يخفف رأب الوعاء الكلوي عن طريق الجلد من تلف الميتوكوندريا الكلوي التالي للتضيق

الاتصال: أودري هوaudrey.hu@wecistanche.com

يخفف رأب الوعاء الكلوي عبر اللمعة عن طريق الجلد تلف الميتوكوندريا الكلوي التالي للتضيق في الخنازير المصابة بتضيق الشريان الكلوي ومتلازمة التمثيل الغذائي

Rahele A.Farahani، Mohsen Afarideh & et al.

الملخص

هدف:قسطرة الكلى عن طريق الجلدتم استخدام (PTRA) لعلاج أمراض الأوعية الدموية الكلوية (RVD) ، وهي حالة مزمنة تتميز بنقص التروية الكلوية واضطرابات التمثيل الغذائي. تم ربط إصابة الميتوكوندريا كآلية ممرضة مركزية في RVD (أمراض الأوعية الكلوية) ، ولكن ما إذا كان يمكن عكسها بواسطة PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) لا يزال غير مؤكد. افترضنا أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)يخفف من تلف الميتوكوندريا وإصابة الكلى والخلل الوظيفي في الخنازير مع تضيق الشريان الكلوي المتعايش (RAS) ومتلازمة التمثيل الغذائي (ميتس).

الطريقة: تمت دراسة أربع مجموعات من الخنازير (ن =6 لكل مجموعة) بعد 16 أسبوعًا من MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي) الناجم عن النظام الغذائي (MetS plus RAS) ، وتم علاج MetS plus RAS قبل 4 أسابيع باستخدام PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)، وضوابط Lean و MetS Sham. تم تقييم تدفق الدم الكلوي الفردي (RBF) ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR) في الجسم الحي باستخدام كاشف متعدد التصوير المقطعي المحوسب ، وبنية الميتوكوندريا الأنبوبية الكلوية ووظيفتها وإصابات الكلى خارج الجسم الحي.

النتائج: PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)نجح في استعادة سالكية الشريان الكلوي ، لكن الضغط الشرياني المتوسط ​​ظل دون تغيير. تضيق الكلى RBF و GFR ، اللذان انخفضا في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنة بـ MetS ، ارتفع بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد). PTRA الموهن لـ MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) الناجم عن التشوهات الهيكلية للميتوكوندريا في الخلايا الأنبوبية والخلايا البطانية الشعيرية المحيطة بالنبيبات قللت من إنتاج الميتوكوندريا H202 وزيادة نشاط سيتوكروم سي أوكسيديز الكلوي وإنتاج ATP. PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)حسنت أيضًا كثافة الأوعية الدموية الدقيقة والقشرة حول الأنبوب ، وتحسنت إصابة الأنبوب والتليف الأنبوبي الخلالي فيالكلى بعد تضيقها. الأهم من ذلك ، أن تلف الميتوكوندريا الكلوي مرتبط بإصابة ما بعد التضيق والخلل الوظيفي.

الخلاصة: إعادة التوعي الكلوي يخفف من إصابة الميتوكوندريا ويحسن ديناميكا الدم الكلوية ووظائفها في الخنازيرالكلى بعد التضيق. تقترح هذه الدراسة آلية جديدة يتم من خلالها PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)قد تكون فعالة نسبيًا في تخفيف تلف الميتوكوندريا وتحسين وظائف الكلى في تعايش MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي).

الكلمات المفتاحية: أمراض الأوعية الدموية. تضيق الشريان الكلوي متلازمة الأيض؛ الميتوكوندريا؛ ارتفاع ضغط الدم. إعادة تكوين الأوعية

مقدمة

مرض الأوعية الدموية الكلوي (RVD) الناتج عن تصلب الشرايين تضيق الشريان الكلوي (RAS) هو سبب شائع لارتفاع ضغط الدم الثانوي الذي يحدث بشكل متكرر لدى كبار السن وقد يصيب ما يصل إلى 6.8 بالمائة من الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا (هانسن وآخرون. 2002). يمثل RVD (أمراض الأوعية الدموية الكلوية) عددًا كبيرًا من المرضى الجدد الذين يدخلون برامج غسيل الكلى في الولايات المتحدة ويرتبط بالعديد من مضاعفات القلب والأوعية الدموية التي تهدد الحياة (Textor & Lerman ، 2015)

وجدت العديد من التجارب السريرية بما في ذلك النتائج القلبية الوعائية لآفات الشريان الكلوي (كورال) (كوبر وآخرون 2014) أن استعادة تدفق الدم الكلوي (RBF) عن طريققسطرة الكلى عن طريق الجلد(PTRA) في RVD (أمراض الأوعية الكلوية) لا يمنح فائدة إضافية على العلاج الطبي التقليدي فيما يتعلق بالوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية السريرية. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات المستقبلية أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)قد يكون لها فوائد إكلينيكية هامة ومزايا محتملة للوفيات في المرضى المعرضين لمخاطر عالية (ريتشي وآخرون ، 2014) ، وتبقى تدخلًا علاجيًا اختياريًا لمرضى مختارين مصابين بـ RVD (مرض الأوعية الكلوية).

