الآليات الداخلية للوقاية العصبية: التعزيز أو عدم كونك الجزء 3

يتم نقل الميتوكوندريا حول الخلية عن طريق الهيكل الخلوي والبروتينات الحركية والمحولات المناسبة. في الخلايا العصبية، يتم الاتجار بها بشكل رئيسي على MTs بواسطة محولات ميرو وميلتون/الاتجار ببروتينات بروتين كينيسين 1 (TRAK) [161].

يعد الهيكل الخلوي أحد المكونات الرئيسية لخلفية الخلية وهو المحدد الرئيسي لشكل الخلية المحدد وخواصها الميكانيكية. أظهرت الدراسات الحديثة أن الهيكل الخلوي يمكن أن يؤثر أيضًا على تعلم وظائف المخ والذاكرة.

تحتوي الخلايا العصبية في الدماغ على العديد من النتوءات الخيطية الطويلة التي تسمى التشعبات التي تتلقى وتعالج الإشارات من الخلايا العصبية الأخرى. التيلومير المستمر (TEL) هو بروتين هيكلي خلوي شائع أيضًا في الخلايا العصبية. أظهرت الدراسات أن بروتينات TEL يمكن أن تؤثر على حجم وشكل التشعبات، وبالتالي تؤثر على الاتصالات العصبية ومعالجة الإشارات.

يمكن لبروتين آخر في الهيكل الخلوي، وهو التوبولين، أن يؤثر أيضًا على وظيفة الخلايا العصبية. تستخدم الخلايا العصبية التوبولين للحفاظ على شكلها واتصالاتها، وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن التوبولين يمكن أن يؤثر على سرعة نقل الإشارات العصبية.

بالإضافة إلى الخلايا العصبية، قد تؤثر البروتينات الهيكلية الخلوية في الخلايا الأخرى أيضًا على الذاكرة والتعلم. على سبيل المثال، غالبًا ما تتأثر الوصلات المتشابكة بين الخلايا العصبية ببروتينات المصفوفة، وهي فئة من البروتينات الموجودة في المصفوفة خارج الخلية. يمكن أن تؤثر بروتينات المصفوفة على استمرارية ومرونة الوصلات المشبكية، مما يؤثر على تكوين الذاكرة وصيانتها.

باختصار، للهيكل الخلوي تأثير حاسم على تعلم وظائف المخ والذاكرة. إن فهم وظائف وآليات الهيكل الخلوي يمكن أن يساعدنا على فهم أفضل لحدوث وتطور أمراض الدماغ واضطرابات التعلم والذاكرة، وتوفير أساس علمي أعمق لتطوير طرق التشخيص والعلاج ذات الصلة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

تعد حركات الميتوكوندريا داخل الخلايا العصبية ضرورية للحفاظ على اللياقة المثلى داخل المشابك العصبية، وإنتاج الطاقة، وتخزين Ca2+، وما إلى ذلك [162]. غالبًا ما تتمركز الميتوكوندريا بالقرب من ER، وتشكل أغشية ER المرتبطة بالميتوكوندريا، أو الأغشية المرتبطة بالميتوكوندريا (MAMs).

هذه المجالات الدقيقة الغشائية عبارة عن حبال قابلة للانعكاس تشارك في التنظيم والتأثير على مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، على سبيل المثال، تخليق/نقل الدهون، وديناميكيات/إشارات Ca2+، والبلعمة الذاتية، وشكل الميتوكوندريا وحجمها، وموت الخلايا المبرمج، واستقلاب الطاقة [163].

يتم تغيير MAMs في الاضطرابات العصبية مثل AD وPD وALS [164]. تعمل الميتوكوندريا كمركز لـ ATGs، حيث توفر الأغشية لتكوين الجسيمات البلعمية الذاتية، وتعديل تدفق الالتهام الذاتي [165].

تعاني الميتوكوندريا أيضًا من UPR (mt)، واعتمادًا على المسار المنشط، فقد تم ربطها بعمر ممتد للديدان والفئران [166]، ولكن فرط نشاطها يسبب تنكسًا عصبيًا [167].

ينشأ خلل الميتوكوندريا من عدم كفاية عدد الميتوكوندريا، أو عدم القدرة على توفير الركائز اللازمة لها، أو خلل في نقل الإلكترون وآليات تخليق ATP.

