آثار المواد الفعالة في الأوعية على إصابة نقص التروية الكلوية

تشير إصابة نقص التروية - ضخه (IRI) إلى أنه بعد استعادة النسيج أو العضو الإقفاري لتروية الدم أو إمداد الأكسجين ، فإنه لا يفشل فقط في استعادة وظيفة الأنسجة والعضو ولكنه يؤدي أيضًا إلى تفاقم خلل في الأنسجة والأعضاء وتلف بنيوي . يمكن أن تؤدي إصابة نقص التروية الكلوية وضخه (RIRI) الناتجة عن نقص حجم الدم والصدمة الإنتانية وزرع الكلى وجراحة القلب والأوعية الدموية بسهولة إلى إصابة الكلى الحادة (AKI). تشمل الآليات الجزيئية المتضمنة في تلف الكلى أثناء نقص التروية الكلوية - ضخه ، استنفاد الأدينوزين ثلاثي الفوسفات الناجم عن نقص الأكسجة (ATP) ، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتفعيل الفوسفوليباز ، وتسلل العدلات ، وإطلاق المواد الفعالة في الأوعية. المواد الفعالة في الأوعية مثل الإندوثيلين -1 (ET -1) وأكسيد النيتريك (NO) ونظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS) تشارك في حدوث وتطور RIRI من خلال أشكال paracrine أو autocrine. وصف موجز لآلية العمل.

انقر فوق cistanche phelypaea لمرض الكلى

Endothelin 1 (ET -1)

ET -1 هو أقوى مضيق للأوعية الداخلية معروف حتى الآن ، والذي يمكنه العمل على مستقبلات ETA و ETB على أغشية الخلايا المستهدفة لإحداث تأثيرات بيولوجية. وجدت التجارب أن ET -1 جنبًا إلى جنب مع مستقبلات ETA يمكن أن يمارس تأثيرًا قويًا في تضيق الأوعية. بينما يشجع الارتباط بمستقبلات ETB على إطلاق مواد توسيع الأوعية المشتقة من البطانة (مثل NO ، والبروستاسكلين ، وما إلى ذلك) ، والتي تلعب دورًا في توسيع الأوعية الدموية ، وأخيراً ، يعتمد التأثير على موقع ونسبة توزيع نوعان من المستقبلات [3].

تم التعبير عن كل من مستقبلات ETA و ETB على الكبيبات البشرية الكلوية وخلايا العضلات الملساء الشريانية الصادرة. في الأوعية الدموية الكلوية ، يتم التعبير عن مستقبلات ETA فقط على خلايا العضلات الملساء الوعائية للشرايين البينية والشرايين المقوسة ، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية للأوعية المستقيمة الهابطة ، والخلايا ميسانجيل ، بينما يتم التعبير عن مستقبلات ETB فقط على الأوعية الدموية حول الأنبوب والكلية. الشعيرات الدموية الكبيبية والخلايا البطانية الوعائية. يتم التعبير عن مستقبلات ETA أيضًا على الخلايا الظهارية للأنابيب البعيدة وقنوات التجميع القشرية ، في حين يتم التعبير عن مستقبلات ETB فقط على الخلايا الأنبوبية الملتفة القريبة والخلايا الظهارية لقناة التجميع النخاعية الداخلية [4].

في ظل الظروف العادية ، تنتج الخلايا البطانية كمية أقل من ET -1 ، بينما NO لها توافر حيوي أكبر. كلاهما يعمل على خلايا العضلات الملساء الوعائية للحفاظ على الأوعية الدموية في حالة طبيعية. بمجرد تعطل هذا التوازن الديناميكي ، يتم إنتاج ET -1 بكميات كبيرة. ، لا يتم تقليل الإنتاج ، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية. بعد نقص التروية - ضخه ، زادت مستويات ET -1 في قشرة الكلى والنخاع بشكل ملحوظ ، وكانت الزيادة في النخاع أكثر وضوحًا واستمرت لفترة أطول. لقد وجدت التجارب أن مستقبلات ETA و ETB متورطة بشكل مشترك في انقباض ET -1- بوساطة الشرايين الكبيبية البشرية ، مما أدى إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الكلوية وانخفاض تدفق الدم الكبيبي 51.

بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي ارتباط ET -1 بمستقبلات ETA إلى تقلص الخلايا المسراق ، وتقليل منطقة الترشيح الكبيبي ومعامل الترشيح الفائق ، وتدفق الدم الكلوي ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR) ، مما يؤدي إلى انخفاض في الكلى. ينخفض ​​تدفق الدم مرة أخرى ، مما يزيد من تفاقم الإصابة الكلوية. يمكن أن يؤدي الإنتاج الهائل والعمل المستمر لـ ET -1 إلى خلل في الخلايا البطانية الوعائية ويسبب اضطرابات دوران الأوعية الدقيقة الكلوية [5].

