تأثير مستقبلات L-Arginine و Adrenergic على تنظيم وظائف الكلى
May 17, 2022
لمزيد من المعلومات. الرجاء التواصلtina.xiang@wecistanche.com
الملخص: تعتبر الكلية من أعضاء الجسم المهمة. مع كل من وظائف الإخراج والغدد الصماء ، فإنه يلعب دورًا حيويًا في تنظيم الحالة الفسيولوجية الطبيعية. كسلعة لتخليق أكسيد النيتريك (NO) في زيت ، يشارك L-arginine في الإشارات داخل الخلايا وبين الخلايا عبر NO ، وهو عامل فعال في الأوعية الدموية وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية الطبيعية للكلية. يتوسط مستقبلات ألفا الأدرينالية (-AR) الأعصاب السمبثاوية لتنظيم القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي في الجسم. يتوسط Q-AR الموزع في العضلات الملساء الوعائية بشكل أساسي تضيق الأوعية. تنخفض استجابة ، -AR لمنبهات الأدرينالية في نماذج الفئران المصابة بالفشل الكلوي والسكري وارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر ، مما يؤثر على حالة الدورة الدموية ونغمة الأوعية الدموية في الكلى. نحن هنا نحلل الطرق التي من خلالها
يحسن L-arginine استجابة y-AR لمنبهات من خلال توضيح وضع العمل f NO / ؛ -AR وتأثيراتها على وظائف الكلى.
الكلمات الرئيسية: ارجينين؛ أوكسيندول النيتريك مستقبلات الأدرينالية الكلى
كدولة بها أكبر عدد من السكان في العالم ، مع شيخوخة السكان ، يزداد انتشار الأمراض المزمنة أعلى وأعلى ، من بينهافشل كلوي مزمن10.8 في المائة ، وهو أحد "القتلة غير المرئيين" الذين يشكلون خطراً خطيراً على الصحة العامة. في السنوات الأخيرة ، بحث عنوظيفة الكلىلقد اجتذب الكثير من الاهتمام ، لا سيما البحث عن الوقاية من أمراض الكلى وعلاجها ، وتحسين وظائف الكلى له أهمية خاصة. L-arginine هو الناقل الأكثر وفرة للنيتروجين في بروتينات أنسجة الجسم وهو مقدمة لتخليق البولي أمينات وأكسيد النيتريك (أكسيد النيتريك ، NO) ، وجزيئات أخرى عالية النشاط في الجسم. NO هو جزيء إشارة غاز داخلي مهم ، يمكن أن تطلقه الخلايا العصبية ويمكن أيضًا أن تنتجه خلايا أنسجة أعضاء مثل القلب والدماغ ،كبدوالكلى والجهاز الهضمي. وهي تشارك فيالقلب والأوعية الدموية، عصبي ، واجهزة المناعةمن الجسم. يلعب دورًا مهمًا في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية. أظهرت الدراسات أن NO ضروري لتنظيم وظائف الكلى. ، مستقبلات الأدرينالية (- مستقبلات الأدرينالية ، -AR) موزعة على نطاق واسع في خلايا أنسجة مختلفة من الجسم وتشارك في تنظيم انحلال الجليكوجين ، وتضيق الأوعية ، وتقلص التقلص العضلي القلبي ، والتأثيرات الفسيولوجية الأخرى. أظهرت الدراسات أن حدوث ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر (LVH) وأمراض الكلى ترتبط بنقص أكسيد النيتروجين في الجسم ، ولأرجينين خارجي المنشأ تأثير إيجابي على تحسين هذه الأمراض. تم تقليل استجابة ؛ -AR لمنبهات الأدرينالية بشكل ملحوظ في الفشل الكلوي وفئران LVH مقارنة بالفئران السليمة. في الآونة الأخيرة ، أحمد وآخرون. أظهرت أن السلائف الخارجية لأكسيد النيتروجين يمكنها زيادة تنظيم سينثاز أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) / NO / مسار جوانوزين مومو-فوسفات (cGMP) الدوري في فئران LVH و- تفاعلية AR ، مما يكشف لأول مرة عن وجود تفاعل بين q ؛ -AR و NO السلائف ، لكن طريقة العمل بين الاثنين وتأثيراتها على تنظيم وظيفة الكلى ليست واضحة بعد. لذلك ، تستعرض هذه المقالة أدوار L-arginine و ؛ -AR في تنظيم وظائف الكلى ، بهدف توفير مواد مرجعية للممارسة السريرية.