متلازمة التمثيل الغذائي (ميتس) هي مجموعة من عوامل الخطر المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية والتي غالبًا ما تصاحب RAS (تضيق الشريان الكلوي) وترتبط بالنتائج الكلوية السيئة بعد الكلى.

إعادة تكوين الأوعية الدموية (Davies et al ، 2010). قد يمثل Mets أكثر من 50 في المائة من المرضى الذين يتقدمون للتدخل الكلوي ويرتبط ذلك بانخفاض ملحوظ في الفوائد السريرية للكلى وزيادة التقدم في غسيل الكلى بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)(ديفيز وآخرون ، 2010). ومع ذلك ، فإن تأثير PT(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)) على الآليات البيولوجية الأساسية الأساسية المسؤولة عن تطور المرض في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) لا يزال يتعين توضيحه.

الكلى هي أعضاء تتطلب طاقة عالية وتتطلب أعدادًا كبيرة من الميتوكوندريا ، وعضيات ذات غشاء مزدوج تنتج أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وتنظم الوظائف الخلوية المهمة الأخرى مثل البقاء على قيد الحياة ، والتكاثر ، والاستماتة ، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) (مكفارلاند) ، تايلور ، وتورنبول ، 2007). على مدى العقد الماضي ، أشارت الأدلة التجريبية المتراكمة إلى تورط إصابة الميتوكوندريا في التسبب في إمراض MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي). لقد أظهرنا سابقًا أن الخنازير المصابة بـ RAS (تضيق الشريان الكلوي) و MetS تظهر تشوهات هيكلية كلوية كبيرة واختلالًا وظيفيًا (Eirin et al. ، 2014 ؛ Eirin et al 2017). لقد وجدنا أيضًا مؤخرًا أن تعايش RAS (تضيق الشريان الكلوي) و MetS يؤدي إلى تفاقم الضرر البنيوي للميتوكوندريا والخلل الوظيفي ، ويساهم في الإصابة الهيكلية والخلل الوظيفي فيالكلى بعد تضيقها(نارجسي ، تشانغ ، وآخرون ، 2019). ومع ذلك ، يمكن عكس ما إذا كان تلف الميتوكوندريا الكلوي الناجم عن MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) يمكن عكسه بواسطة PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)لا يزال غير مؤكد. لذلك اختبرت الدراسة الحالية الفرضية القائلة بأن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)يخففالكلى بعد تضيقهاتلف الميتوكوندريا في الخنازير مع تعايش MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي).

نتائج

بعد ستة أسابيع من تحريض RAS (تضيق الشريان الكلوي) وقبل PTRA مباشرة(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)، خنازير MetS plus RAS وخنازير MetS plus RAS المخصصة لـ PTRA حققت تضيقًا ديناميكيًا مهمًا (79.2 بالمائة 4.7 بالمائة مقابل 73.3 بالمائة 5.6 بالمائة ص =0. 44 ANOVA) ، وارتفع ضغط الدم لديهم مقارنةً بالنحيف الخنازير (ص<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(قسطرة الكلى عن طريق الجلد). كان حجم الكلية الواحدة ، RBF ، و GFR أعلى في MetS مقارنة بالخنازير الخالية من الدهون ، وانخفض في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، لكنه زاد في الخنازير المعالجة بـ PTRA.

PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) تحسين كثافة الميتوكوندريا الكلوية وهيكلها

ظهرت الفعالية المناعية لعلامة الميتوكوندريا TOM -20 على شكل تراكمات حبيبية كثيفة داخل سيتوبلازم الخلايا الأنبوبية الكلوية ، وكانت أقل في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنة بالخنازير الهزيلة و MetS ، ولكنها تحسنت في الخنازير المعالجة بـ PTRA ، مما يشير إلى تحسن كثافة الميتوكوندريا الكلوية. كانت منطقة ميتوكوندريا الخلية الأنبوبية الكلوية ومحيطها أعلى في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنةً بـ Lean و MetS ، ولكنها انخفضت في MetS plus RAS plus PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)، في حين أن كثافة مصفوفة الخلايا الأنبوبية الكلوية التي انخفضت في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنة بـ Lean و MetS ، زادت في الخنازير المعالجة بـ PTRA. كانت منطقة الميتوكوندريا ومحيطها أقل في مجموعات MetS و MetS plus RAS مقارنة بـ Lean وظلت دون تغيير بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد). على العكس من ذلك ، انخفضت كثافة مصفوفة الميتوكوندريا الخلوية بشكل طفيف في MetS مقارنةً بالنحافة ، وانخفضت بشكل أكبر وبالمثل في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) و MetS plus RAS plus PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)الخنازير. كانت منطقة ومحيط الميتوكوندريا PTCEC أعلى من MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنة بـ Lean و MetS ، لكنها انخفضت في MetS plus RAS plus PTRA ، في حين انخفضت كثافة مصفوفة الميتوكوندريا PTCEC في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنة بـ Lean و MetS ، تزداد في الخنازير المعالجة بـ PTRA.