بالإضافة إلى تضيق الأوعية ، يمكن لـ ET -1 أيضًا تحفيز التعبير عن جزيئات الالتصاق في الخلايا البطانية الأنبوبية الكلوية ، وتعزيز إطلاق السيتوكينات وأنواع الأكسجين التفاعلية من الخلايا الوحيدة والعدلات ، وتعزيز حدوث الاستجابات الالتهابية ، والتسبب في تلف خارج الخلية. يتم تقليل منتجات المصفوفة التخليقية ، ويتم تعزيز التليف الخلوي بسبب انخفاض التعبير عن عدد كبير من الإنزيمات مثل الأنزيمات المعدنية للمصفوفة خارج الخلية [7]. وجدت الدراسات التي أجريت على الحيوانات للإصابة الكلوية بوساطة ET -1- أن مضادات مستقبلات ET المزدوجة أفضل من مناهضات مستقبلات ETB أو ETA الانتقائية الفردية [3].

أكسيد النيتريك (NO)

NO هو جزيء رسول مهم محفز ومركب بواسطة أكسيد النيتريك synthase (NOS) مع L-arginine والأكسجين الجزيئي كركائز ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم الدورة الدموية الكلوية والوظيفة الأنبوبية الكلوية. يمكن تقسيم NOS إلى NOS العصبية (nNOS) و NOS البطانية (eNOS) و NOS المستحث (iNOS) [9].

تعتبر أدوار eNOS و iNOS أكثر أهمية في RIRI ، ومن بينها eNOS هو منظم قصير المدى ، والذي يصنع NO في المرحلة المبكرة من الإصابة ، ويلعب دور تمدد الأوعية الدموية ، وتثبيط موت الخلايا المبرمج ومقاومة الإجهاد التأكسدي ، وحماية أنسجة الكلى المصابة [10] ؛ iNOS هو تنظيم دائم ، مع وقت الإصابة المطول ، يتم إنتاج كمية كبيرة من أكسيد النيتروجين ، مما يثبط نشاط eNOS ، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في البطانية ومضايقة قدرة التنظيم الذاتي للكلية في نفس الوقت [1].

أظهر عدد كبير من التجارب أن تثبيط نشاط eNOS هو أحد خصائص ضعف وظيفة الأوعية الدموية البطانية [1]. زيادة نشاط eNOS عن طريق التكييف المسبق الإقفاري يمكن أن يقلل الإصابة الكلوية بنقص التروية وضخه [3]]. وجدت الدراسة أيضًا أن التعبير عن eNOS كان منخفض التنظيم أثناء نقص التروية ونقص الأكسجة في الخلايا البطانية ، والذي كان مرتبطًا بزيادة نشاط Rho kinase وتثبيط فسفرة eNOS [1]. يتم تفعيله لزيادة عدم إطلاقه ومنع انخفاض تدفق الدم الكلوي أثناء ضخه. بالإضافة إلى ذلك ، سواء تم استخدام طريقة مثبط iNOS الانتقائي [LN 6- (1- إيمينو إيثيل) ليسين ، أو L-Nil] أو طريقة خروج المغلوب الجيني لإزالة iNOS للتداخل مع نموذج RIRI ، فلكل منهما تأثيرات واقية ، والتي قد يكون مرتبطًا بـ iNOS الذي ينتج NO بشكل مفرط ، تم تثبيط التأثير على تلف الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية.

وجدت الدراسات التجريبية ارتباطًا بين ET -1 و NO في RIRI. كوراتا وآخرون حقن جرعات مختلفة من FK409 (مانح خارجي لا ينبعث منه ، والذي يطلق NO عند تحللها) و L-NAME (مثبط NOS غير انتقائي ، يمكن أن يقلل إنتاج NO الداخلي) بجرعات مختلفة قبل 5 دقائق من نقص التروية للتدخل في نقص التروية الكلوية. في نموذج ضخ الدم ، وجد أن محتوى ET -1 في أنسجة الكلى انخفض بشكل ملحوظ بعد إعطاء FK409 ؛ على العكس من ذلك ، عندما تم استخدام L-NAME ، استمر محتوى ET -1 في أنسجة الكلى في الزيادة ، مما يشير إلى أن الزيادة المناسبة في NO خلال RIRI يمكن أن تمنع إنتاج ET -1 في أنسجة الكلى . إنتاج زائد. ناكاجيما وآخرون [7] حقن FK 409 5 دقيقة قبل نقص التروية و 6 ساعات بعد ضخه ، على التوالي. كان لحقن ما قبل نقص التروية تأثير وقائي جيد على RIRI وقد تم وصف آليته المحتملة أعلاه ؛ في المقابل ، تم حقن FK 409 بعد 6 ساعات من ضخه. ، لم يؤدي فقط إلى زيادة محتوى ET -1 في الأنسجة الكلوية ولكن أدى إلى تفاقم تلف الأنسجة الكلوية. لم تكن الآلية مرتبطة بزيادة ET -1 أثناء ضخه ولكنها كانت مرتبطة بالإنتاج المفرط لأكسيد النيتروجين. اقترح محمود وآخرون [[] أيضًا أن استخدام L-arginine لزيادة ركيزة تخليق NO خلال RIRI يمكن أن يزيد من محتوى NO ، والاستخدام المشترك له وظائف توسيع الأوعية الدموية ، وتثبيط تخليق الصفائح الدموية لـ TXA: وتثبيط تنشيط العدلات والوظائف البيولوجية الأخرى. يمكن للبروستاغلاندين 1 النشط أن يحقق حماية أفضل للكلى.

