آثار توقيت استئصال الكلية المقابل والحالات الإقفارية على تليف الكلى بعد إصابة ضخ الدم بنقص تروية الكلى من جانب واحد Ⅲ

مناقشة

تُستخدم النماذج الحيوانية لـ IRI للكلى، وخاصة نموذج uIRI مع استئصال الكلية المقابل المتأخر، بشكل شائع للتحقيق في تحول AKI-CKD، لكن شروط النمذجة تختلف بشكل كبير بين الأبحاث المختلفة [8،10،12،17]. في دراستنا، قمنا بتقييم آثار توقيت استئصال الكلية المقابل بعد uIRI، ودرجات حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية، وفترات نقص تروية الكلى على النتيجة الليفية بعد AKI. أظهرت النتائج أن الفاصل الزمني الأطول بين استئصال الكلية المقابل وUIRI، أو ارتفاع درجة حرارة الجسم الإقفارية، أو المدة الإقفارية الأطول، تسبب في إصابة الكلى الأكثر خطورة والتليف عندما تم إصلاح المتغيرين الآخرين.

انقر هنا للحصول على التركيبة العشبية سيستانش للكلى

لاحظنا أولاً تأثير الفواصل الزمنية بين استئصال الكلية المقابل وuIRI على إصابة الكلى. تباينت الفواصل الزمنية بين استئصال الكلية المقابل وuIRI في التقارير السابقة على نطاق واسع. في بعض الحالات، لم يكن تليف الكلى في الكلية الإقفارية واضحًا بعد 42 يومًا من uIRI عندما تم إجراء استئصال الكلية المقابل بعد 3 أيام من uIRI [21]، ويمكن رؤية النتيجة الليفية بعد 56 يومًا من uIRI عندما تم إجراء استئصال الكلية المقابل بعد 7 أيام. بعد يويري [10]. حدثت تغيرات تليفية كبيرة في الكلى الإقفارية بعد 28 يومًا من uIRI عندما تم إجراء استئصال الكلية المقابل بعد 8 أيام من uIRI [12]، بينما وجد بعض الباحثين هذه النتيجة بعد 11 يومًا فقط من uIRI عندما تمت إزالة الكلية المقابلة بعد 10 أيام من uIRI [8]. علاوة على ذلك، لاحظ بعض الباحثين تليف الكلى بعد 98 يومًا من uIRI عندما تم استئصال الكلية المقابلة بعد 14 يومًا من uIRI [15]. ومع ذلك، قام عدد قليل من الباحثين بالتحقيق في تأثير فترات زمنية مختلفة بين استئصال الكلية المقابل وUIRI على التليف الكلوي. استنادًا إلى النتائج الواردة في الأدبيات وتجربتنا السابقة، اخترنا 7 أيام و10 أيام و14 يومًا بعد uIRI لإزالة الكلية المقابلة على التوالي، مع مدة إقفارية ثابتة ودرجة حرارة الجسم الأساسية لنقص التروية أثناء uIRI. وأظهرت النتائج انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة، وتفاقم درجة إصابة الكلى والتلف النسيجي المرضي للكلى وتليف الكلى مع امتداد الفترة الفاصلة بين العمليتين. يشير هذا إلى أن الفاصل الزمني بين استئصال الكلية المقابل وuIRI أثر بشكل كبير على نتائج الكلى. وبقدر ما يتعلق الأمر بنتائجنا الحالية، فإن اختلاف 3 أيام في الفترات الزمنية أدى إلى اختلاف كبير في شدة تطور AKI إلى مرض الكلى المزمن. أصبح تليف الكلى بعد التهاب المفاصل الروماتويدي أكثر خطورة مع استئصال الكلية المقابل لاحقًا. السبب المحتمل لذلك هو أن وظيفة الكلى بعد IRI يتم الاحتفاظ بها بشكل أساسي من خلال العمل التعويضي للكلية السليمة المقابلة، ويتناقص تدفق الدم للكلية المصابة بمرور الوقت ويؤدي إلى التليف [11،12]. إذا قمنا بإزالة الكلية المقابلة في هذه المرحلة، فلن يتم تعويض وظيفة الكلية المصابة. كلما تمت إزالة الكلية السليمة في الجانب المقابل في وقت مبكر، كلما كان تأثير التعويض عن الإصابة أفضل. على العكس من ذلك، عندما يتم إجراء عملية استئصال الكلية المقابلة في وقت لاحق، سيكون تليف الكلى أكثر خطورة. تمشيا مع الدراسة السابقة [7]، من المرجح أن تسبب uIRI التليف في الكلية المصابة إذا تم الحفاظ على الكلية المقابلة، في حين أن إزالة الكلية السليمة يفضي إلى إصلاح كلية IRI على المدى الطويل [21].

