فعالية نقل الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد: بروتوكول لتجربة عشوائية محكومة

خلاصة

مقدمةتعد إصابة الكلى الحادة (AKI) مشكلة سريرية شائعة وشديدة ترتبط بارتفاع معدل الوفيات والإقامة الطويلة في المستشفى وارتفاع استهلاك موارد الرعاية الصحية. ما يقرب من ربع الناجين من التهاب المفاصل الروماتويدي سوف يصابون بمرض الكلى المزمن. الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) هي خلايا جذعية متعددة القدرات ذات خصائص مضادة للخلايا، ومعدلة للمناعة، ومضادة للأكسدة، ومحفزة لتولد الأوعية. لذلك، تم اعتبار الخلايا الجذعية الصلبة بمثابة علاج جديد محتمل لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. تم إجراء العديد من التجارب السريرية، ولكن النتائج كانت غير متناسقة. بحثت هذه التجربة فيما إذا كانت الخلايا الجذعية السرطانية يمكنها تحسين التعافي الكلوي ومعدل الوفيات لدى المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد.الطرق والتحليلسيشارك مائة شخص يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد في هذه التجربة السريرية ذات التصميم المتوازي والمعماة على المريض والعشوائية والتي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي. سيتم تعيين المشاركين عشوائيًا لتلقي جرعتين من الخلايا الجذعية الصلبة (MSCs) أو الدواء الوهمي (المحلول الملحي) في الأيام 0 و7. سيتم قياس المؤشرات الحيوية البولية لإصابة الكلى وإصلاحها باستخدام مجموعات ELISA المتاحة تجاريًا. مقاييس النتائج الرئيسية هي التغيرات في مستويات وظائف الكلى خلال أول 28 يومًا بعد ضخ MSC.الأخلاق والنشرتمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني العام. وسيتم نشر نتائج الدراسة من خلال القنوات العامة والعلمية.رقم التسجيل التجريبيNCT04194671.

انقر لcistancheherba لأمراض الكلى

مقدمة

تعد إصابة الكلى الحادة (AKI) مشكلة صحية عامة عالمية تتميز بفقدان مفاجئ لوظائف الكلى، مما له تأثير مهم على معدلات المراضة والوفيات.1-3 يرتبط ارتفاع الكرياتينين في الدم بزيادة خطر الوفاة لدى المرضى الذين يعانون من AKI. المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد، أي أولئك الذين لديهم إما مضاعفة الكرياتين تسعة الأساسي خلال 48 ساعة أو إخراج بول أقل من 0.5 مل/كجم/ساعة لأكثر من 12 ساعة، هم أكثر عرضة للوفاة من المرضى الذين يعانون من AKI الخفيف.4–6 هناك مجموعة متنوعة من العوامل، مثل الجراحة، ونقص الأكسجة، والأدوية، والإنتان، والالتهاب، والصدمات الميكانيكية، والتدخلات القائمة على القسطرة،7 عدم استقرار الدورة الدموية وإجراءات ما بعد الزرع، يمكن أن تسبب AKI.8 AKI هو يحدث هذا بشكل رئيسي بسبب إصابة نقص التروية (IRI)، والعدوى، والأدوية، وقد تتطور القصور الكلوي الحاد إلى مرض الكلى المزمن (CKD) أو حتى مرض الكلى في المرحلة النهائية. 9 10 تقريبًا، 25% من الناجين من القصور الكلوي الحاد سوف يصابون بمرض الكلى المزمن (CKD). 11 تظل تأثيرات علاجات القصور الكلوي الحاد، بما في ذلك علاجات الأعراض والعلاجات الداعمة، غير كافية. ولذلك، من المهم تطوير استراتيجية علاجية فعالة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد.

تشمل التسبب في AKI الإصابة الأنبوبية الحادة، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتنشيط الاستجابة الالتهابية، وموت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية، وتسلل الخلايا الالتهابية، وإطلاق واسع النطاق للسيتوكينات المسببة للالتهابات. 12-16 لذلك، تقليل الاستجابة المناعية وتحسين أنسجة الكلى. الضرر هو نهج علاجي محتمل لـ AKI.

تم استخدام الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) في العلاجات الخلوية للعديد من الأمراض التي تصيب الإنسان. 17 ترجع التأثيرات العلاجية للخلايا الجذعية الوسيطة إلى تأثيرات نظير الصماوي. تم اقتراح أن تحتوي الخلايا الجذعية السرطانية على خصائص معدلة للمناعة، ومضادة للالتهابات، ومضادة للأكسدة، ومضادة للخلايا، وتعويضية. 18 19 تخفف الخلايا الجذعية الصلبة بشكل كبير من IRI الحاد في نموذج حيواني.20-25 لذلك، فإن التطبيق السريري للخلايا الجذعية الصلبة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي يعد واعدًا. 17

