالتالي وصفنا نوع الطفرة على أنها "طفرة غير موجودة" في هذه الدراسة. تم فحص الطفرات التي تم تحديدها لتسجيلها فيمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد:قاعدة بيانات التحويل (https: //pkdb.mayo.edu/cgi-bin/v 2_ عرض _ mutat ions.cgi؟ apkd _ الوضع=PROD). تم التنبؤ بإمراضية طفرة خطأ ، 4550A> C التي تم تحديدها في الحالة 11 التي لم يتم تحديدها مسبقًا ، باستخدام Mutation Taster (https: //www.mutat ionta ster.org/) لتكون "مسببة للمرض". بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون هذه الطفرة نادرة لأنها غير موجودة في قواعد البيانات العامة ، مثل 1000 بيانات جينوم (https: //www.inter natio nalge nome.org/home) ؛ لذلك ، تم اعتباره طفرة "PKD 1- NT" في هذه الدراسة. واعتبرت الطفرات الجديدة الأخرى ، مثل الطفرات ذات الإطارات غير المنطقية أو الطفرات غير المنطقية ، مسببة للأمراض.
تحليل احصائي تم إجراء اختبار t الزوجي لمقارنة النسبة المئوية لـ eGFR ونسبة TKV قبل العلاج وبعده. تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام JMP Pro ver. 14 برنامج (SAS Insti-tute Inc.). يتم عرض البيانات على أنها متوسط ± الانحراف المعياري ، وقيمة ap تبلغ <0. 05="" اعتبرت="" ذات="" دلالة="">
نتائج
الخصائص السريرية والتحليل الجيني للمرضى الخصائص السريرية للمرضى قبل العلاج بالتولفابتان مبينة في الجدول 1. كان متوسط المرضى و معدل الترشيح الكبيبي للمرضى 52.3 ± 11.2 سنة و 53.6 ± 22.6 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، على التوالي. كان إجمالي متوسط TKV 1976 ± 1142 مل ، وكان متوسط مستوى البروتينات هو 0 .27 ± 0. 44 جم / جم / جم. لوحظ وجود تاريخ عائلي لـ ADPKD في 13 مريضًا (59 بالمائة) (الجدول 1). أظهر التحليل الجيني
PKD 1- T (n=10) ، PKD 1- NT (n=3) ، طفرة PKD2 (n=5) ، والطفرة غير موجودة (n { {6}}) في 22 مريضًا ADPKD (الجدول 2). كان جميع المرضى تقريبًا ، باستثناء مريضين ، مصابين بتكيسات الكبد (91 بالمائة). بلغ معدل انتشار تمدد الأوعية الدموية الدماغية (UCA) والنزيف تحت العنكبوتية (SAH) 32 بالمائة (سبعة من 22 مريضًا). كان انتشار UCA و SAH في المرضى الذين يعانون من طفرة جينية PKD1 54 بالمائة (سبعة من 13 مريضًا) ، بينما لم يكن لدى أي من المرضى المصابين بـ PKD2 والطفرات غير الموجودة لديهم UCA و / أو SAH (الجدول 2). لم تتأثر نسبة TKV قبل العلاج بنوع الطفرة الجينية (البيانات غير معروضة). في جميع المرضى ، نسبة eGFR
انخفض بشكل ملحوظ ، بغض النظر عن علاج tolvaptan (قبل عام من العلاج: 58.5 ± 19.5 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، قبل العلاج مباشرة: 53.6 ± 22.6 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، بعد عام من العلاج: 45.6 ± 18.9 مل / دقيقة /1.73 م 2 ، قبل عام من العلاج مقابل ما قبل العلاج مباشرة: P=0. 0 02 ، قبل العلاج مباشرة مقابل عام بعد العلاج: P <0.0001) (الشكل.="" 2="" أ).="" لم="" يلاحظ="" أي="" فرق="" في="" الانخفاض="" في="" نسبة="" egfr="" من="">
وبعد العلاج (قبل: - 1 0. 5 بالمائة ± 13.9 بالمائة ، بعد: - 14.4 بالمائة ± 8.1 بالمائة ، P=0. 139) (الشكل 2 ب) ، في حين كانت النسبة المئوية السنوية للمركبة TKV انخفض بشكل ملحوظ عن طريق معالجة tolvaptan (قبل: 14.9 بالمائة ± 8. 0 بالمائة ، بعد: - 5.4 بالمائة ± 7.6 بالمائة ، P <0.001) (الشكل 2 ج).