تحسن PTRA (رأب الوعاء الكلوي عن طريق الجلد) وظيفة الميتوكوندريا الكلوية

تم رفع إنتاج H202 في الميتوكوندريا المعزولة في MetS وزاد بشكل أكبر في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، لكنه انخفض في MetS plus RAS بالإضافة إلى الخنازير المعالجة بـ PTRA. انخفض نشاط COX-IV في الميتوكوندريا وتوليد ATP في MetS مقارنة بالنحافة وانخفض بشكل أكبر في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، وتحسن في PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)- الخنازير المعالجة.

تحسن PTRA (رأب الوعاء الكلوي عن طريق الجلد) الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية

تضاءلت الكثافة المكانية للأوعية الدقيقة القشرية في MetS وانخفضت بشكل أكبر في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، لكنها تحسنت في MetS plus RAS plus PTRA. كان تعرج الأوعية الدموية الدقيقة (يشير إلى عدم النضج) أعلى في MetS مقارنة بالنحافة وزاد في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، ولكن تم تطبيعه في PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)- الخنازير المعالجة ، بينما انخفضت كثافة الشعيرات الدموية حول الأنبوب في MetS وانخفضت بشكل أكبر في MetS plus RAS في الخنازير المعالجة بـ PTRA.

PTRA (رأب الوعاء الكلوي عبر الجلد عن طريق الجلد)

زاد إنتاج الأكسيد الكلوي الفائق في MetS مقارنةً بالنحيف ، وزاد أيضًا وبشكل مماثل في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) و MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) بالإضافة إلى مجموعات PTRA. ومع ذلك ، كانت الإصابة الأنبوبية أعلى في MetS مقارنة مع Lean ، وزادت بشكل أكبر في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، ولكنها انخفضت في PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)- عولجت الخنازير كما فعل التليف الخلالي الأنبوبي. على العكس من ذلك ، زادت النتيجة الكبيبية بالمثل في MetS plus RAS و MetS plus RAS plus PTRA مقارنة بـ Lean و MetS.

يرتبط تلف الميتوكوندريا الكلوي بإصابة ما بعد التضيق

ترتبط الكثافة الكلية للميتوكوندريا الكلوية ارتباطًا مباشرًا بتضيق الكلى GFR ، في حين أن كثافة مصفوفة الخلايا الأنبوبية الكلوية ارتبطت عكسًا مع الإصابة الأنبوبية اللاحقة للتضيق. تم العثور على ارتباط عكسي أيضًا بين منطقة الميتوكوندريا PTCEC وعدد الشعيرات الدموية حول النبيبات في الكلية الإقفارية. علاوة على ذلك ، ارتبط توليد ATP في الميتوكوندريا عكسياً بالتليف الأنبوبي الخلالي.

مناقشة

تظهر الدراسة الحالية أن إعادة التوعي الكلوي قادرة على تخفيف إصابة الميتوكوندريا فيالكلى بعد تضيقهامن الخنازير التي تتعايش مع MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي). وجدنا أن PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) نجح في استعادة سالكية الشريان الكلوي وتحسين RBF و GFR بعد 4 أسابيع ، كما خفف أيضًا من خلل MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) الناجم عن التشوهات الهيكلية للميتوكوندريا وإنتاج ROS ، وتحسين الطاقة الحيوية. كما أدت إعادة تكوين الأوعية الكلوية إلى تحسين كثافة الأوعية الدموية الدقيقة والقشرة حول الأنبوب والقشرة الأنبوبية المحسّنة والتليف الأنبوبي الخلالي فيالكلى بعد تضيقها. الأهم من ذلك ، أن تلف الميتوكوندريا الكلوي مرتبط بإصابة ما بعد التضيق والخلل الوظيفي ، مما يؤكد دور إصابة الميتوكوندريا في نشأة الضرر الكلوي في MetS plus RAS. لذلك ، تشير هذه الملاحظات إلى إمكانات علاجية مهمة لـ PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) في تخفيف تلف الميتوكوندريا وتحسين وظائف الكلى في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) التجريبي المزمن.

