عامل تحفيز إرثروبويتين فرط الاستجابة لدى المرضى المصابين بأمراض الكلى المزمنة

خلاصة

1. الخلفية

ويلاحظ عادة نقص استجابة العامل المنبه للإريثروبويتين (ESA) في المرضى الذين يعانون من فقر الدم الثانوي لأمراض الكلى المزمنة (CKD). بسبب تعقيدها ، لا يزال الإجماع العالمي حول كيفية تعريف قصور استجابة وكالة الفضاء الأوروبية غير متاح. إن معدلات الانتشار والمعلومات الديموغرافية المبلغ عنها حول ضعف استجابة ESA داخل مجموعة CKD متغيرة مع عدم وجود تعريف إجماع.

2. ملخص

يُعرَّف نقص استجابة ESA بأنه لا توجد زيادة في تركيز الهيموجلوبين من خط الأساس بعد الشهر الأول من العلاج على الجرعات المناسبة على أساس الوزن. تشمل العوامل المهمة المرتبطة بضعف استجابة ESA نقص الحديد المطلق أو الوظيفي والالتهاب والبوليون في الدم. ثبت أن Hepcidin يلعب دورًا مهمًا في هذه العملية. ترتبط أمراض العظام المعدنية الثانوية لمرض الكلى المزمن وسوء التغذية غير الحديدي من بين عوامل أخرى أيضًا بفرط استجابة وكالة الفضاء الأوروبية. هناك جدل مستمر نحو تحديد مسار العلاج القياسي الذهبي لإدارة قصور استجابة ESA. يجلب تطوير مثبتات العوامل المسببة لنقص الأكسجة رؤى وفرصًا جديدة في إدارة استجابة ESA المفرطة.

3. الرسالة الرئيسية

تتضمن إدارة قلة استجابة ESA نهج فريق شامل متعدد التخصصات لمعالجة عوامل الخطر الخاصة به. إن تقدم الأبحاث الأساسية والسريرية حول تحديد عوامل الخطر وإدارة نقص استجابة ESA يعطي أملاً أكبر في إيجاد حلول لمعالجة واحدة من أصعب المشاكل في موضوع فقر الدم في CKD.

الكلمات الدالة

فقر الدم · عامل محفز لإريثروبويتين · ضعف الاستجابة · مرض الكلى المزمن.

انقر هنا لمعرفة ما هي فوائد Cistanche

مقدمة

يُلاحظ فقر الدم بشكل متكرر في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المتقدم (CKD) ويرتبط بنتائج عكسية [1]. منذ الموافقة على استخدامها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 1989 ، تمثل عوامل تحفيز الإريثروبويتين (ESAs) عاملًا علاجيًا مهمًا في إدارة فقر الدم لمرضى CKD المتقدمين. سلط تقرير البيانات السنوية USRDS 2020 الضوء على أكثر من 85 بالمائة من مرضى غسيل الكلى (HD) تلقوا علاج ESA [2].

تظل استجابة ESA مشكلة صعبة في الممارسة السريرية. في الوقت الحالي ، لا يوجد تعريف عالمي موحد لتعريف قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية. نظرًا لعدم تحديد تعريف موحد ، يختلف معدل انتشار نقص استجابة ESA وفقًا للتعريف المطبق. يصور قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية (ESA) تفاقم الإنذار [3]. جرعات ESA المتصاعدة لتحقيق أهداف الهيموجلوبين (HgB) قد ترفع مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية والتخثر والوفيات اللاحقة [4]. يزداد تقدير العلاقة المعقدة بين جرعة الإيسا ومستويات الزئبق. يستمر البحث في التوسع في العديد من العوامل التي تؤثر على هذه العلاقة الديناميكية وغير الخطية. يعد نقص الحديد والالتهاب ودور الهيبسيدين في هذه العمليات موضوعًا حديثًا موضع اهتمام في الأدبيات المتعلقة بضعف استجابة وكالة الفضاء الأوروبية [5 ، 6]. كما تمت دراسة عوامل أخرى مثل بولينا الدم ، وأمراض العظام المعدنية (CKD-MBD) ، وسوء التغذية غير الحديدي بشكل متزايد [7 ، 8].