انقر لمعرفة فوائد استخراج cistanche tubulosa
توليد NO وتنظيم وظائف الكلى
إنتاج L-arginine و NO. الحمض الأميني الأساسي المشروط L-arginine هو السلائف الاصطناعية للعديد من المواد النشطة بيولوجيًا في الجسم. يستخدم الجسم إل-أرجينين كمادة خام ويكمل تخليق أكسيد النيتروجين الداخلي بمشاركة الأكسجين ، سينسيز النيتريك x-id (NOS) ، وكمية صغيرة من الإنزيم المساعد الثاني (NADPH). في الوقت الحاضر ، هناك ثلاثة أنواع فرعية من NOS المعروفة: البطانية ، والعصبية ، والحث. كعامل استرخاء بطاني ، لا تقوم الخلايا البطانية بتخليق وإفراز NO بشكل مستمر في الحالة القاعدية فحسب ، بل أيضًا تطلق NO للعضلات الملساء الوعائية عند تحفيزها بواسطة أستيل كولين ، براديكينين ، الصفائح الدموية المتجمعة ، والتغيرات في إجهاد تدفق الدم. سلسلة من الإجراءات تمارس تأثيرات توسع الأوعية. هناك نوعان من أساليب العمل الرئيسية لـ NO. أحدهما هو المسار المعتمد على cGMP. ينتشر أكسيد النيتروجين الذي تنتجه الخلايا البطانية إلى خلايا العضلات الملساء الوعائية وينشط محلقة الجوانيلات القابلة للذوبان (sGC) ، والتي تحفز إنزيم جوانوزين. يتم تحويل ثلاثي الفوسفات إلى cGMP ، ويتم تنشيط بروتين كيناز G تحت تحفيز cGMP ويعمل على البروتينات المستهدفة المختلفة للفوسفوريلات ، وبالتالي المشاركة في توسع الأوعية ، وتفعيل العدلات ، وما إلى ذلك. والآخر هو المسار المستقل عن cGMP ، أي أن NO يضيف مجموعة نيتروسو مباشرة إلى بقايا السيستين للبروتين المستهدف من خلال S-nitrosylation لتنظيم وظيفة البروتين المستهدف.