يظل RAS (تضيق الشريان الكلوي) مساهماً رئيسياً في مرض الكلى في نهاية المرحلة ، المرتبط بإصابة الكلى المتسارعة ، وارتفاع ضغط الدم الثانوي ، وفشل القلب ، وزيادة معدل وفيات القلب والأوعية الدموية (Conlon، Little، Pieper، Mark، 2001). العديد من التجارب السريرية العشوائية المرتقبة ، بما في ذلك تجربة CORAL (كوبر وآخرون 2014) ، وتجربة رأب الأوعية والدعامات لآفات الشريان الكلوي (ASTRAL) (المحققون وآخرون ، 2009) ، ووضع الدعامة وضغط الدم والدهون- خفض للوقاية من تطور الخلل الوظيفي الكلوي الناجم عن تضيق تصلب الشرايين العظمي للشريان الكلوي (STAR) (Bax et al ، 2009) قد أظهر أن دعامة الشريان الكلوي باستخدام PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) يؤدي إلى استعادة محدودة وغير متسقة لوظيفة الكلى ولا يمنح فوائد إضافية مقارنة بالعلاج الطبي التقليدي (Herrmann، Saad، & Textor، 2015). ومع ذلك ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن PTRA (قسطرة الكلى عن طريق الجلد) قد يمنح فوائد سريرية ومحتملة للوفيات في المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، مثل أولئك الذين يعانون من الوذمة الرئوية المفاجئة ، أو ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج ، أو التدهور السريع لوظائف الكلى (ريتشي وآخرون ، 2014). ومع ذلك ، لا تزال الآليات الكامنة وراء الفوائد الكلوية المحتملة من إعادة التوعي غير معروفة إلى حد كبير.

ارتبط RAS (تضيق الشريان الكلوي) ارتباطًا بارزًا بالضرر البنيوي والوظيفي للميتوكوندريا ، التي تحتل جزءًا كبيرًا من الحجم السيتوبلازمي للخلايا الأنبوبية الكلوية لتزويد الطاقة للنقل النشط والحفاظ على التوازن الخلوي (McFarland et al. ، 2007 ؛ Pfaller & Rittinger ، 1980). في الخنازير RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، والكلى بعد تضيقهايُظهر التلف البنيوي في الميتوكوندريا والخلل الوظيفي ، المرتبط بنقص الأكسجة الكلوي ، والإجهاد التأكسدي ، وفقدان الأوعية الدموية الدقيقة ، والتليف ، والضعف الكلوي (Eirin et al. ، 2014 ؛ Eirin ، Li ، et al ، 2012). علاوة على ذلك ، تراكب MetS ، والذي يرتبط بالنتائج الكلوية السيئة بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)(Davies et al. ، 2010) ، يضخم تلف الميتوكوندريا والخلل الكلوي في كلية الخنازير الضيقة ، مما يشير إلى التغيرات الهيكلية والوظيفية للميتوكوندريا في التسبب في مرض RVD (مرض الأوعية الدموية الكلوية) (Nargesi ، Zhang ، وآخرون ، 2019).

في الدراسة الحالية ، استفدنا من نموذج حيواني كبير يتعايش مع MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي) (Eirin et al. ، 2015) لاستكشاف تأثير إعادة تكوين الأوعية الكلوية علىالكلى بعد تضيقهاالميتوكوندريا. توقعنا أن تأمين سالكية الشرايين الكلوية باستخدام PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)قد تكون استراتيجية فعالة للحفاظ على بنية الميتوكوندريا والطاقة الحيوية ، وتخفيف إصابة متني واختلال وظيفي في الكلى المتضيق. وجدنا أن إعادة تكوين الأوعية يزيد من محتوى الميتوكوندريا الكلوي (نشاط المناعة TOM -20) ويضعف ، على الرغم من عدم تطبيعه ، الخلايا الأنبوبية الكلوية وتورم الميتوكوندريا PTCEC (انخفاض مساحة الميتوكوندريا ومحيطها) وإعادة تشكيل الكريستالات (زيادة كثافة المصفوفة). تم تقليل منطقة الميتوكوندريا ومحيطها بشكل متساوٍ في جميع مجموعات MetS ، معارضة التأثير الإضافي الكبير لـ RAS (تضيق الشريان الكلوي) على شكل الميتوكوندريا الخلوية ، وفشلت كثافة مصفوفة الميتوكوندريا البودوسية في التحسن في MetS plus RAS plus PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)الخنازير. ومع ذلك ، PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)زيادة نشاط COX-IV وإنتاج ATP في الميتوكوندريا الكلوية المعزولة. بالنظر إلى أن الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لـ ATP في الخلايا الأنبوبية الكلوية ، فمن المحتمل أن تكون زيادة كثافة الميتوكوندريا وتخفيف الضرر الهيكلي للخلايا الأنبوبية الكلوية قد ساهم في تحسين الطاقة الحيوية للميتوكوندريا في الخنازير المعالجة بـ PTRA. بدلاً من ذلك ، يمكن أن يساهم تحسين إنتاج الميتوكوندريا الكلوي H202 ، الذي يضر بالعديد من المكونات الهيكلية للميتوكوندريا ويضعف تخليق ATP (Bao et al. ، 2009) ، جزئيًا في تحسين الطاقة الحيوية للميتوكوندريا في خنازير MetS plus RAS plus PTRA.