تأثير tolvaptan على نسبة eGFR ونسبة TKV وفقًا للطفرة الجينية PKD
نسبة eGFR في المئة لم تتغير قبل وبعد العلاج في المرضى الذين يعانون من PKD {0}} الطفرات الجينية T و PKD 1- NT (قبل: -16.9٪ ± 16.1٪ ، بعد: -14.1٪ ± 1 0. 3 بالمائة ، P=0. 323 ، قبل: - 8.8 بالمائة ± 13.4 بالمائة ، بعد: - 12.9 بالمائة ± 10.3 بالمائة ، P=0. 389 ، على التوالي) (الأشكال 3 أ ، ب). ومع ذلك ، في المرضى الذين يعانون من PKD2 والطفرات غير الموجودة ، أظهرت نسبة eGFR انخفاضًا ملحوظًا (قبل: - 1.7 بالمائة ± 10.0 بالمائة ، بعد: - 14.7 بالمائة ± 4.6 بالمائة ، P=0. 034 ؛ قبل: - 6.3 بالمائة ± 5.4 بالمائة ، بعد: - 16.1 بالمائة ± 5.9 بالمائة ، P=0 .001 على التوالي) (الأشكال 3 ج ، د). على العكس من ذلك ، تم تحسين النسبة المئوية لـ TKV بشكل ملحوظ من خلال علاج tolvaptan - أقل من نوع الطفرة الجينية (قبل: 16.2 بالمائة ± 10.8 بالمائة ، بعد: - 3.3 بالمائة ± 7.2 بالمائة ، P=0. 002 ؛ قبل ذلك: : 12.5 بالمائة ± 3.2 بالمائة ، بعد: - 13.6 بالمائة ± 7.7 بالمائة ، P=0. 006 ؛ قبل: 12.8 بالمائة ± 7.2 بالمائة ، بعد: - 2.8 بالمائة ± 8.0 بالمائة ، P=0. 009 ؛ قبل: 16.2 بالمائة ± 2.2 بالمائة ، بعد: - 7.4 بالمائة ± 4.9 بالمائة ، P=0 .002 ، على التوالي) (الشكل 3 هـ - ح). تم تحسين النسبة المئوية السنوية لـ eGFR بشكل ملحوظ في المرضى الذين خضعوا للعلاج لمدة 2- عام مقارنة مع أولئك الذين تلقوا علاجًا لمدة 1- عام. (المورد على الإنترنت 1 أ). عاد الانخفاض في النسبة المئوية السنوية لـ TKV بمقدار 1- عام من علاج tolvaptan إلى خط الأساس في المرضى الذين خضعوا للعلاج لمدة 2- عام ؛ ومع ذلك ، كان لا يزال مهمًا مقارنة بنسبة TKV عند خط الأساس بشكل مستقل عن جرعة tolvaptan (المورد عبر الإنترنت 1B و C). عاد كل من النسبة المئوية السنوية لـ eGFR ونسبة TKV إلى مستويات خط الأساس ؛ ومع ذلك ، فإن فوائد 2- عام من علاج tolvaptan على النسبة المئوية السنوية لـ TKV استمرت في 16 مريضًا ، بغض النظر عن نوع الطفرة الجينية (المورد على الإنترنت 2A-H).
جرعة تولفابتان والأحداث الضائرة
في المجموع ، تم إعطاء 20 مريضًا (91 بالمائة) تولفابتان بجرعة 60 مجم ، وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة (Otsuka Pharmaceutical Co. ، Ltd.). بدأ Tolvaptan بجرعة 45 مجم في المرضى المتبقين (ن=2) (9 بالمائة) بسبب كثرة التبول (الشكل 4 أ). لم تتغير الجرعة المتوسطة من tolvaptan في بداية العلاج وبعد سنة واحدة (58.6 ± 4.4 ، 55.9 ± 9.5 ملغ / يوم ، P=0. 081). تمت زيادة جرعة tolvaptan إلى 75 مجم في مريض واحد ، في حين تم تقليل الجرعة (18٪) (الشكل 4 ب) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع في الكبد بسبب زيادة مستويات إنزيم الكبد (n=1) ، وعدم كفاية تناول الماء (n=1) ، التبول (ن=1) ، وفرط صوديوم الدم (ن=1). كانت الجرعة المتوسطة من tolvaptan بعد العلاج لمدة {26}} عام 63.3 ± 21.7 مجم / يوم (ن=16).