يمكن تحييد المستويات العالية من ROS والأنواع التفاعلية ذات الصلة (RNS) بواسطة إنزيمات ديسموتاز ومضادات الأكسدة [168]. وقد لوحظت تغيرات في هذه الإنزيمات وبعض المجمعات التنفسية الميتوكوندريا في أمراض التنكس العصبي مثل ALS وPD [169].

تؤدي الاضطرابات في عدد الميتوكوندريا ووظيفتها إلى إضعاف التوازن الخلوي بشدة وتؤدي إلى ظهور المرض. لذلك، تسعى الخلايا إلى الحفاظ على توازن ديناميكي بين العمليات المتعارضة للتكوين الحيوي للميتوكوندريا وتصفيتها.

يؤدي تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفياً و/أو فقدان تكوينها الحيوي إلى موت الخلايا. تهدف الطرق العلاجية الحديثة لمنع التنكس العصبي إلى تعزيز التولد الحيوي للميتوكوندريا عن طريق تعديل NAD+[170]، أو العلامات اللاجينية [171]، أو تعديل محور السيروتونين في الدماغ [172]. تؤدي إزالة الميتوكوندريا المختلة وظيفياً عن طريق الميتوفاجي أيضًا إلى الحماية العصبية.

إن الإفراط في التعبير عن كيناز 1 (PINK1) الناجم عن PTEN، والذي يعد ضروريًا لبدء عملية التخفيف، يزيد من بقاء الخلايا العصبية في نموذج ذبابة HD [45]. بالإضافة إلى ذلك، فإن مكملات NAD+ تقلل السمية العصبية في نموذج PINK1-المتحول لـ PD [173].

ترتبط وظيفة الميتوكوندريا بـ ROS والاستجابة المضادة للأكسدة الخلوية. وبهذه الطريقة، ينظم عامل النسخ العامل النووي المشتق من الكريات الحمر 2-العامل المرتبط 2 (Nrf2) التعبير عن الجينات الواقية للخلايا وإزالة السموم لمكافحة الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي، بهدف تقليل الضرر العصبي.

لذلك، يمكن أن يكون تلاعبًا فعالًا لتأخير تطور المرض في الأمراض التنكسية العصبية [174-176]. تحت تحفيز ROS، ينفصل Nrf2 عن البروتين المرتبط بـ ECH الشبيه بـ Kelch (Keap1)، وبالتالي ينظم التعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة [177 ].

لقد تم وصف أن Keap1 يتوسط في تواجد p62 [178]. عندما يتم تقليل تنظيم Keap1، يتراكم p62 في الخلايا ويسبب تسمم الخلايا، في حين أن الإفراط في التعبير عنه يعزز تحلل p62 عبر مسار الالتهام الذاتي.

على الجانب الآخر، ينشط p62 Nrf2 من خلال مسار الالتهام الذاتي لتكوين مسار العنصر المستجيب لمضادات الأكسدة (ARE) 62-Keap1-Nrf2- ويواجه الضرر التأكسدي الناجم عن ROS [179] .

علاوة على ذلك، يشكل Nrf2 حلقات تنظيمية تشارك في تنظيم التولد الحيوي للميتوكوندريا. يزيد Nrf2 من التعبير عن منشط مستقبلات غاما المنشط بالبيروكسيسوم 1-ألفا (PGC-1 ) وعامل الجهاز التنفسي النووي (NRF1)، اللذين يشاركان بشكل مباشر في تنظيم نسخ mtDNA.

أخيرًا، ينظم Nrf2 التعبير عن PINK1، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في تحريض عملية التخفيف [180]، مما يشير إلى أن قدرة الخلية المضادة للأكسدة تؤثر أيضًا على حالة الميتوكوندريا.

ترتبط أمراض التنكس العصبي بكل من تثبيط مسار Nrf2 وخلل الالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية والعضيات الهرمة والبروتينات غير المطوية [181،182].

ترتبط أمراض التنكس العصبي بالكثير من مجاميع البروتين وأنواع الأكسجين التفاعلية، مما يؤدي إلى تحفيز محور ردود الفعل الإيجابية p62-Keap1-Nrf2، وهو آلية وقائية في الخلايا العصبية [183,184]. تعبير Nrf2 منخفض في النماذج الحيوانية AD وأدمغة المرضى AD [185]. يحدث ارتباط Nrf2 بـ ARE قريبًا أثناء تطور المرض، وهو ما يتوافق مع زيادة في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية [186].