ومن المثير للاهتمام ، أنه على الرغم من ضعف إنتاج H202 ، فإن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)فشل في تحسين الإجهاد التأكسدي الكلوي ، كما ينعكس من خلال زيادة الإنتاج في الموقع لأنيون الأكسيد الفائق. يؤثر الإجهاد التأكسدي الكلوي بشكل مباشر على الدورة الدموية الكلوية الضيقة على مستويات عديدة من الفروع الرئيسية للشريان الكلوي إلى الشعيرات الدموية الصغيرة حول النبيبات (Chade ، 2013) ، وقد يعمل ROS كمضيق مباشر للأوعية وينتج عوامل فاعلة في الأوعية والليفية ، مما يقلل من توافر أكسيد النيتريك ، والذي يفضل غلبة مضيق الأوعية ، مثل البطانة -1 أو الأنجيوتنسين -2 (Zhu et al.2004a). ومع ذلك ، فإن كثافة الأوعية الدموية الدقيقة التي انخفضت في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، تحسنت في PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)- عولجت الخنازير ، كما فعل نضج الأوعية (ينعكس في انخفاض تعرج الأوعية الدموية) ، مما يشير إلى أن استعادة سالكية الشريان الكلوي أدى إلى تحسين بنية الأوعية الدموية الدقيقة فيالكلى بعد تضيقها. علاوة على ذلك ، زاد عدد الشعيرات الدموية حول الأنبوب الذي انخفض في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) مقارنةً بالنحافة و MetS ، بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)، ربما بسبب الحفاظ على مورفولوجيا الميتوكوندريا PTCEC. في الواقع ، ترتبط منطقة الميتوكوندريا PTCEC بشكل عكسي مع عدد الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات في الكلى الدماغية ، مما يدعم فكرة أن الحفاظ على الميتوكوندريا PTCEC يمكن أن يساهم في تحسين تلف الأوعية الكلوية الناجم عن RVD (أمراض الأوعية الدموية) ، وهذه النتائج تتماشى مع ما سبق. الملاحظات في RAS (تضيق الشريان الكلوي) للخنازير أن استراتيجيات العلاج ، مثل المكملات مع مثبط بروتين I-chemoattractant monocyte ، قادرة على الحفاظ على الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية ووظيفة الكلى بدون على الرغم من ارتفاع ضغط الدم والإجهاد التأكسدي الوعائي (Zhu et al. ، 2009).

PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)كما خفف من الإصابة الأنبوبية ويقلل من التليف النُبيبي الخلالي ، وربما يرجع ذلك جزئيًا إلى أن إعادة التوعي حافظت على مورفولوجيا الخلايا الأنبوبية الكلوية ووظيفتها. هذا يتوافق مع ملاحظتنا أن كثافة مصفوفة الخلايا الأنبوبية الكلوية وتوليد ATP يرتبطان عكسًا بإصابة أنبوبية ما بعد التضييق والتليف الأنبوبي الخلالي ، على التوالي. ومع ذلك ، كان عدد الكبيبات المتصلبة في الكلى المتضخمة أعلى بالمثل في خنازير MetS plus RAS و MetS plus RAS plus PTRA ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى فشل إعادة التوعي الكلوي في تحسين مورفولوجيا الميتوكوندريا.

والجدير بالذكر أن إعادة توعية الكلى أدت إلى زيادة حجم الكلى الضيق ، و RBF ، و GFR ، وانخفاض مستويات الكرياتينين في الدم. قد تكون عدة آليات قد ساهمت في تحسين RBF و GFR على الرغم من ارتفاع ضغط الدم الوعائي المستمر ودرجة تضيق مماثلة في دراستنا ، مثل إلغاء مسارات الإشارات المؤيدة للليفية (وارنر وآخرون ، 2012) ، والتي ربما حافظت على تنفس الميتوكوندريا ( Dimeloe وآخرون .2019) والحفاظ على كثافة الأوعية الدموية الدقيقة في القشرة الكلوية ، وهو محدد مهم لوظيفة الكلى فيالكلى بعد تضيقها(تشيد ، 2013). ومن المثير للاهتمام ، وجدنا أن كثافة الميتوكوندريا ترتبط ارتباطًا مباشرًا بـ GFR في الكلى ، مما يشير إلى أن الحفاظ على محتوى الميتوكوندريا الكلوي يمكن أن يكون قد ساهم إلى حد ما في تحسين وظيفة الكلى بعد الآفة التضيقية. ومع ذلك ، تم رفع ضغط الدم بالمثل في مجموعات MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، ربما بسبب توظيف آليات ضغط إضافية ، مثل تعميم الأيزوبروستانات. الأيزوبروستانات الجهازية هي نتاج للأكسدة التي قد تحفز مباشرة استجابات وعائية غير طبيعية ، في كل من الجسم الحي وفي المختبر. يؤدي تسريب الأيزوبروستان في الخنازير التي تعاني من فرط كوليسترول الدم إلى زيادة الضغط الشرياني والإجهاد التأكسدي (ويلسون وآخرون ، 1999). وقد تورطت هذه المضيق الوعائي القوي أيضًا في استمرار ارتفاع ضغط الدم الكلوي المزمن (ليرمان وآخرون ، 2001). على غرار إنتاج الأنسجة ROS ، PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)لم يقلل من مستويات الأيزوبروستان. لذلك ، فشل PTRA في تخفيف الآثار المباشرة للحساسية المعززة للأيزوبروستانات المضيق للأوعية للحفاظ على ارتفاع ضغط الدم في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي).