يجب متابعة تحديد العوامل ومعالجة الأسباب القابلة للعكس مبدئيًا عند إدارة قصور استجابة ESA [9]. القرار ، بشأن استمرار علاج ESA ، يتوقف على السيطرة على أعراض فقر الدم ، والمراضة ، ونوعية حالة الحياة ، والفرص المستقبلية لزرع الكلى [9]. لقد مر العقد الماضي بابتكارات لإدارة فقر الدم في مرض الكلى المزمن ، بما في ذلك تحقيق كفاية غسيل الكلى في مرضى HD من خلال الحمل الحراري ، وتطبيق غشاء غسيل الكلى المرتبط بفيتامين E ، وطرق أخرى لتحسين نفاذية الغشاء [10-12]. يسمح التطوير التدريجي لمثبطات البرولايل هيدروكسيلاز (HIF) للعامل المحرض بنقص التأكسج (مثبتات HIF) ، في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية ، بالإنتاج الداخلي للإريثروبويتين [13-15]. إذا تم تناولها عن طريق الفم ، فإن الفوائد الفعالة من حيث التكلفة لمثبتات HIF لإدارة فقر الدم في CKD واضحة [16]. ومع ذلك ، هناك مخاوف بشأن الآثار المسببة للسرطان لمثبتات HIF ، ويبقى أن نرى ما إذا كانت هي الحل الأمثل على المدى الطويل [17].

في هذه المراجعة ، سنلخص التعريفات المحدثة وانتشار قصور استجابة ESA في CKD والمناقشة المحيطة. ستتم مراجعة الأدلة الحديثة المتعلقة بالنتائج السريرية لضعف استجابة ESA. ستتم مناقشة أحدث فهمنا للعوامل التي تساهم في ضعف استجابة ESA ، وسيتم استكشاف آليات هذه العوامل. سنقوم بتقييم مسارات علاج فقر الدم في CKD وكيف يمكن التقليل من نقص استجابة ESA. استنادًا إلى الأدلة الحالية ، نهدف إلى ربط نهج عملي لمعالجة قصور استجابة ESA في إدارة فقر الدم الكلوي وتحديد الثغرات المتبقية في قاعدة المعرفة لدينا والتي قد توفر سبلًا مستقبلية للبحث.

هيربا سيستانش

تعريف قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية في كد

لا يوجد تعريف إجماعي لضعف استجابة وكالة الفضاء الأوروبية دوليًا. في إرشادات أفضل الممارسات الأوروبية المنقحة (ERBG) لعام 2004 ، يوصى بتقييم قصور استجابة ESA في مرضى CKD إذا كانت هناك زيادة في جرعة إرثروبويتين أكبر من أو تساوي 25 في المائة للحفاظ على نفس مستوى HgB أو<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

أحد المقاييس الكمية لضعف استجابة ESA الذي تم تطويره في السنوات الـ 15 الماضية هو مؤشر مقاومة ESA (ERI). يعتمد ERI على نسبة بين جرعة ESA لكل كيلوغرام ومستوى HgB على أساس المتوسطات الأسبوعية [24]. يُقترح أن تلعب دورًا في التنبؤ بالنتائج وتوجيه جرعة ESA [3 ، 25]. ومع ذلك ، لا تزال صلاحية ERI مثيرة للجدل ، ولم تتم الدعوة لاستخدام ERI في الإعداد السريري من قبل معظم الإرشادات [24].

انتشار قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية في كد

بيانات السجل الوطني التي تبلغ عن انتشار ضعف استجابة الإيسا غير متوفرة حاليًا. من المتوقع أن يتم ملاحظة فقر الدم بشكل متكرر في غسيل الكلى أكثر من مرضى CKD الذين لا يعانون من غسيل الكلى. في دراسة قائمة على الملاحظة شملت كلا من مرضى غسيل الكلى عالي الدقة والصفاقي ، باي وآخرون. [26] قسمت ERI إلى tertiles لتمثيل درجة استجابة ESA ولاحظ 33 بالمائة من مرضى غسيل الكلى عالي الدقة أو البريتوني تم تصنيفهم إلى أعلى المصابين بالثبات ، حيث يمثل أعلى الخصوبة المرضى الذين يعانون من ضعف استجابة ESA. من الدراسات الجماعية الأخرى التي تركز بشكل أساسي على مجموعات HD ، تفاوتت استجابة ESA بين 5 و 20 بالمائة في مجموعة HD [27 ، 28]. مينوتولو وآخرون. [29] أجرى دراسة رصدية مستقبلية لتقييم قلة استجابة ESA في مرضى CKD الذين لا يعانون من غسيل الكلى على مدى 4 سنوات عن طريق تقسيم استجابة ESA إلى فئات جيدة ومتوسطة وفقيرة ، ولاحظ أن 34 بالمائة من مجموعات الدراسة وُضعت في مجموعة استجابة ESA الفقيرة.