تم إجراء العديد من الدراسات السريرية (الجدول 1).26-29 أشارت نتائج التجارب السريرية لعلاج MSC لـ AKI بعد جراحة القلب إلى أن العلاج MSC منع تدهور وظيفة الكلى بعد عملية القلب، وتقليل الإقامة في المستشفى والحاجة إلى إعادة القبول و تحسين النتائج طويلة المدى لوظائف الكلى. 26 28 ومع ذلك، أظهرت تجربة سريرية أخرى أن نقل الخلايا الجذعية الصلبة الخيفي بعد جراحة القلب لم يقلل من الوقت اللازم لاستعادة وظائف الكلى.27 نظرًا لأنه لا يزال من غير المعروف ما إذا كانت الخلايا الجذعية الصلبة يمكن أن تتحسن وظيفة الكلى للمرضى الذين يعانون من AKI ولأن AKI الشديد لديه معدل وفيات مرتفع، دفعتنا هذه النتائج إلى تصميم تجربة سريرية عشوائية (RCT) لاختبار سلامة وفعالية علاج MSC لـ AKI.

طرق وتحليل تصميم الدراسة

لقد قمنا بتصميم تجربة سريرية معماة للمريض، وعشوائية، ومتوازية، ومضبوطة بالعلاج الوهمي، بين المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الشديد؛ سنقوم بشكل عشوائي بتعيين المرضى لتلقي إما MSCs بجرعة 1 × 1 0 6 خلايا / كجم أو دواء وهمي في اليوم 0 واليوم 7. لن يزيد إجمالي عدد الخلايا عن 1 × 108 لكل شخص . سيتم إجراء هذه الدراسة ذات المركز الواحد في قسم أمراض الكلى، المركز الطبي الأول، مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني العام، معهد جيش التحرير الشعبي الصيني لأمراض الكلى، بكين، الصين. يتم عرض لمحة عامة عن الدراسة في الشكل 1. سيتم التحقق من صحة أي تغييرات منهجية في تصميم الدراسة أو حجم العينة، والتي قد تؤثر على سلامة المرضى أو نتائج فعاليتهم، من قبل لجنة الأخلاقيات قبل التنفيذ.

المشاركون في الدراسة

سيتم تضمين المشاركين الذين يستوفون المعايير التالية: (1) التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد، والذي يُعرف بأنه زيادة أكثر من الضعف في مستوى الكرياتينين في المصل مقارنة بمستوى الكرياتينين الأساسي خلال 48 ساعة و/أو إنتاج البول باستمرار<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.

الشكل 1: مخطط انسيابي لفعالية نقل الدم uc-MSC للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد. AKI، إصابة الكلى الحادة. uc MSC، الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري.

Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 ملغ/يوم من بريدنيزون أو ما يعادله خلال الثلاثين يومًا الماضية؛ (18) عدد الصفائح الدموية<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.

الأخلاق والموافقة المستنيرة

تمت الموافقة على التجربة الحالية من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني العام في أبريل 2019 (رقم الملف: S2019-067-01). تم تسجيل هذه الدراسة في Clini calTrials.gov. الموافقة المستنيرة (انظر الملف التكميلي 1 عبر الإنترنت) التي تم الحصول عليها قبل إدراج الدراسة من قبل الطبيب المحقق مطلوبة لهذا النوع من الدراسة وفقًا للقانون الصيني. سيتم اتخاذ الاحتياطات اللازمة لضمان سرية معلومات المشاركين أثناء وبعد الدراسة السريرية

العشوائية وإخفاء التخصيص

ستكون الدراسة الحالية عبارة عن تجربة معشاة ذات شواهد متوازية أعمى المريض. سيتم ترقيم المواضيع حسب الترتيب الزمني. سيتم استخدام تسلسل رقمي عشوائي تم إنشاؤه بواسطة SPSS V.21.0 قبل بدء الدراسة في التوزيع العشوائي للمريض. سيتم تخزين هذه الأرقام التي تم إنشاؤها في مظاريف مختومة غير شفافة يتم ترقيمها بشكل تسلسلي، وبمجرد إنشائها، ستبقى القائمة دون تغيير. سيقوم مديرو الأدوية المستقلون بتخزين المظاريف، والتي سيتم إخفاؤها عن المشاركين ومقدمي الرعاية حتى تحليل البيانات. سيتم توزيع المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1:1 إما على مجموعة علاج MSC أو مجموعة التحكم الوهمية وفقًا للرقم العشوائي المخصص لهم.