بشكل عام ، تقترح الدراسة الحالية آلية جديدة يتم من خلالها PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)قد تكون فعالة نسبيًا في التعايش مع MetS و RAS (تضيق الشريان الكلوي). لقد أظهرنا سابقًا في تصلب الشرايين RAS (تضيق الشريان الكلوي) أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)فشل في تحسين وظيفة الميتوكوندريا أو وظائف الكلى (Eirin et al. ، 2014). الملاحظة أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)يبدو أنه على المدى القصير أكثر فعالية في MetS plus RAS منه في تصلب الشرايين RAS (تضيق الشريان الكلوي) أمر مثير للاهتمام. على عكس RAS (تضيق الشريان الكلوي) ، تتميز MetS بزيادة حجم الكلى ، RBF ، و GFR مقارنة بالخنازير الخالية من الدهون ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى ارتفاع وزن الجسم وفرط الترشيح (Einin et al. ، 2017 ؛ Pawar et al. ، 2015). من المحتمل أن يكون الترشيح المفرط الناجم عن MetS في هذا النموذج قد حجب التأثير الديناميكي للدورة الدموية لـ RAS على بنية ووظيفة الميتوكوندريا الكلوية الضيقة ، مما يفضل بشكل متناقض استجابتها لإعادة تكوين الأوعية الكلوية. ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)تحسنت ، ولكن لم يتم تطبيعها ، لا وظائف الكلى ولا الميتوكوندريا. من المحتمل أن العلاجات الوقائية المساعدة يمكن أن تمارس فوائد إضافية للحفاظ على سلامة الميتوكوندريا ووظيفتها في الكلى الإقفارية وتحسين أو استعادة النتائج الكلوية بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد). يشير الفشل في استعادة وظائف الكلى أيضًا إلى أن تعديل الآليات المسببة للأمراض الإضافية (مثل التهاب الكلى ، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية ، وما إلى ذلك) في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) قد يكون ضروريًا لاستعادة وظيفة الكلى المتضخمة.

أخيرًا ، لتوصيف دور إعادة التوعي الكلوي لحمايةالكلى بعد تضيقها، قمنا بمقارنة آثار العلاج الخافض للضغط ، والحماية الخلوية ، و PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)على ضغط الدم وديناميكا الدم الكلوية ومسارات الإصابة في نماذج الخنازير (الجدول 3). لقد أوضحنا سابقًا أن نظام العلاج الطبي القياسي لمدة 4- أسبوع من العلاج الطبي القياسي باستخدام فالسارتان أو العلاج الثلاثي (ريزيربين وهيدرالازين وهيدروكلوروثيازيد) بعد 10 أسابيع من الخنازير أحادية الجانب من تضيق الشريان الكلوي ، مما أدى إلى انخفاض ضغط الدم والإجهاد التأكسدي الكلوي ، والتليف ، وتحسين الأوعية الدموية الدقيقة داخل الكلى وتكوين الأوعية (Zhang et al. ، 2013). ومع ذلك ، لم يحسن العلاج بالفالسارتان ولا العلاج الثلاثي تضيق الكلى RBF و GFR ، مما يدعم فائدة PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)لتحسين ديناميكا الدم الكلوية ووظائفها بعد الآفة الضيقة. لقد أظهرنا سابقًا أيضًا في RAS (تضيق الشريان الكلوي) الخنازير أنه بعد 4 أسابيع من العلاج باستخدام Elamipretide (ELAM) ، وهو ببتيد يستهدف الميتوكوندريا ويحافظ على بنية ووظيفة الميتوكوندريا ،الكلى بعد تضيقهاتولد الأوعية ، كثافة الأوعية الدموية الدقيقة ، تحسن RBF ، و GFR ، وانخفض التليف (Eirin et al. ، 2014) ، كانت هذه التأثيرات المفيدة مماثلة لتلك التي لوحظت في الدراسة الحالية في MetS plus RAS بالإضافة إلى الخنازير المعالجة بـ PTRA. لذلك ، قد يلعب تلف الميتوكوندريا الكلوي دورًا مهمًا في التسبب في إصابة الكلى التي يسببها راس والخلل الوظيفي ويمكن أن يكون محددًا مهمًا للنتائج الكلوية بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد).