وجدنا أيضًا أن درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص تروية الكلى كان لها تأثير مهم على إصابة الكلى. هناك IRI الكلى الباردة والدافئة. يُطلق على إجراء IRI للكلى عند 32 درجة مئوية أو أقل اسم البارد، وهو شائع الاستخدام في دراسات زراعة الكلى [2]. استخدمنا نموذج نقص التروية الدافئ للتحقيق في انتقال AKI CKD، وأظهرت تجربتنا السابقة عدم حدوث أي تغيرات تليفية واضحة عندما سيطرنا على درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية عند 33 درجة مئوية أو 34 درجة مئوية أو 35 درجة مئوية. ومع ذلك، لم تتمكن معظم الفئران من تحمل ارتفاع نقص التروية درجة الحرارة وتوفي أثناء الجراحة عندما كانت أعلى من 39 درجة مئوية. ونتيجة لذلك، اخترنا 36-38 درجة مئوية لدرجة الحرارة الإقفارية في دراستنا. لاحظنا تأثير درجة حرارة الجسم الأساسية عند 36 درجة مئوية، و36.5 درجة مئوية، و37 درجة مئوية، و37.5 درجة مئوية، و38 درجة مئوية على إصابة الكلى مع مدة إقفارية ثابتة قدرها 24 دقيقة وإزالة الكلية المقابلة بعد 14 يومًا من uIRI. وأظهرت النتائج أن ارتفاع درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص تروية الكلى أدى إلى انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة، وتدهور أكثر وضوحا في وظائف الكلى وتليف الكلى الأكثر خطورة. على غرار التقارير السابقة [2]، أدى الفرق بمقدار 1 درجة مئوية في درجة حرارة الجسم الأساسية إلى تغييرات ذات دلالة إحصائية في وظائف الكلى والنتيجة الليفية المذكورة أعلاه. لقد وجدنا أن الفرق 0.5 درجة مئوية في درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية لم يؤدي إلى اختلاف كبير في شدة التليف. بما يتوافق مع الحاجة إلى التحكم في تقلبات درجة حرارة الجسم الأساسية داخل 0.5 درجة مئوية أثناء نقص التروية بين المجموعات، وهو ما تم تسليط الضوء عليه من خلال عدد قليل من الدراسات فقط [22]. قدمت هذه النتائج دليلا قويا على نطاق التحكم في درجة الحرارة لنمذجة IRI. وجدت مجموعتنا سابقًا أيضًا أنه إذا كانت درجة الحرارة الأساسية منخفضة جدًا أثناء نقص التروية، فلن يكون لدى الكلى مظاهر تليف كبيرة حتى لو كانت مدة نقص التروية طويلة بما فيه الكفاية (لم تظهر النتائج)، مما يشير أيضًا إلى أهمية التحكم الصارم في درجة الحرارة الإقفارية. ومع ذلك، فإن القليل من الأبحاث المنشورة حتى الآن قد ذكرت درجة الحرارة الأساسية أثناء نقص تروية الكلى، Skrypnyk et al. [12] ثبتت الفئران على نظام حمام مائي عند 38 درجة مئوية دون ذكر درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية. كولومبارو وآخرون. [14] ولي وآخرون. [16] لم يذكروا درجة الحرارة الإقفارية في دراساتهم، مما يشير إلى أن تأثير درجة الحرارة الإقفارية على النمذجة لم يتم التأكيد عليه بشكل كافٍ.