تأثير NO على تنظيم وظائف الكلى كعامل مهم لتوسيع الأوعية الدموية في الجسم ، يمكن لـ NO تنظيم توتر الأوعية الدموية وتدفق الدم عن طريق استرخاء العضلات الوعائية الملساء ، ومنع تكاثر خلايا العضلات الملساء ، وتثبيط تراكم الصفائح الدموية ، وتنشيط الكريات البيض ، مما يؤثر على الأوعية الدموية إعادة تشكيل وتوسع الأوعية. تأثير NO على تنظيم وظائف الكلى مهم جدا. على سبيل المثال ، يمكن أن ينظم NO وظيفة النبيب الملتف القريب للكلية ، ويؤثر على إعادة امتصاص Na * والماء ، ويحافظ على توازن الماء والملح. Podocytes هي نوع الخلية الرئيسي الذي يشكل الطبقة الحشوية من المحفظة الكلوية وجزء مهم من حاجز الترشيح الكبيبي. NO المحفز بواسطة eNOS له تأثير وقائي معين على الخلايا الكبيبية. باكمان وآخرون. درس التعبير عن eNOS في الكلى عن طريق الكيمياء المناعية والطرق التجريبية الأخرى ووجد أن بروتين eNOS تم توزيعه بشكل أساسي في الخلايا البطانية للشرايين الواردة والصادرة ، والشعيرات الدموية الكبيبية ، والشرايين داخل الكلى ، والأوعية الصغيرة المستقيمة النخاعية ، والتي يمكن أن تتحسن مقاومة الأوعية الدموية الكلوية ، والمشاركة في تنظيم تدفق الدم الكلوي ونضح النخاع الكلوي ، وتؤثر على معدل الترشيح الكبيبي ، وتنظم نشاط العصب الودي الكلوي وتمنع التصاق الصفائح الدموية وتجميعها أثناء الالتهاب. لا يوجد نقص شائع في أمراض الكلى ، مثل نقص أكسيد النيتروجين يمكن أن يؤثر على إفراز الكلى للصوديوم ، ومرونة الأوعية الدموية الكلوية ، وإعادة امتصاص وإفراز الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، فإن إعادة تشكيل المصفوفة الكلوية سيؤدي في النهاية إلى تلف كلوي. يرتبط إنتاج المصفوفة وتراكمها في الكلى بنقص أكسيد النيتروجين في الجسم الحي. NO يشارك أيضًا في العملية المرضية لتصلب الكبيبات.
التعبير عن -AR وتنظيم وظائف الكلى
هيكل وتوزيع -AR -AR عبارة عن مستقبلات مقترنة بالبروتين G مع 7 هياكل غشائية ، تتكون من 3 هياكل حلقة داخل الخلايا و 3 هياكل عروة خارج الخلية ، وتقع محطة N الخاصة بها خارج الخلية ، وتقع المحطة C في داخل الخلايا. يحتوي الطرف C لسلسلة الببتيد والحلقات الثانية والثالثة داخل الخلايا على مواقع ربط لبروتين G (بروتين ربط guanylate) ، والذي يمكن أن يولد تحويل الإشارة عن طريق الاقتران ببروتين G. في عام 1985 ، صنف الاتحاد الدولي لعلم الأدوية -ARs على أساس الاختلافات في الخصائص الدوائية. الأنواع الفرعية AR و u-AR و up-AR 3. - يتم توزيع AR على نطاق واسع في أنسجة وأعضاء الجسم ، حيث يتم توزيع x-AR بشكل أساسي في الدماغ والأوعية الدموية والقلب والكبد والغدة الكظرية والأوعية الدموية ، ويتوزع جزء صغير في البروستاتا والكلى ؛ بالمقارنة مع الأنسجة الأخرى ، فإن u-AR موجود. كان التوزيع أعلى في الدماغ والقلب ، بينما كان AR الأعلى وفيرًا في الدماغ فقط. فنغ وآخرون درس كلى الفئران ؛ -AR ووجد أنه أكثر انتشارًا في القشرة الكلوية ، وانخفضت كثافته من القشرة الكلوية إلى الحليمة الكلوية. كانت كثافة u-AR و u-AR في الكلى متماثلة تقريبًا في القشرة المخية والنخاع. وبالمثل ، تم توزيع الأنواع الفرعية الثلاثة من -AR و ug-AR و up-AR بالتساوي تقريبًا في النبيبات الملتوية القريبة.
يمكن لدور وطريقة -AR -AR المشاركة في التنظيم الوظيفي للأنسجة والخلايا من خلال مسارات مختلفة. كمستقبل مقترن بالبروتين G ، يمكن لـ- AR أن يعمل من خلال نظام المراسلة الثاني ، أي ، يتم تنشيط phospholipase C على غشاء البلازما بواسطة بروتين Gq / 11 لتحليل جزيء phospholipid phosphatidylinositol diphosphate إلى أول جزيئين مرسال إينوزيتول ثلاثي الفوسفات و دياسيل جلسرين. يمكن أن يربط إينوزيتول ثلاثي الفوسفات ويفتح قنوات أيونات الكالسيوم على الشبكة الإندوبلازمية أو الغشاء اللوني لإطلاق أيونات الكالسيوم الداخلية ؛ يمكن أن يرتبط diacylglycerol وينشط بروتين كيناز C لإحداث سلسلة من التأثيرات. - ينشط AR أيضًا العديد من المؤثرات الأخرى ، بما في ذلك مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين ، استقلاب الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري ، إلخ. بالإضافة إلى ذلك ، ينشط- AR الميتوكوندريا وينظم تكاثر الخلايا ونموها.