Nrf2 neuroprotects عن طريق تقليل توليد ROS والسمية الناجمة عن ROS [187،188]. في HD، هناك خلل في مجمع الميتوكوندريا II، مما تسبب في زيادة في ROS [48]. في المرحلة الأولية من مرض HD، يؤدي العلاج باستخدام ناهض Nrf2 إلى زيادة الجينات الحيوية الواقية للخلايا عبر Keap1 – Nrf2 – ARE في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة [189].

يؤدي تنشيط مسار Keap1 – Nrf2 – ARE بواسطة جزيئات صغيرة في الخلايا النجمية إلى تسريع مقاومة الخلايا العصبية لسمية الغلوتامات غير السامة [46-48].

تعد وظيفة الميتوكوندريا المتغيرة والتكوين الحيوي والتخفيف من السمات المرضية المهمة في مرض باركنسون، ويعد Nrf2 عامل نسخ مهمًا ينظم مراقبة جودة الميتوكوندريا والتوازن [190]. في مرض باركنسون، هناك تنشيط لنظام Nrf2 – ARE [191,192] و تنشيطه الدوائي يمنع تطور مرض باركنسون [49,50].

يلعب تنشيط Nrf2 دورًا وقائيًا ضد ROS وموت الخلايا الناجم عن البروتين المتحور الفائق أكسيد ديسموتاز 1 (SOD1). بالإضافة إلى ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن الخلايا النجمية Nrf2 يزيد من بقاء SC MNs ويطيل عمر الفئران المعدلة وراثيا SOD1 [51،52].

علاوة على ذلك، فإن الحديث المتبادل بين p62 ومسار Keap1 – Nrf2 في سياق الالتهام الذاتي قد يلعب دورًا مهمًا في إزالة ROS، ومنع الضرر التأكسدي وتعديل إجهاد ER أثناء إصابة ضخ الدم الدماغي [53].

أخيرًا، تعمل الميتوكوندريا على تحفيز بقاء الخلايا العصبية، لأنها تستشعر مسببات الموت الداخلي والخارجي، مما يؤدي إلى إطلاق سلسلة من الإشارات التي تتقارب في الميتوكوندريا ثم تتباعد مرة أخرى في واحد أو أكثر من مسارات موت الخلايا التي تؤدي إلى نوع مختلف من موت الخلايا (مثل موت الخلايا المبرمج الداخلي) [ 193].

4. استهداف التعديل النظامي

4.1. تقييد السعرات الحرارية

يؤدي تقييد السعرات الحرارية (CR) إلى إطالة عمر الكائنات الحية المختلفة وله تأثيرات وقائية على العديد من الأعضاء. يؤثر CR على الكائن الحي بأكمله: من البيئة الجهازية إلى المجموعات تحت الخلوية المختلفة.

في عام 2010، اقترح كرومر ومعاونوه أن فوائد CR تعتمد على الالتهام الذاتي المعتمد على SIRT1-[194]. على الجانب الآخر، تمت الإشارة إلى أن CR هو عامل وقائي للأعصاب في مرض PD عن طريق محور جريلين-AMPK، مع كون AMPK محفزًا رئيسيًا للالتهام الذاتي [195].

نظرًا للاستحالة الواضحة للحفاظ على CR على المدى الطويل، فقد أثير الاهتمام العلاجي باكتشاف "محاكيات" CR الجديدة (CRM)، والتي تحاكي التأثيرات الفسيولوجية لـ CR في الكائن الحي [196]. لقد أثبت كل من محاكيات CR وCR فعاليته في نماذج الفئران AD عن طريق تحسين الوظيفة الإدراكية من خلال الالتهام الذاتي [197]، لذا فهي طرق علاجية جديدة لعلاج التنكس العصبي.

4.2. يمارس

تكتسب التمارين البدنية اهتمامًا نظرًا لقدرتها على تقليل الحالات الفيزيولوجية المرضية مثل آلام الأعصاب أو تحسين النتائج الوظيفية في نماذج السكتة الدماغية [198].

كما أنه يبطئ تطور مرض باركنسون عن طريق تثبيط التفاعل الالتهابي وتعزيز توازن مضادات الأكسدة [199]. يوصف أن التمرين يعمل عن طريق زيادة المستويات الداخلية لعوامل التغذية العصبية [200،201].

علاوة على ذلك، فهو ينظم إفراز هرمون العضلات، ويعزز التأثيرات الوقائية في الدماغ، وتولد الخلايا العصبية، ويحسن شيخوخة الدماغ [202]. وقد تم وصف مؤخرًا أن نفس الهرمون، الإيريسين، له دور في تكوين العظام [203]، مما يشير إلى أن التمرين يؤثر على الجسم بأكمله.