أخيرًا، قمنا بدراسة تأثير المدة الإقفارية على تطور مرض الكلى المزمن بعد القصور الكلوي الحاد. تتراوح المدة الإقفارية الموصوفة في الدراسات السابقة من 15 دقيقة [15] إلى 45 دقيقة [10]. عندما كانت المدة الدماغية أقل من 21 دقيقة في تجربتنا السابقة، لم يتم العثور على تغييرات تليفية كبيرة. عندما كانت المدة الإقفارية أطول من 30 دقيقة، ماتت جميع الفئران خلال 24 ساعة بعد استئصال الكلية المقابل. لذلك، في دراستنا، تم تحديد المدة الإقفارية عند 21-30 دقيقة. تم تحديد الفترات الإقفارية عند 21 دقيقة و24 دقيقة و27 دقيقة و30 دقيقة على التوالي، مع درجة حرارة الجسم الأساسية عند 37 درجة مئوية والفاصل الزمني بين بضع الكلية المقابل وuIRI قدره 14 يومًا. كما هو موضح في النتائج، ماتت جميع الفئران في المجموعتين 27-دقيقة و30 دقيقة خلال 7 أيام بعد استئصال الكلية المقابل، مما يشير إلى أن الإصابة كانت شديدة وتجاوزت حد البقاء على قيد الحياة لدى الفئران. لحسن الحظ، تم الآن ملاحظة تأثير الوقت الإقفاري على إصابة الكلى من خلال أبحاث أخرى وكانت نتائجنا متوافقة مع الدراسة التي أجراها وي وآخرون. [15]. أدت مدة نقص تروية الكلى التي تزيد عن 27 دقيقة مع التحكم الصارم في درجة حرارة الجسم الأساسية عند 37 درجة مئوية أثناء نقص التروية إلى إصابة مميتة، وكانت 21 دقيقة و 24 دقيقة من الأوقات الإقفارية المناسبة. فيما يتعلق بأوقات نقص التروية ودرجات إصابة الكلى المقابلة لها، فإن نتائجنا تختلف بوضوح عن أجزاء من الدراسات السابقة. في دراسة غوان وآخرين، كانت أطول فترة نقص تروية هي 45 دقيقة [10]. وفقا للي وآخرون، فإن وقت نقص التروية البالغ 35 دقيقة يسبب إصابة متوسطة إلى شديدة [16]. ومع ذلك، تسبب نقص التروية لمدة 30 دقيقة في معظم الأبحاث في إصابة متوسطة إلى شديدة [2،8،12،17،23]. قد يرجع سبب الاختلافات المذكورة أعلاه إلى عدم وجود رقابة صارمة على درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية. بقدر ما يتعلق الأمر بنتائجنا الحالية، فإن اختلاف 3 دقائق في مدة نقص التروية أحدث فرقًا كبيرًا في شدة التهاب المفاصل الروماتويدي.

باختصار، أظهرت نتائجنا أنه على الرغم من أن نموذج uIRI مع استئصال الكلية المقابل المتأخر أدى إلى ضعف وظائف الكلى، والتغيرات النسيجية المرضية، والنتائج الليفية في معظم الحالات، وهو ما يعني انتقال AKI-CKD، فإن الفاصل الزمني بين استئصال الكلية المقابل وuIRI، ودرجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية، ومدة نقص التروية أثرت بشكل كبير على معدل البقاء على قيد الحياة، وظائف الكلى، وتليف الكلى، أي شدة مرض الكلى المزمن. ولذلك فإن التحكم في الظروف التجريبية بشكل صارم مهم جداً لاستقرار وتماسك النموذج الحيواني، وهو الأساس لاستكمال الدراسات اللاحقة وينبغي أن يكون ذا أهمية كبيرة للباحثين. قدمت دراستنا أيضًا مرجعًا للباحثين الآخرين لإنشاء نماذج AKI-CKD بنجاح.

كان معدل البقاء على قيد الحياة في نموذج uIRI الخاص بنا مع استئصال الكلية المقابل المتأخر أقل إلى حد ما من الدراسات الأخرى في ظل نفس الظروف [15]. من المحتمل أن يكون ذلك بسبب الاختلاف في ظروف المختبر، وتقنيات المشغلين والكفاءة الجراحية، والبيئات التجريبية ذات درجات الحرارة المختلفة، ومعدات التحكم في درجة الحرارة، وأدوات تثبيت الشرايين الدقيقة، والتي قد تؤثر على النتائج. لذا فإن درجة حرارة البيئة الثابتة والمشغلين المدربين والمهرة مهمون أيضًا لإنشاء نموذج AKI الإقفاري ثابت وموثوق.