تنظيم وظائف الكلى من خلال -AR أظهرت العديد من الدراسات أن لا له تأثير تنظيمي على وظائف الكلى. ومع ذلك ، هناك القليل من الدراسات التي تركز على تنظيم- AR على وظائف الكلى. أظهرت الدراسات أن التنشيط غير الطبيعي لـ -AR يحفز التعبير عن العامل النووي kB للحث على الالتهاب ، مما يؤدي إلى ترسب المصفوفة خارج الخلية ، والتليف الكلوي الأنبوبي الخلالي ، وإعادة تشكيل مصفوفة كلوية أخرى ، وفي النهاية تلف كلوي. أظهرت التجارب في المختبر وفي الجسم الحي أن u و -AR يلعبان دورًا مهمًا في تضيق الأوعية بوساطة الأدرينالين في كل من الحالات الطبيعية والمريضة ، ويمكن أن يتآزر P-AR مع ؛ ، -AR للتوسط في تضيق الأوعية الكلوية. ، والفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم تسببت في الفشل الكلوي لزيادة وظيفة un-AR. ، يمكن أن يؤثر تضيق الأوعية الكلوي بوساطة AR على نضح الدم الكلوي ، وتنظيم الدورة الدموية ، وما إلى ذلك ، وهو أمر بالغ الأهمية للحفاظ على وظيفة الكلى الطبيعية. في حالات المرض مثل الفشل الكلوي وارتفاع ضغط الدم السكري ، تكون استجابة ، -AR للمنبهات ضعيفة بشكل كبير ، مما يشير إلى أهمية- AR في تنظيم وظائف الكلى.
L- أرجينين ومسار- AR
لي وآخرون. أظهر أن الإمداد الخارجي من L-arginine يمكن أن يصحح فرط نشاط نورإبينفرين القلبي المحلي في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا عن طريق تنظيم مسار NOS / sGC / cGMP. أظهرت الدراسات أن زيادة الإجهاد التأكسدي الكلوي وتقليل تنظيم eNOS يضعفان استجابة U-AR الكلوية في فئران LVH. يرتبط الحد من التروية القشرية الكلوية القاعدية واستجابة مضيق الأوعية -AR في الفئران LVH بالتنظيم السفلي لمسار eNOS / NO. الدراسة التي أجراها أحمد وآخرون. أظهر أن التفاعل بين السلائف الخارجية NO و- AR أشار إلى أنه لا توجد سلائف يمكن أن تنظم مسار eNOS / NO / cGMP في كلية فئران LVH ، وتجعل u-AR و u-AR و p-AR يتفاعل مع بعضهم البعض. زيادة الاستجابة لمنبهات الأدرينالية.
التنظيم بواسطة بروتينات G في الكبيبات ، يكون التعبير عن eNOS موضعيًا في الخلايا البطانية ، بينما يتم التعبير عن NOS العصبية بشكل أساسي في لويحات densa. ينتج NO توسع الأوعية بطريقة تعتمد على cGMP في نمط مكاني محدد ، أي ، ينتشر NO إلى الكبيبة ، وينشط SCC في الخلايا البطانية لزيادة مستويات cGMP ، مما يزيد من تنشيط بروتين كيناز G للعمل عن طريق فسفرة البروتينات المستهدفة. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن NO يعمل عن طريق تنظيم مستوى المرسل الثاني cGMP في مسار بروتين G. بالنظر إلى أن -AR يعمل كمستقبل مقترن بالبروتين G ، فإن نمط عمله الأساسي يكون من خلال نظام المراسلة الثاني. . لذلك ، قد لا تنظم أي سلائف ، استجابة AR من خلال بروتينات G.