5. العثور على مادة فعالة لحماية الأعصاب: ما هو الموجود وأين نذهب

السمات المميزة الشائعة لأمراض التنكس العصبي هي التنشيط غير الصحيح للـ UPR، وتراكم عمليات الالتهام الذاتي، وفشل وظيفة الميتوكوندريا بشكل جيد، من بين أمور أخرى. في المجمل، سوف تطغى على الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى زوالها.

يجب أن يقوم واقي الأعصاب الفعال بتصحيح هذه الآليات من خلال تعزيز الخلية بمرونة كاملة ضد الشيخوخة / الإهانات. نحن بحاجة إلى تعديل الشبكة الجزيئية داخل الخلية بشكل كامل، ودفعها نحو استعادة وظائفها بشكل كامل.

الأدوية المعتمدة مثل ريلوزول لمرض التصلب الجانبي الضموري [204]، أو التجارب السريرية، مثل راباميسين لمرض التصلب الجانبي الضموري [204]، وسبيرميدين، وDH لمرض الزهايمر [205,206]، تستهدف فقط إحدى هذه العمليات التنكسية، وتطغى الخلايا العصبية على العمليات الأخرى. وعلى الرغم من أنها قد تؤدي إلى تأثيرات مفيدة، فإننا نقترح إيجاد نهج جيني أو دوائي لتأييد مسارات جزيئية مختلفة - علاج متعدد الأهداف - بدلاً من هدف واحد فقط.

إن الإفراط في التعبير المحدد لبعض البروتينات مثل SIRT1 و/أو BIP و/أو ATG5 يسهل بقاء الخلايا العصبية بعد إصابة العصب، كما أنها تحمي الأعصاب في الأمراض التنكسية العصبية.

يقومون بشكل أساسي بضبط شبكات UPR أو شبكات الالتهام الذاتي. أظهر تنشيط SIRT1 باستخدام الفئران المعدلة وراثيا أو النواقل الفيروسية الحماية في أمراض التنكس العصبي المختلفة مثل ALS وAD وHD [207–209] وأيضًا بعد إصابة الأعصاب [55].

يدعم نشاط SIRT1 deacetylase آليات داخلية مختلفة للحماية: تعدل الالتهام الذاتي UPR عن طريق تخفيف PERK مما يزيد من انقسام ATF6 [23,210]، وله تأثيرات مضادة لموت الخلايا المبرمج، ويعدل نشاط AKT لمنع أنويكي [211,212].

ولذلك، فإن التعديل الدقيق له قد يعزز المرونة الخلوية. من دراستنا الأخيرة، نستنتج أن تعديل نشاط دياسيتيلاز SIRT1 هو عقدة أساسية للشبكة الجزيئية لتحقيق المرونة الخلوية [54،55]. أخيرًا، يحمي الإفراط في التعبير عن BIP من المجاميع ويحفز الالتهام الذاتي والبلعمة [99]، لذا فإن تعديله يعد أيضًا طريقة فعالة لمسارات الحماية العصبية المختلفة.

6. ملاحظات ختامية

إن تعزيز الآليات الداخلية للوقاية العصبية يفتح طرقًا علاجية مثيرة لعلاج الأمراض التنكسية العصبية أو الحفاظ على توازن الأنسجة بعد الصدمة العصبية. على الرغم من أن هذا مجال غير مستكشف في الوقت الحاضر، إلا أنه قد يعزز نتائج طبية حيوية أكثر فعالية من عرقلة السمة الفيزيولوجية المرضية الملموسة.

ولذلك، فإن تأييدها عن طريق العلاجات الجينية أو الدوائية أو العلاجية المعدلة يمكن أن يؤخر تطور المرض ويعزز التعافي الوظيفي. يجب أن تتضمن الإستراتيجية العلاجية المثلى تعديلًا ملموسًا للآليات الداخلية للحماية، مما يؤدي إلى تشكيل الشبكة الكاملة وتحقيق الحماية.

مساهمات المؤلف: DR-G. و SM-M.-A. كتب المخطوطة وأجرت CC مراجعة نقدية. لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان توفر البيانات: لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. لا تنطبق مشاركة البيانات على هذه المقالة.

تضارب المصالح: المؤلفون يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.

For more information:1950477648nn@gmail.com