دراستنا كان لها أيضا قيود. نظرًا لحجم العمل الضخم، قمنا فقط بدراسة تأثيرات استئصال الكلية المقابل الذي تم إجراؤه في اليوم 7 واليوم 10 واليوم 14 بعد uIRI ولم نلاحظ تأثير فروق الفاصل الزمني الأكثر دقة (على سبيل المثال، اليوم 8 واليوم 9 بعد uIRI) عندما دراسة تأثير النقاط الزمنية لاستئصال الكلية المقابل بعد uIRI على إصابة الكلى. تم تحديد المدد الإقفارية فقط عند 21 دقيقة و24 دقيقة و27 دقيقة و30 دقيقة عند دراسة تأثير المدد الإقفارية المختلفة على تليف الكلى، كما هو موضح في نتائجنا السابقة التجريبية والتقارير السابقة. ولم يلاحظ تأثير الاختلافات الصغيرة في الوقت الإقفاري (على سبيل المثال، 22 دقيقة، 23 دقيقة) على نتيجة التليف. لذلك، واستنادًا إلى النتائج المتاحة حاليًا، لا يمكننا سوى استخلاص استنتاج مفاده أن اختلاف 3 أيام في الفاصل الزمني أو فارق 3 دقائق في طول الوقت له تأثير ملموس على إصابة الكلى، في حين لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد تأثير فترات زمنية أقصر. تسبب ارتفاع درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية أو مدة نقص التروية الأطول في ارتفاع معدلات الوفيات عندما تم إصلاح الحالات الأخرى. كان عدد الفئران الباقية على قيد الحياة صغيرًا نسبيًا عندما كانت درجة الحرارة الأساسية أعلى من 37 درجة مئوية أو عندما كان الوقت الإقفاري أطول من 24 دقيقة، مما قد يكون له تأثير على تحليل البيانات لاحقًا. لكن النتائج التي تم الحصول عليها ظلت ذات دلالة إحصائية بسبب الاختلافات الصغيرة داخل المجموعات، لذلك لم تتم إضافة فئران إضافية.

في الختام، في نموذج uIRI مع استئصال الكلية الجانبي المتأخر، يصبح تليف الكلى بعد AKI أكثر شدة مع إطالة الفترة الفاصلة بين استئصال الكلية المقابل وuIRI، وترتفع درجة حرارة الجسم الأساسية أثناء نقص التروية وتزداد المدة الإقفارية. ينبغي التحكم بشكل صارم في الظروف التجريبية في الدراسات المستقبلية لوضع معيار عالمي للنموذج الحيواني AKI-CKD.

مراجع

[1] ميهتا آر إل، بوردمان إي، سيردا جي، وآخرون. التعرف على إصابات الكلى الحادة وإدارتها في الجمعية الدولية لأمراض الكلى 0by25 Global Snapshot: دراسة مقطعية متعددة الجنسيات. لانسيت.2016;387(10032):2017–2025.

[2] لو كليف ن، فيرهولست أ، د'هيس بي سي، وآخرون. نقص تروية الكلى من جانب واحد - ضخه كنموذج قوي لإصابة الكلى الحادة والمزمنة في الفئران. بلوس واحد.2016; 11(3):e0152153.

[3] Rangaswamy D, Sud K. إصابة وأمراض الكلى الحادة: العواقب والإدارة على المدى الطويل. أمراض الكلى (كارلتون).2018;23(11):969–980. 

[4] رودريجيز إي، أرياس كابراليس سي، بيرميجو إس، وآخرون. تأثير إصابة الكلى الحادة المتكررة على نتائج المرضى. دقة ضغط الدم في الكلى.2018;43(1):34–44. 

[5] بور بي، سيبيكوفا ك، أوستيندورف تي، وآخرون. أهداف العلاج في التليف الكلوي. زراعة قرص النيفرول.2007; 22(12):3391–3407. 

[6] تشاولا إل إس، إيجرز بي دبليو، ستار آر إيه، وآخرون. إصابة الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة كمتلازمات مترابطة. ن إنجل ي ميد.2014;371(1):58–66. 

[7] فو واي، تانغ سي، كاي جي، وآخرون. نماذج القوارض للانتقال AKI-CKD. أنا J فيسيول فيزيول الكلى.2018;315(4): F1098–F1106. 

[8] شياو إل، تشو دي، تان آر جيه، وآخرون. التنشيط المستدام لإشارات wnt / beta-catenin يدفع AKI إلى تقدم CKD. J صباحا سوك نيفرول.2016;27(6):1727–1740.

[9] وي كيو، بهات ك، هي هرتز، وآخرون. الحذف المستهدف لـ Dicer من الأنابيب القريبة يحمي من الإصابة بنقص التروية الكلوية وضخه. J صباحا سوك نيفرول.2010; 21(5):756–761. 

[10] جوان واي، ناكانو د، تشانغ واي، وآخرون. نموذج فأر للتليف الكلوي للتغلب على التباين الفني في إصابة نقص التروية/ضخه بين المشغلين. مندوب العلوم.2019;9(1):10435.