التنظيم بواسطة -arrestin -arrestin هو بروتين محول وبروتين تنظيمي لنقل الإشارات ضروري في نقل الإشارات المرتبطة بمستقبلات البروتين G. يوجد حاليًا أربعة أفراد من عائلة الموقوف ، الموقوف البصري (القبض في 1 و 4) والموقوف غير البصري (القبض 2 و 3 ، المعروف أيضًا باسم -arrestin 1 و 2). إنها متشابهة من الناحية الهيكلية ، وتحتوي على حوالي 400 من بقايا الأحماض الأمينية ، مع هيكل مكاني محفوظ للغاية ، مع صفحتين متوازيتين ، نطاقات طرفي N و C ، على التوالي. بعد تنشيط المستقبلات المقترنة بالبروتين G وفسفرتها بواسطة ناهضات ، يمكن التعرف عليها بواسطة -arrestin وربطها ، وتثبيط الاقتران بين البروتينات G والمستقبلات عن طريق تكوين عائق ستيري ، وبالتالي إنهاء أو إضعاف مستقبلات مسارات الإشارات بوساطة. - لا يشارك أريستين فقط في استيعاب المستقبلات المقترنة بالبروتين G ، وإزالة التحسس منها ، وتدهورها ، ولكنه يعمل أيضًا كجزيء إشارة للتوسط في نقل إشارة AR. في الآونة الأخيرة ، Hayashi et al. أظهر ارتباطًا بين -arrestin و -AR ، حيث يؤدي الارتباط بالنتروزيل إلى موقع جديد من -arrestin بشكل انتقائي إلى تثبيط -arrestin نفسه كمسار إشارة جزيء يتوسطه ، مما يقترح آلية عامة لنقل الإشارات المنحازة للأرستين من خلال مستقبلات البروتين المقترنة بـ G . في نفس الوقت ، أوزاوا وآخرون. أظهر أيضًا الرابط بين NO و -arrestin و ؛ -AR ، أي ، -arrestin يتفاعل مع سيستين واحد من خلال eNOS وهو نتروزيلات ، وتعديل S -Nitrosylation الديناميكي ونزع النيتروجين مسارات البروتين G التي يسببها التحفيز. كما هو الحال مع وضع العمل المستقل لـ NO لـ cGMP ، لا ينظم استجابة AR للمنبهات من خلال nitrosylation of -arrestin.
في الختام ، الكلى ليست فقط العضو المطرح للجسم ولكنها أيضًا عضو مهم في الغدد الصماء ، والذي يلعب دورًا مهمًا في التنظيم الفسيولوجي الطبيعي للجسم. في السنوات الأخيرة ، جذبت الأبحاث حول الوقاية من أمراض الكلى وعلاجها وتحسين وظائف الكلى الكثير من الاهتمام. كعامل موسع للأوعية الدموية ، فإن NO ضروري للحفاظ على وظيفة الكلى الطبيعية ، بينما يشارك -AR في تنظيم تضيق الأوعية الكلوية ، ويؤثر تقليل استجابته بشكل مباشر أو غير مباشر على وظائف الكلى. في هذه الورقة ، من خلال مناقشة وظيفة وطريقة عمل NO و -AR ، تم تحليل دور وتنظيم L-arginine و -AR في تنظيم وظيفة الكلى ، وتم توضيح أن NO السلائف تنظم عمل الكلى. مسار NO / cGMP وجعل الكلى يوفر مسار الاستجابة المعززة -AR أدلة لدراسة آلية تطور مرض الكلى المزمن ويوفر الأساس النظري لدراسة الأدوية المستهدفة الجديدة.