مناقشة
في هذه الدراسة ، أوضحنا أن العلاج لمدة 1- عامًا باستخدام tolvaptan أدى إلى انخفاض كبير في النسبة المئوية السنوية لـ TKV في مرضى ADPKD اليابانيين ، بغض النظر عن نوع الطفرة الجينية. استمر هذا التأثير الإيجابي لمدة عامين دون جرعة ماكسي مال من علاج تولفابتان.
توريس وآخرون. فحصت آثار tolvaptan على ADPKD التي يسببهاكلويالمشاركة في دراسة TEMPO 4: 4 وأثبتوا أن العلاج باستخدام tolvaptan أدى إلى تحسن كبير في النسبة المئوية السنوية لـ TKV في المرضى الذين يعانون من طفرات جينية PKD 1- T و PKD 1- NT / PKD2 مقارنةً بالعلاج الوهمي المجموعة [13]. في هذه الدراسة ، أدى العلاج لمدة 1- عامًا باستخدام tolvaptan إلى تباطؤ كبير في النمو السنوي لـ TKV ليس فقط في المرضى الذين يعانون من طفرات جينية PKD 1- T و PKD 1- NT و PKD2 ، ولكن أيضًا في هؤلاء مع طفرة غير موجودة. يشير هذا إلى أن تولفابتان قد يمارس تأثيرًا مثبطًا على نمو الكيس في المرضى الذين يعانون من طفرة
لم يتم العثور على. في الآونة الأخيرة ، بالإضافة إلى PKD1 و PKD2 ، تم الإبلاغ عن طفرات جينية GANAB (11q12.3) و DNAJB11 تلعب دورًا مُمْرِضًا في تطوير ADPKD [14 ، 15] ، ويمكن لهذه الطفرات أن تقلل من تنظيم تعبير PC1 في الخلايا الأنبوبية. تشير هذه النتائج إلى أن الطفرة التي أجريناها لم تجد المرضى قد يكون لديهم هذه الطفرات الجينية ، مما يؤدي إلى نمو الكيس وكلوياختلال وظيفي. علاوة على ذلك ، في
دراسة TEMPO 4: 4 ، تم استبعاد المرضى اليابانيين من الدراسة ، وكان المرضى الآسيويون يمثلون فقط 0 .6 بالمائة من جميع المرضى المسجلين [13]. لذلك ، فإن الدراسة الحالية هي أول تقرير يوضح أن تولفابتان له تأثيرات وقائية على نمو TKV في مرضى ADPKD اليابانيين ، بغض النظر عن نوع الطفرة الجينية. نسبة eGFR في نهاية السنة الأولى من العلاج انخفضت في المرضى الذين يعانون من طفرة جينية PKD2 ولم يتم العثور على طفرة. في المقابل ، لم يتغير في المرضى الذين يعانون من طفرات جينية PKD 1- T و PKD 1- NT في هذه الدراسة. تأثير tolvaptan علىوظيفة الكلىيقال
تعتمد على خط الأساسوظيفة الكلى[16]. Tolvaptan تأخر بشكل كبير في تطوروظيفة الكلىفي المزمنمرض كلوي(CKD) من المرحلة 2 ومرضى CKD من المرحلة 3 ، على عكس مرضى CKD من المرحلة الأولى. في مرضانا الذين يعانون من طفرة جينية PKD2 وطفرة غير موجودة ، كان خط الأساس eGFR أعلى ، وبدا انخفاض النسبة المئوية السنوية لـ eGFR عند خط الأساس أبطأ من أولئك الذين لديهم طفرات جينية أخرى (الجدول 3). قد يفسر هذا السبب في أن مرضانا الذين يعانون من طفرة جينية PKD2 وطفرة غير موجودة أظهروا انخفاضًا أكبر في معدل eGFR مع علاج tolvaptan ، على الرغم من أن نسبة eGFR في هؤلاء المرضى قد تطبيع بعد عامين من علاج tolvaptan. ومع ذلك ، نظرًا لصغر حجم العينة ، لا يزال هذا غير حاسم حتى الآن.