تدخل

سيتم توظيف المشاركين في قسم أمراض الكلى في مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني العام. سوف يشرح المحققون بروتوكول الدراسة للمشاركين المحتملين بالتفصيل. إذا قرر المريض المشاركة في هذه الدراسة، فسوف يطلب منه التوقيع على استمارة الموافقة. سيتم مقارنة فعالية وسلامة MSCs بين مجموعة العلاج والمجموعة الضابطة. ستتلقى المجموعة الضابطة 100 مل فقط من محلول ملحي عادي، بينما ستتلقى مجموعة العلاج MSCs+100مليلتر من محلول ملحي عادي. سيتلقى المرضى في كلا المجموعتين العلاج التقليدي على النحو الموصى به من قبل الطبيب المعالج وفقًا لإرشادات الممارسة السريرية KDIGO لـ AKI، بما في ذلك إزالة الأسباب القابلة للعكس، والحفاظ على بيئة داخلية مستقرة، والدعم الغذائي، والعلاج المضاد للعدوى، والوقاية والشفاء. علاج المضاعفات، والإماهة والعلاج ببدائل الكلى (RRT). سيتم استخدام الممر 4 من الحبل السري MSCs (uc-MSCs). سيتم تصنيع هذه الخلايا الجذعية السرطانية من قبل شركة معتمدة من ممارسات التصنيع الجيدة في الصين (Regend Therapeutics). سيتلقى المرضى في مجموعة العلاج حقنتين في الوريد بجرعة 1 × 106 خلية/كجم في اليومين 0 و7. لن تتجاوز الجرعة القصوى من الخلايا الجذعية الصلبة لكل شخص 1 × 108 خلية. ستكون مدة التسريب أكثر من 30 دقيقة. أثناء عملية التسريب، سيتم مراقبة العلامات الحيوية بشكل مستمر. سيتم تحديد توقيت العلاج في أقرب وقت ممكن، ومن الأفضل أن يكون خلال 72 ساعة من التشخيص السريري لالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد. سنخصص أدوية أخرى تستخدم بشكل مستمر لعلاج الأمراض المتزامنة، وسيظل حجمها وجرعاتها دون تغيير طوال التدخل العلاجي. سيتم تسجيل تناول الدواء في نموذج تقرير الحالة (CRF). كانت معايير وقف التدخلات المخصصة لمشارك معين في التجربة هي: (1) أحداث سلبية خطيرة (SAEs)؛ (2) حدثت انحرافات خطيرة في التنفيذ و(3) تعليق إدارة الغذاء والدواء الصينية للتجارب لسبب ما.

المسببة للعمى

سيتم استخدام أكياس ضخ غير شفافة مماثلة ذات علامات مختلفة وخطوط ضخ سوداء لكلا المجموعتين لضمان ظهور متطابق. سيقوم مديرو الأدوية المستقلون الذين يتلقون معلومات المجموعة بناءً على الرقم العشوائي بإبلاغ ممرضة الجرعات والمحققين المسؤولين عن تجنيد المشاركين بتخصيص المجموعة. بعد ذلك، سيتم تحضير خليط الأدوية، وسيتم وضع علامة على الأكياس على أنها A أو B بواسطة ممرضة الجرعات في غرفة منفصلة. سيتم عمى المشاركين عن تخصيص التدخل والمحللين الإحصائيين. المحققون والفريق السريري الذي يعتنون بالمريض (الأطباء والممرضات وما إلى ذلك) غير معمين. لا يُسمح بالظروف غير العمياء إلا في حالة الطوارئ الطبية.

نتائج الدراسة

النتيجة الأولية هي الفرق في وظيفة الكلى (الكرياتينين) بين المجموعتين (مجموعة علاج MSC مقابل مجموعة التحكم الوهمي) في غضون 28 يومًا بعد تلقي علاج MSC/الدواء الوهمي. تم تحليل هذه القياسات المعملية في مختبر الكيمياء السريرية المركزي بمستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني العام.

نقاط النهاية الثانوية هي كما يلي: 1. البقاء على قيد الحياة بشكل عام خلال 28 يومًا بعد تلقي العلاج MSC/العلاج الوهمي. 2. البقاء على قيد الحياة بشكل عام خلال 3 أشهر بعد تلقي العلاج الوهمي/MSC. 3. الاعتماد على العلاج RRT خلال 3 أشهر بعد تلقي العلاج MSC/الدواء الوهمي. 4. الشفاء الكلوي الكامل خلال 3 أشهر بعد تلقي علاج MSC/الدواء الوهمي (يشير التعافي الكامل إلى البقاء على قيد الحياة، خاليًا من RRT، وانخفض كرياتينين المصل (SCR) إلى ما لا يزيد عن 1.5 مرة من مستوى خط الأساس. تم تعريف الكرياتينين الأساسي على أنه أدنى قيمة للكرياتينين في المصل في الأشهر الثلاثة السابقة للتضمين؛ إذا لم تكن البيانات متوفرة، تم تقدير القيمة الأساسية للكرياتينين في المصل باستخدام معادلة MDRD على افتراض أن معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) كان 75 مل / دقيقة * 1.73 م 2.). 5. التعافي الكلوي الجزئي خلال 3 أشهر بعد تلقي علاج MSC (يشير التعافي الجزئي إلى البقاء على قيد الحياة، خاليًا من RRT وSCR أعلى 1.5 مرة من مستوى خط الأساس للكرياتينين). 6. وحدة العناية المركزة ومدة الإقامة في المستشفى بين الناجين وأولئك الذين ماتوا خلال 3 أشهر بعد تلقي علاج MSC. 7. أحداث سلبية خلال 3 أشهر بعد تلقي علاج MSC.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى