الآليات الداخلية للوقاية العصبية: التعزيز أم لا الجزء الثاني

3.3. موت الخلايا المبرمج "ليس اليوم".

موت الخلايا المبرمج هو موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز (PCD) والذي يحافظ على سلامة غشاء البلازما الخلوي والعضيات [113]. إن خلل تنظيمها هو سبب العديد من أنواع السرطان والأمراض التنكسية العصبية أو الالتهابية.

موت الخلايا المبرمج هو عملية موت الخلايا الطبيعية التي تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على توازن الكائنات الحية، وإزالة الخلايا التالفة، والحفاظ على صحة الأنسجة. يلعب موت الخلايا المبرمج أيضًا دورًا رئيسيًا في العديد من الأمراض.

الذاكرة هي مجال بحثي مهم جدًا في علم وظائف الأعضاء وعلم النفس البشري، والذي يشمل الدماغ والجهاز العصبي والعمليات النفسية. تحدد ذاكرتنا قدرتنا على التعلم والتفكير والعمل.

أظهرت الدراسات أن موت الخلايا المبرمج له تأثير مهم على الذاكرة، خاصة عند كبار السن. يتسارع معدل موت الخلايا المبرمج لخلايا الدماغ لدى كبار السن بشكل ملحوظ، مما يؤدي إلى انخفاض قدرتهم الإدراكية وقدرتهم على التعلم والذاكرة.

ومع ذلك، فقد وجد العديد من الباحثين أيضًا أن بعض الطرق يمكن أن تعزز تجديد ونمو خلايا الدماغ ومنع موت الخلايا المبرمج. وتشمل هذه الأساليب ممارسة التمارين الرياضية والنظام الغذائي المناسب، وتلقي العلاج، ومواجهة التوتر بشكل فعال، وما إلى ذلك.

باختصار، العلاقة بين موت الخلايا المبرمج والذاكرة وثيقة جدًا. يمكن للطرق المناسبة منع موت الخلايا المبرمج لخلايا الدماغ، وتعزيز تجديد ونمو خلايا الدماغ، وتحسين الذاكرة والقدرة المعرفية. دعونا ننتبه إلى صحتنا، ونواجه الحياة بشكل إيجابي، ويكون لدينا موقف أكثر صحة وإيجابية تجاه الحياة! يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لسيستانش أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأنه يحتوي على تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الدماغ. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

الموت الناجم عن Caspase هو عملية يتم التحكم فيها بشكل كبير وتحتاج إلى تشغيل منسق للعديد من اللاعبين للتسبب في الموت النهائي للخلية [114]. تم العثور على السمات المميزة للموت المبرمج في نماذج الفئران المصابة بالتصلب الجانبي الضموري (ALS)، أو AD، أو PD، على الرغم من أنه من غير الواضح ما إذا كان هذا هو المنفذ النهائي لموت الخلايا العصبية [115].

أثناء التطور، طورت الخلايا عدة آليات لمنع موتها عندما لا تكون هناك حاجة إليه أو لتجنب الإصابة بمرض PCD المبكر. لا تؤدي الخلايا إلى موت الخلايا المبرمج الفعال إلا عندما يدفعها التوازن بين الآليات المؤيدة أو المضادة للاستماتة نحو الموت.

استنادًا إلى نماذجنا في الجسم الحي، لاحظنا أن التهاب المفاصل الروماتويدي يحفز مسارات موت الخلايا المبرمج ولكن أيضًا مسارات مضادة لموت الخلايا المبرمج ويؤدي توازنها إلى موت بديل وغير معروف لا يمثل موت الخلايا المبرمج الكلاسيكي [2].

تشير آخر المنشورات في هذا المجال إلى أن الكاسبيزات تعمل أيضًا عن طريق إعادة تشكيل الجهاز العصبي دون تعزيز موت الخلايا [116]، ويعتمد نشاطها على موقعها تحت الخلوي. ولذلك، فإن الأشكال النشطة من الكاسبيز الموجودة في الأنسجة العصبية يمكن أن يكون لها دور غير مرتبط بالوفاة، ويكون موت الخلايا العصبية النهائي من خلال آليات قاتلة أخرى.

يمكن إعاقة موت الخلايا المبرمج عن طريق المسارات المضادة لموت الخلايا المبرمج، والتي تحركها ثلاث عائلات بروتينية: البروتينات المثبطة لـ FLICE، وBcl-2، ومثبطات بروتينات موت الخلايا المبرمج (IAPs). تمارس IAPs الحماية العصبية في نموذج نقص التروية [27] أو تتجنب وفاة MNs بعد إصابة العصب خلال مراحل حديثي الولادة [28]. يُقترح أن تكون IAPs مسؤولة عن انسداد موت الخلايا العصبية بعد بضع الفك أثناء مرحلة البلوغ [29].

في نفس الاتجاه، تم وصف التعديل اللاحق للترجمة لـ X-linked-IAP (XIAP)، والذي يمنع وظيفته المضادة لـ caspase3، كمساهم في التسبب في PD [117].

تعمل الشروط المسبقة الإقفارية، التي تقلل جزئيًا من الآثار الضارة لنقص التروية، من خلال IAPs وتمكن الخلايا من البقاء على قيد الحياة بعد تنشيط سلسلة Caspase [30].

تتوسط IAPs أيضًا في التأثير المؤيد للبقاء على قيد الحياة لعامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) على MNs بعد بضع المحور العصبي الوليدي [28]. المسارات الجزيئية الأخرى التي تتجنب موت الخلايا عن طريق تعديل البروتينات المؤيدة للاستماتة هي الكينازات خارج الخلية التي تنظم الإشارة (ERK) وAKT.

وبهذا المعنى، تم وصف مسار AKT بأنه لاعب مؤيد للبقاء على قيد الحياة عن طريق منع موت الخلايا المبرمج [31]. يمنع AKT محفز موت الخلايا المبرمج p53 من خلال تعزيز تدهوره وبالتالي يمنع قدراته المؤيدة للاستماتة [32-34].

وبخلاف ذلك، يمكن أن تمنع الكاسبيزات AKT من خلال انقسامها، مما يشير إلى تعديل دقيق لبقاء الخلية وموتها [118]. من ناحية أخرى ، يفسفر نشاط AKT عوامل نسخ بروتين Forkhead box O (FOXO). وهي مرتبطة بموت الخلايا المبرمج [119] ويؤدي تعديلها إلى زيادة بقاء الخلية [35].

يتجنب الفسفرة المعتمدة على AKT في FOXOs الدخول إلى النواة، مما يمنع تحريض الجينات المؤيدة للاستماتة مثل الوسيط المتفاعل Bcl-2- لموت الخلايا (BIM) أو البروتين المتفاعل Bcl-2 الذي يتفاعل مع تسعة عشر كيلودالتون. 3 (بنيب3) [119-121].

من ناحية أخرى، تعمل تعديلات ما بعد النقل لـ FOXO على ضبط شبكتها النسخية داخل الخلية، وتحريكها نحو تحريض الالتهام الذاتي بدلاً من موت الخلايا المبرمج [54,121–123].

لذلك، يعد التعديل المحدد لعائلة FOXO وسيلة جديدة لتعزيز بقاء الخلايا العصبية عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج [54,124]. وأخيرًا، يعد نشاط الخلايا العصبية أيضًا مروجًا لمقاومة موت الخلايا المبرمج عن طريق تنظيم الجينات المضادة لموت الخلايا المبرمج المعتمدة على NMDA [125,126].

تسمح بعض هذه الجينات المنتظمة للميتوكوندريا بأن تصبح أكثر مقاومة للإجهاد [126]، مما يساعد الخلية على النجاة من الإهانة.

3.4. إعادة الارتباط بواسطة Anti-Anoikis

يعد التفاعل بين الخلية والمصفوفة خارج الخلية (ECM) ضروريًا لتكاملها الوظيفي الصحيح داخل الأنسجة. عندما يتم تجنب هذا الحديث المتبادل، تموت الخلية من خلال PCD يسمى أنويكيس، الذي يشترك في المسارات مع موت الخلايا المبرمج.

ومن المثير للاهتمام أن انهيار برامج أنويكيس الجوهرية يمنح الخلايا السرطانية الأورام الخبيثة، مما يمنحها مرونة خلوية كافية للهروب وإعادة الارتباط بالأنسجة الأخرى دون أن تموت [127،128].

المؤثرات الرئيسية لهذه التفاعلات هي بروتينات الإنتغرين، التي تتكون من اتحاد الوحدات الفرعية. سيحدد هذا المزيج خصوصية الروابط والإشارات داخل الخلايا. تنتقل إشارات ECM إلى الخلايا العصبية من خلال الإنتغرينات، وهي ضرورية لشكل الخلية، والبقاء، والحركة، والانتشار، والتطور، والاتصال العصبي، واللدونة التشابكية [129].

تعتبر الإنتجرينات مهمة أيضًا للإشارة داخل الخلايا لعوامل النمو [130]، والتي تعد مُعدِّلات معروفة لبقاء الخلايا العصبية عن طريق منع الآليات المؤيدة للموت.

تعد الوحدة الفرعية رقم 1 من الإنتغرين ضرورية لتفاعل الخلية مع ECM، ويكون انسدادها كافيًا لتحفيز أنويكيس [36] وموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية [131]. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط الإشارة داخل الخلايا لهذه الوحدة الفرعية ببقاء خلايا العقدة الشبكية [132]، و عيوبها موجودة في الاضطرابات العصبية [133].

ومع ذلك، طورت الخلايا إجراءات فرعية مضادة لأنويكيس لمواجهة الموت، والتي تبدأ بواسطة كيناز التيروزين، أو GTPases الصغيرة [128]، أو NF-κB [134]، أو PI3K/AKT، أو بروتين التيروزين-بروتين كيناز (Src) أو محاور ERK، وبواسطة الالتهام الذاتي [135,136].

يعدل NF-κB مضادات أنويكيس عن طريق تحفيز البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج مثل Bcl-2 وIAP1 [135]، وفي الوقت نفسه، تم توثيق دور PI3K/AKT في بقاء الخلية على نطاق واسع ويساهم في بقاء الخلايا المتمايزة [36،37] . يؤدي انفصال ECM أيضًا إلى تحفيز الالتهام الذاتي، وهي آلية حماية ذاتية تؤدي إلى تجاوز موت الخلايا المبرمج [135]. تشير هذه الأدلة مرة أخرى إلى وجود شبكة معقدة بين آليات الحماية الذاتية. Anoikis موجود أيضًا في موت الخلايا العصبية بعد TBI بسبب زيادة المصفوفة ميتالوبروتيناز (MMP) الذي يدمر بروتينات ECM [137].

يتم تعديل تعبير ومستويات MMP بعد الصدمة العصبية، ولها أدوار مختلفة في تنكس محور عصبي، وندبة الدبقية، وإعادة تشكيل التشابك العصبي. فيما يتعلق ببقاء الخلايا العصبية، فإن تثبيط MMP9 له تأثيرات وقائية في نقص التروية الدماغية عن طريق الحد من تدهور اللامينين [38]. كما أن MMPs متورط في التنكس العصبي [138].

وصفت الدراسات الحديثة أن تثبيط MMP9 له تأثيرات وقائية في الوحدة الحركية من نموذج الفئران ALS [39،40] وفي نماذج AD [41]. ولذلك، فإن العلاجات التي تمنع بروتينات MMP معينة ستحافظ بشكل غير مباشر على برنامج مكافحة أنويكيس داخل الخلايا العصبية مما يسهل بقائها.

3.5. الهيكل الخلوي وناقلات السيارات

يتكون الهيكل الخلوي العصبي من ثلاثة مجمعات هيكلية مختلفة: الأنابيب الدقيقة (MTs)، والخيوط المتوسطة (IF)، والخيوط الدقيقة الأكتين. لديهم وظائف خلوية مختلفة: ينظم MT ديناميكيات الخلايا العصبية والتغصنات [139]، والأكتين هو المسؤول عن مورفولوجيا الخلية [140]، وIF يدفع الميكانيكية والاستقرار إلى بنية الهيكل الخلوي [141].

لوحظت عيوب في المجمعات الهيكلية في أمراض التنكس العصبي، واعتلالات الأعصاب المحيطية، والخلل التشابكي، وتؤدي إلى فقدان العمود الفقري الناضج [141-146].

تعد ديناميكية MTs عملية يتم التحكم فيها بشكل كبير، ويمكن أن يؤدي عدم توازنها إلى عواقب مدمرة على بقاء الخلايا العصبية أو أداء محور عصبي [142]، في حين أن استقرارها يمنع موت الخلايا العصبية [147] ويسرع نمو محور عصبي في الجهاز العصبي المركزي [148].

بمزيد من التفصيل، الهياكل الهيكلية الخلوية هي السكك الحديدية، في حين أن البروتينات الحركية ثيكينيسين وداينين ​​هي القطارات التي تنقل البضائع عن طريق النقل التقدمي أو التراجعي، على التوالي. ولذلك، فإن المجمعات الحركية ضرورية أيضًا لبقاء الخلايا العصبية.

تتكون عائلة كينيسين من أعضاء كينيسين -1 (المسمى تاريخيًا KIF5c) وأعضاء كينيسين -3 (KIF1A وKIF1B وKIF1B ) [149]. يتم إثراء KIF5c بالـ MNs [150]، ويرتبط استئصاله الوراثي بأمراض MN والشلل [149,151].

لقد تم تضمينه مؤخرًا في التسبب في مرض التصلب الجانبي الضموري [152]. يؤدي ضعف تفاعلها مع MTs إلى انحطاط محور عصبي وموت الخلايا العصبية اللاحقة [153].