دراستنا محدودة بسبب قصر مدة المرض واستخدام الحيوانات الصغيرة نسبيًا ، مما قد يفسر جزئيًا التناقض في النتائج الكلوية بعد PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)مقارنة بـ RVD البشري (أمراض الأوعية الدموية الكلوية). ومع ذلك ، فإن نموذجنا يحاكي التفاعل التآزري بين RAS (تضيق الشريان الكلوي) ومكونات MetS من RVD البشري. على الرغم من أن PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)إصابة الميتوكوندريا الموهنة وتحسين ديناميكا الدم الكلوية ووظائفها فيالكلى بعد تضيقها، فشل في تحسين BP في غضون 4 أسابيع ، على غرار الملاحظة التي تفيد بأن إعادة تكوين الأوعية الكلوية لدى البشر لا تنخفض باستمرار BP. هناك حاجة لدراسات مستقبلية لإثبات استمرار الآثار المفيدة لـ PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)على الميتوكوندريا الكلوية على مدى فترات زمنية أطول وفي البشر.

باختصار ، تُظهر دراستنا أن إعادة التوعي الكلوي أدى إلى تحسين GFR والإصابة الأنبوبية المحسّنة والتليف النبيبي الخلالي في الكلى المتضيق لخنازير MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي). كان هذا مرتبطًا بالتشوهات الهيكلية الكلوية الموهنة في الميتوكوندريا وإنتاج ROS وتحسين الطاقة الحيوية. علاوة على ذلك ، وجدنا أن محتوى الميتوكوندريا الكلوية والتشكل والوظيفة قد تكون محددات مهمة لإصابة الكلى والخلل الوظيفي بعد PTRA.(قسطرة الكلى عن طريق الجلد). لذلك ، تقترح دراستنا دورًا مهمًا للميتوكوندريا في الحفاظ على GFR وتقليل الأضرار الهيكلية الكلوية في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) وتدعم استكشاف الاستراتيجيات الوقائية للحفاظ على هيكل ووظيفةالكلى بعد تضيقها. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد فعالية PTRA(قسطرة الكلى عن طريق الجلد)لتخفيف إصابة الميتوكوندريا الكلوية في MetS plus RAS (تضيق الشريان الكلوي) و RVD البشري (مرض الأوعية الدموية الكلوية).

مراجع

1. Bao L، Avshalumov MV، Patel JC، Lee CR، Miller EW، Chang CJ، & Rice ME (2009)، Mitochondria هي مصدر بيروكسيد الهيدروجين للإشارات الديناميكية لخلايا الدماغ. JNeurosci.29 (28)، {{4} } .doi: 10.1523 / JNEUROSCI. 1706-09. 2009 [PubMed: 19605638]

2. Bax L ، Woittiez AJ ، Kouwenberg HJ.Mali WP.Buskens E ، Beek FJ.Bcutler JJ. (2009) ، وضع الدعامة في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي تصلب الشرايين وضعف وظائف الكلى: تجربة عشوائية. آن انترن ميد ، 150 (12) ، 840-848 ، دبليو 150-841. دوى: 10.7326 / 0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed: 19414832]

3. تشاد AR (2013). بنية الأوعية الدموية الكلوية وخلخلة. كومبر فيسيول ، 3 (2) ، 817-831. دوى: 10.1002 / cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

4. كونلون PJ ، Little MA ، Pieper K ، & Mark DB (2001). تتنبأ شدة مرض الأوعية الدموية الكلوي بالوفيات في المرضى الذين يخضعون لتصوير الأوعية التاجية. Kidney Int.60 (4). 1490-1497. doi: 10.1046 / j. 1523-1755. 2001.00953.x [PubMed: 11576364]

5. Cooper CJ ، Murphy TP ، Cutlip DE ، Jamerson K ، Henrich W ، Reid DM ...... المحققون C. (2014). الدعامات والعلاج الطبي لتضيق الشريان الكلوي بسبب تصلب الشرايين. إن إنجل جي ميد ، 370 (1) ، 13-22. دوى: 10.1056 / NEJMoal310753 [PubMed: 24245566]

6. Davies MG، Saad WE، Bismuth J، Naoum JJ.Peden EK، & Lumsden AB (2010). تأثير المتلازمة الأيضية على نتائج رأب الأوعية الكلوية عن طريق الجلد والدعامات. J Vasc Surg، 51 (4)، 926-932. دوى: 10.1016 / i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

7. Dimeloe S، Gubser P، LoeligerJ، Frick C، Develioglu L، Fischer M، .. Hess C. (2019). يثبط TGF-beta المشتق من الورم تنفس الميتوكوندريا لقمع إنتاج IFN-gamma بواسطة الخلايا التائية CD4 (زائد) البشرية.