تمت الإشارة إلى العرق كعامل خطر لعدم استجابة ESA في دراسة قائمة على الملاحظة على 20،516 مريضًا يتلقون HD بواسطة Okoro et al. [30] على الرغم من أن هذا الارتباط ليس مهمًا عند أخذ العمر والجنس وغسيل الكلى في الاعتبار في نموذج متعدد المتغيرات. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتقييم قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية عبر مختلف النظم الصحية على الصعيد الدولي وتأثير العوامل الاجتماعية والاقتصادية على ذلك.

الأهمية السريرية لضعف استجابة وكالة الفضاء الأوروبية في كد

على مدى العقد الماضي ، تم التحقيق في النتائج السريرية لضعف استجابة ESA بتواتر أكبر. جذبت النتائج في مرضى HD معظم اهتمام البحث [3 ، 31 ، 32]. في دراسة تقييم جرعات ESA والاستجابة للأحداث المركبة على النحو المحدد بواسطة أحداث القلب والأوعية الدموية ، والعدوى ، والاستشفاء ، والوفيات ، Kuragano et al. [31] أظهرت أن جرعة ESA المرتفعة وقلة الاستجابة مرتبطان بزيادة حدوث الأحداث السريرية الضائرة ، من بين 1095 مريضًا من مرضى الصيانة عالية الدقة تمت متابعتهم على مدار عامين. تابعت دراسة "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) 753 مريضًا على الصيانة HD على مدى 36 شهرًا والتي تتضمن بيانات ديموغرافية وسريرية ومختبرية ؛ ظروف الاعتلال المشترك الأدوية التي يتم تناولها جميع أسباب الوفاة؛ وتم تسجيل أحداث القلب والأوعية الدموية القاتلة وغير المميتة [33]. قام الباحثون بقياس ERI والبروتين التفاعلي C (CRP) والإنترلوكين -6 (IL -6) في مرضى الدراسة. مع قيم ERI المصنفة في الربعية (الربع الأول<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >الشكل 15.4) ، أظهر ERI ارتباطًا مهمًا مع الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب بالإضافة إلى أحداث القلب والأوعية الدموية القاتلة وغير المميتة (RR 1.97 ، 95٪ CI 1.39–2.79 و RR 1.62 ، 95٪ CI 1.12–2.33 ، على التوالي) في دراسة RISCAVID [33 ]. علاوة على ذلك ، كانت مستويات بروتين سي التفاعلي أعلى في المرضى الذين يعانون من أعلى ربع من ضعف استجابة ESA ، أي الربع الرابع (p <{18}. 001) ، وتوقعت الوفيات لجميع الأسباب وأحداث القلب والأوعية الدموية [33]. في دراسة RISCAVID ، تبين أن IL -6 مؤشر قوي على ضعف استجابة ESA ؛ ومع ذلك ، لم يكن هذا هو الحال بالنسبة لـ CRP [33].

يتم التحقق من صحة الارتباطات بين قلة استجابة ESA وأحداث الجلطة لأول مرة على نطاق واسع في مرضى HD [3 ، 32 ، 34]. أبرزت البيانات الحديثة أيضًا زيادة تكلفة الرعاية الصحية المرتبطة بالنتائج السريرية الضعيفة في ضعف استجابة ESA [35].

لا تزال الدراسات القائمة على الملاحظة التي تناقش النتائج السلبية في ضعف استجابة ESA للمجموعات غير HD CKD محدودة [36]. الأدلة القوية التي تظهر ارتباطات بين قصور استجابة ESA ومعلمات النتائج الأخرى ، مثل مسار الوظيفة الكلوية ، نادرة. يجب أن تشمل الأهداف المستقبلية لمعالجة هذه الفجوات البحثية شريحة أكبر من مرضى الكلى المزمن الذين يتلقون أشكالًا مختلفة من العلاج بالبدائل الكلوية.

العوامل المرتبطة بضعف استجابة وكالة الفضاء الأوروبية في كد

يظهر ملخص للعوامل المعروفة حاليًا المرتبطة بضعف استجابة ESA في CKD وعلاجاتها المستجيبة في الجدول 2.

1. نقص الحديد

نقص الحديد هو السبب الأكثر شيوعًا لضعف استجابة ESA في مرض الكلى المزمن ، حيث تكون الكريات الحمر هي المستهلك الأساسي للحديد في جسم الإنسان. المؤشرات الحيوية الرئيسية لحالة الحديد هي الفيريتين المصل والترانسفيرين. يعكس الفيريتين مخزون الحديد في الجسم ، ولكنه قد لا يكون دقيقًا تمامًا في حالة الالتهاب نظرًا لخصائصه البروتينية في الطور الحاد. يمكن أن تثار عند المرضى الذين يعانون من فقر الدم بسبب نقص الحديد عندما يكون هناك مرض كبدي متزامن أو ورم خبيث [37]. الترانسفيرين هو بروتين بلازما ينقل الحديد عبر مجرى الدم للاستفادة منه وهو مؤشر على توافر الحديد الوظيفي. تنخفض مستويات الترانسفيرين في نقص الحديد [37].