ومن المثير للاهتمام أن انتشار UCA و SAH كان أعلى في مرضانا منه في المجموعة الأخرى المبلغ عنها سابقًا [17]. علاوة على ذلك ، حدث UCA و SAH في المرضى الذين يعانون من طفرات جينية PKD 1- T و PKD 1- NT ، بينما لم يتم العثور على تاريخ UCA و SAH في المرضى الذين يعانون من PKD2 ولم يتم العثور على طفرة. حتى الآن ، أظهرت دراسات قليلة فقط العلاقة بين الطفرات الجينية PKD و
انتشار تمدد الأوعية الدموية في الدماغ. روسيتي وآخرون. ذكرت مخاطر تمدد الأوعية الدموية في الدماغ في المرضى الذين يعانون من الأنماط الظاهرية الجين PKD1 و PKD2 في مرضى ADPKD [18]. قد يكون الاختلاف في انتشار UCA و SAH ، وفقًا لأنواع الطفرات الجينية المختلفة ، في هذه الدراسة بسبب الأعراق والخلفيات المختلفة للمرضى المسجلين. وبالتالي ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحث لتوضيح هذه المسألة.
في الدراسات السريرية الكبيرة ، تم إعطاء تولفابتان عن طريق الفم في أنظمة جرعة مقسمة يومية من 45/15 أو 60/30 أو 90/30 مجم ، وتم وصف نصف المرضى تقريبًا بجرعة 120 مجم ؛ أظهرت بياناتهم أن تأثير التولفابتانونكلويكانت المشاركة تعتمد على الجرعة [4 ، 5]. ومع ذلك ، في دراستنا ، بغض النظر عما إذا كانت جرعة التولفابتان أقل من أو تساوي 6 0 ملغ ، فإن النسبة المئوية السنوية من TKV قد انخفضت بشكل ملحوظ. في دراسة TEMPO3: 4 ، كان متوسط الطول والوزن للمرضى 1.75 ± 0. 10 م و 80.5 ± 17.7 كجم ، على التوالي ، بينما كانت هذه أقل بكثير (1.65 ± 0.08 م و 66.2 ± 11.2 كجم ، على التوالي) في مرضانا. لذلك ، قد يكون tolvaptan فعالًا إذا تم تناوله بجرعة منخفضة ، كما ورد سابقًا ، ويمكن تعديله وفقًا لبنية مرضى ADPKD.
التأثير الجانبي الأكثر إثارة للقلق لتولفابتان هو زيادة إنزيم الكبد. في دراسة فحصت سلامة العقاقير لدى مرضى ADPKD اليابانيين ، يمكن إعادة إعطاء تولفابتان للمرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات إنزيم الكبد بعد علاج تولفابتان بعد تعليق العلاج ؛ ومع ذلك ، يجب تقليل جرعة tolvaptan لفترة وجيزة [19 ، 20]. في هذه الدراسة ، كان اثنان من 50 مريضًا عولجوا بتولفابتان قد زادوا من مستويات إنزيم الكبد ، وهو ما كان مشابهًا لتقرير سابق [16]. أظهر مريض واحد زيادة طفيفة في
مستوى انزيم الكبد. وهكذا ، قمنا بتخفيض جرعة التولفابتان من 60 إلى 45 مجم ، وعادت مستويات إنزيم الكبد للمرضى إلى وضعها الطبيعي بعد تغيير الجرعة. يمكن لهذا المريض أن يستمر في علاج التولفابتان. كان مستوى إنزيم الكبد في المريض الآخر أعلى بثلاث مرات ؛ وبالتالي ، توقفنا عن العلاج. كان معدل انتشار زيادة إنزيم الكبد 4 في المائة في هذه الدراسة ، وهو مشابه للتقرير السابق ، على الرغم من اختلاف مدة الدراسة [16].
هناك العديد من القيود في هذه الدراسة. أولاً ، كان حجم العينة الصغير غير كافٍ للتحليل وجعل من الصعب استخلاص استنتاجات محددة من هذه الدراسة. ثانيًا ، لم نتمكن من اكتشاف الطفرات الجينية PKD ، بما في ذلك الإدراج أو الحذف الكبير ، في المرضى الذين لم يتم العثور على طفرة. ثالثًا ، فترة الدراسة قصيرة. أخيرًا ، كانت جرعة التولفابتان في هذه الدراسة منخفضة جدًا ، وبالتالي ، قد لا تكون كافية لتأكيد فوائد التولفابتان. لذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات السريرية الكبيرة والطولية مع تحليل جيني دقيق وجرعة عالية من التولفابتان للتحقق من فعالية التولفابتان علىكلويالمشاركة في مرضى ADPKD وفقًا لأنواع الطفرات الجينية المختلفة.
استنتاجفي هذه الدراسة ، أدى علاج tolvaptan لمدة عام إلى تحسن ملحوظ في النسبة المئوية السنوية لـ TKV في المرضى الذين يعانون من ADPKD ، بغض النظر عن نوع الطفرة الجينية.