8. Ebrahimi B، Eirin A، Li Z، Zhu XY، Zhang X، Lerman A..Lerman LO. (2013). تعمل الخلايا الجذعية اللحمية على تحسين التهاب النخاع والتليف بعد إعادة توعية الخنازير لتصلب الشرايين تضيق الشريان الكلوي ، PLoS One ، 8 (7) ، e67474. دوى: 10.1371 / ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

9. Eirin A، Ebrahimi B، ZhangX.Zhu XY، TangH، Crane JA .... Lerman LO، (2012)، التغيرات في معدل الترشيح الكبيبي بعد إعادة تكوين الأوعية الكلوية ترتبط بالديناميكا الدموية الدقيقة للأوعية الدموية والتهاب في تضيق الشريان الكلوي في الخنازير. 5 (5) ، 720-728. دوى: 10.1161 / CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed: 23048054]

10. إيرين أ ، إبراهيمي ب ، زانغ إكس ، تشو إكس واي وولارد جونيور ، هو كيو ... .. ليرمان لو (2014). حماية الميتوكوندريا تعيد وظائف الكلى في مرض تصلب الشرايين في الخنازير. Cardiovasc Res، 103 (4)، 461-472. doi: 10.1093 / cvr / cvu157 [PubMed: 24947415]

11. إيرين أ ، ليز ، زانغ إكس ، كرير جيه دي ، وولارد جونيور ، تشو إكس واي ... ليرمان لو. (2012). يعمل مثبط المسام الانتقالي لنفاذية الميتوكوندريا على تحسين النتائج الكلوية بعد إعادة تكوين الأوعية الدموية في تضيق الشريان الكلوي المسبب لتصلب الشرايين. ارتفاع ضغط الدم ، 60 (5) ، 1242-1249. دوى: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed: 23045468]

12. إيرين أ ، سعد أ ، تانغ إتش ، هيرمان إس إم ، وولارد جي آر ، ليرمان إيه .... ليرمان لو. (2016). يحدد رقم نسخة الحمض النووي للميتوكوندريا البولي الإصابات الكلوية المزمنة في مرضى ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم ، 68 (2) ، 401-410. doi: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed: 27324229]

13. إيرين أ ، وولارد جونيور ، فيرغسون سم ، جوردان كوالا لمبور ، تانغ إتش ، تيكستور إس سي ، ليرمان لو. (2017). تؤدي متلازمة التمثيل الغذائي إلى تغييرات مبكرة في الميتوكوندريا النخاعية الكلوية للخنازير. Translated Res، 184، 45-56 e49.doi: 10.1016 / j.trsl.2017.03.002 [PubMed: 28363084]

14. إيرين أ ، تشو إكس واي ، إبراهيمي ب ، كريير جيه دي ، ريستر إس إم ، فان وينين إيه جيه ، .. ليرمان لو. (2015). يخفف التوصيل الكروي للخلايا الجذعية الوسيطة والخلايا السلفية البطانية من اعتلال عضلة القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم الكلوي التجريبي. زرع الخلايا، 24 (10). 2041-2053. doi: 10.3727 / 096368914X685582 [PubMed: 25420012]

15. Eirin A و Zhu XY و Urbieta-Caceres VH و Grande JP و Lerman A و Textor SC و Lerman LO (201la). يرتبط الخلل المستمر في وظائف الكلى في تضيق الشريان الكلوي الخنازير بإعادة تشكيل الأوعية الدموية الدقيقة القشرية الخارجية. Am J Physiol Renal Physiol، 300 (6)، F 1394 1401. doi: 10.1152 / ajprenal.00697.2010 [PubMed: 21367913]

16. إيرين أ ، تشو إكس واي أوربيتا كاسيريس في إتش ، غراندي جي بي ، ليرمان إيه ، تيكستور إس سي. وليرمان لو (201 رطل). يرتبط الخلل المستمر في وظائف الكلى في تضيق الشريان الكلوي الخنازير بإعادة تشكيل الأوعية الدموية الدقيقة القشرية الخارجية. Am J Physiol Renal Physiol، 300 (6، F 1394-1401. doi: 10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi] [PubMed: 21367913]

17. غازي إس ، بورجوا إس ، جوماريزا ، بوغارسكي إم ، هيني دي ، مارتينز جي آر ... كريجي إي (2020). يكشف التصوير متعدد المعلمات أن الخلايا المقحمة الغنية بالميتوكوندريا في قناة تجميع الكلى لها قدرة تحلل عالية جدًا للجلوكوز. FASEBJ، 34 (6)، 8510-8525. doi: 10.1096 / j.202000273R [PubMed: 32367531]

18. هانسن كج ، إدواردز إم إس ، كرافن تي إي ، شيري جي إس ، جاكسون إس إيه ، أبيل آر جي ، ...... دين آر إتش (2002). انتشارأمراض الأوعية الدمويةفي كبار السن: دراسة سكانية ، J Vasc Surg. 36 (3) ، 443-451 ، دوى: 10.1067 / mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]