نظام رينين أنجيوتنسين (RAS)

لقد وجدت التجارب أن RAS المحلي في الكلى يلعب أيضًا دورًا مهمًا في RIRI. من المعروف دائمًا أن المحور المتضمن في RIRI هو إنزيم محول للأنجيوتنسين (ACE) - مستقبل الأنجيوتنسين II (Ang II) -AT1. مسار التنظيم: يتحلل Ang II بواسطة ACE2 لتوليد Ang (1-7) ، والذي يرتبط بعد ذلك بمستقبلات البروتين G (مستقبلات Mas) لتلعب دورًا ، وبالتحديد ACE 2- Ang ({{8 }}) - مستقبلات ماس. وجدت الدراسة أن مستوى Ang II في الكلى زاد بعد نقص التروية الكلوية - ضخه ، وكان مصحوبًا بالتنظيم السفلي لمولد الأنجيوتنسين القشري وتعبير الرنا المرسال لمستقبل ATI في النبيبات الملتوية القريبة.

في الآونة الأخيرة ، دا سيلفين وآخرون. [9] قارن هذين المسارين في RAS في نموذج نقص التروية الكلوي عند الفئران ووجد أن مستويات Ang II زادت بينما انخفض Ang ({2}} بعد 4 ساعات من ضخه. قلل التروية بشكل ملحوظ من تعبير مستقبلات الرينين mRNA و ATI في الكلى ، وكذلك نشاط ACE و ACE2 ، مع زيادة تعبير مستقبل ماس بشكل ملحوظ. يمكن ملاحظة أن ACE 2- Ang (1-7) - مستقبل Mas يلعب دورًا مهمًا في استعداء مسار آخر.

من خلال الارتباط بمستقبل AT1 ، يمارس Ang II تأثيرات تضيق الأوعية واحتباس الماء والصوديوم والاستجابة الالتهابية وتكاثر الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية [20 ، 21].

ومع ذلك ، فقد أظهرت التجارب أن Ang (1-7) يمكن أن يعادي تضيق الأوعية وتأثيرات تكاثر الخلايا لـ Ang II من خلال الارتباط بمستقبلات Mas. من بينها ، Ang ({1}}) يعاكس تأثير تضيق الأوعية لـ Ang II عن طريق زيادة NO ، والبروستاسكلين (موسع الأوعية) ، والبراديكينين الذي له تأثير خافض للضغط. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ارتباط Ang (1-7) بمستقبلات ماس ​​على الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية الملتفة القريبة يمكن أن يمنع الفسفرة المستحثة بـ Ang II لبروتين كيناز المنشط بالميتوجين ، والذي يشارك بشكل أساسي في نمو الخلايا وتمايزها وتكاثرها. . لقد وجدت الدراسات أن الضربة القاضية لجين مستقبل ماس يمكن أن تؤدي إلى الترشيح الفائق الكبيبي والتغيرات الهيكلية والتليف الكلوي]. أكد Velkoska et al [2] أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في استئصال الكلية الجزئي يمكن أن يعيد نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، وبالتالي يحسن الضرر الكلوي من خلال مسار عمله.

باختصار ، هناك العديد من العوامل والمسببات التي تشارك في حدوث وتطور RIRI ، والعوامل مترابطة وتؤثر على بعضها البعض. لم يتم توضيح الآلية الدقيقة لـ RIRI بشكل كامل ، وتلعب العديد من المواد الفعالة في الأوعية دورًا مهمًا. مع التعميق المستمر للبحوث الأساسية والسريرية ، من المتوقع أن يؤدي تدخل المواد الفعالة في الأوعية إلى تحسين تشخيص RIRI ، وزيادة معدل نجاح زراعة الكلى ، وإطالة فترة بقاء الكلى المزروعة.

لمزيد من المعلومات: Ali.ma@wecistanche.com