يؤدي اضطراب KIF5c إلى اضطرابات ديناميكيات الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى بقاء الخلايا العصبية أو الموت اعتمادًا على المحفزات. علاوة على ذلك، يقوم KIF5c بضبط وظيفة الميتوكوندريا، ويتحول إلى صحة خلوية (انظر أدناه، القسم 3.6.) [42]، وقد يؤدي تعديله إلى تعزيز الحماية العصبية. مجاميع البروتين، مثل الأميلويد، لها تأثير ضار على استقرار KIF5a، مما يؤدي إلى ضعف حركة الميتوكوندريا ووظيفتها [154].

تمارس البروتينات الرجعية أيضًا الحماية العصبية. إنها الداينينز وهي عبارة عن مجمعات متعددة البروتينات تتكون من بروتينات مختلفة، مع كون الغراء p150 (dynactin1/DCNT1) هو الوحدات الفرعية الأكثر وفرة.

تم استخدام وحدة الديناكتين الفرعية المختلة 1 (DCTN1) كنموذج لفئران ALS، وتتسبب طفرتها في نقل محور عصبي معيب يؤدي إلى نمط ظاهري يشبه ALS في الفئران [155،156].

تظهر الفئران KO الموت MN المعتمد على العمر، والذي يصاحبه انسداد الالتهام الذاتي [157]. يحتوي DCTN1 على دور واضح في نقل فجوة الالتهام الذاتي داخل الجسم العصبي، ويسبب اضطرابه تراكم الأمفيزوم في المحاور البعيدة، مما يؤدي إلى النمط الظاهري الذي يشبه AD [158].

يلعب البروتين الليزوزومي المتفاعل مع dyneinadaptor Rab (RILP) دورًا حاسمًا في تكوين البلعمة الذاتية والنقل، ويؤدي تثبيطه إلى تراكم عملية الالتهام الذاتي [44]. إجمالاً، لوحظ أن خلل MT، جنبًا إلى جنب مع توطين الكينيسين والداينينبيرانت، يؤدي إلى الليزوزومية. الخلل الوظيفي، الذي يثير تراكم البلعمة الذاتية وضمور ما قبل المشبكي في م [159].

يمنع الإفراط في التعبير عن DCTN1 في الخلايا العظمية موت الخلايا المبرمج، مما يشير إلى أن البروتينات الحركية لها أيضًا دور في تجنب الموت الخلوي في أنواع الخلايا والأنسجة الأخرى [43]. باختصار، يوجد انخفاض في النقل المحوري في العديد من الأمراض التنكسية العصبية وبعد إصابة الجهاز العصبي. سيؤدي هذا الخلل إلى تغييرات في هيكل MT و/أو المحركات الجزيئية المطلوبة للنقل المحوري [5].

يعد النقل المحوري المناسب أمرًا بالغ الأهمية للعمل الطبيعي للخلايا العصبية، ويساهم الضعف في هذه العملية في زوال الخلايا العصبية. لقد ثبت أن تعزيز آلية النقل في الخلية، إما عن طريق تثبيت الهيكل الخلوي أو تعزيز مستويات/نشاط البروتين الحركي، يقي الأعصاب من خلال إعادة إنشاء تدفق الالتهام الذاتي الصحيح داخل الخلية العصبية [5].

3.6. وظيفة الميتوكوندريا بشكل جيد

تعتمد وظيفة الخلايا العصبية على توازن الطاقة والكالسيوم (Ca2+)، لذا فإن أداء الميتوكوندريا أمر بالغ الأهمية بالنسبة لها. الميتوكوندريا ليست عضيات ثابتة. إنها تغير الشكل أو الحجم أو العدد أو التوطين داخل الخلية ويمكنها الاندماج أو الانقسام عن طريق الانشطار للتكيف مع الطلب الخلوي.

أنها تنتج الطاقة من خلال دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) والفسفرة التأكسدية (OXPHOS) عبر سلسلة نقل الإلكترون (ETC). سيؤدي تنشيط OXPHOS إلى ROS، الذي لديه مجموعة واسعة من الوظائف (التمايز، والبلعمة الذاتية، والاستجابة المناعية) في الفسيولوجية المستويات [160] وتجديد محور عصبي [60].

ومع ذلك، على المستويات فوق الفسيولوجية، تكون أنواع الأكسجين التفاعلية ضارة لأنها تسبب ضررًا للدهون والحمض النووي والبروتينات.

تم ربط هذه التغييرات بالأمراض التنكسية العصبية، اصابات النخاع الشوكي، و TBI. تعمل الميتوكوندريا أيضًا كمنظم أساسي لبقاء الخلايا العصبية من خلال مشاركتها في المسارات التي تعدل موت الخلايا العصبية.

For more information:1950477648nn@gmail.com