يتم تحديد نقص الحديد المطلق من خلال انخفاض مستوى تشبع الترانسفيرين (TSAT) أقل من أو يساوي 20 في المائة ، وتركيز الفيريتين في الدم أقل من أو يساوي 100 نانوغرام / مل لمرضى غسيل الكلى قبل غسيل الكلى والغسيل البريتوني أو أقل من أو يساوي إلى 200 نانوغرام / مل لمرضى HD [37 ، 38]. يؤدي فقدان الدم ، مثل النزيف المعدي المعوي وزيادة الدورة الشهرية ، إلى زيادة الطلب على الحديد [39]. يحدث نقص الحديد المطلق بسبب عدم كفاية امتصاص الجهاز الهضمي المرتبط باضطرابات مثل مرض التهاب الأمعاء ومرض الاضطرابات الهضمية [39]. كثيرا ما لوحظ عدم كفاية المدخول الغذائي في CKD. يعد ضعف التوازن الغذائي والإدمان المزمن للكحول من العوامل المساهمة في نقص الحديد المطلق [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 نانوغرام / مل مع TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. التهاب

الالتهاب هو عامل مهم في ضعف استجابة ESA والنتائج السريرية المرتبطة به [41]. تم العثور على ما بين 30 و 50 بالمائة من مرضى HD لديهم مستويات مرتفعة من CRP و IL -6 ، حتى في حالة عدم وجود مصادر محددة للالتهاب أو العدوى. يمكن أن يكون الالتهاب في بولينا الدم عرضيًا أو مزمنًا ولكنه مرتبط بارتفاع معدل الوفيات لجميع الأسباب [42]. تميل أسباب الالتهاب إلى أن تكون متعددة العوامل. تتفاقم ضغوط القصور الكلوي المزمن بسبب الأمراض المصاحبة ، وزيادة الإجهاد التأكسدي وخطر الإصابة ، والسمنة ، والعوامل الوراثية والمناعية [6 ، 42 ، 43]. بالنسبة للمرضى الذين يتلقون غسيل الكلى ، يؤدي عدم كفاية غسيل الكلى إلى تراكم السيتوكينات الالتهابية [44]. تضيف عدوى وصول القسطرة والكسب غير المشروع مخاطر التهابية [45]. من المحتمل أن تكون آلية حدوث الالتهاب في مرض الكلى المزمن مرتبطة بانخفاض التصفية الكلوية لعامل نخر الورم ، والإنترلوكين -1 ، والإنترلوكين -6 ، من بين السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهابات [6 ، 46]. من المتوقع زيادة إنتاج هذه السيتوكينات [٦ ، ٤٦]. يتم تحفيز تنشيط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في بولينا بشكل رئيسي عن طريق انخفاض نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة ، ديسموتاز الفائق ، والجلوتاثيون بيروكسيديز [47]. الآلية الفيزيولوجية المرضية لهذه العملية ليست واضحة تمامًا وتستدعي مزيدًا من التحقيق. ما هو معروف هو أن السيتوكينات الالتهابية تمنع بشكل مباشر تكون الكريات الحمر وتعزز موت الخلايا المبرمج لسلائف الكريات الحمر [6 ، 46].

3. هيبسيدين

Hepcidin هو هرمون غني بالسيستين ، 25- هرمون ببتيد من الأحماض الأمينية [48]. عملها الرئيسي هو منع دخول الحديد إلى البلازما من البيئة الخلوية [49 ، 50]. يقلل Hepcidin الحديد المنتشر في جسم الإنسان عن طريق الارتباط بـ ferroportin ، وهو ناقل للحديد الخلوي يصدر الحديد الممتص من الخلايا المعوية الاثني عشرية ، والحديد المعاد تدويره من الضامة الطحالية والكبدية ، والحديد المخزن من خلايا الكبد إلى البلازما [49 ، 50]. تؤدي زيادة الهيبسيدين في المصل إلى زيادة تواتر ارتباط الهيبسيدين بالفيروبورتين ، وبالتالي تثبيط أكبر لتدفق الحديد [49 ، 50]. يؤدي الارتباط المباشر بين الهيبسيدين والفيروبورتين إلى حدوث الالتقام الخلوي في كلا الجزيئين ، مما يؤدي بالتالي إلى التحلل الليزوزومي [49 ، 50].

الخلايا الكبدية هي الموقع الرئيسي لإنتاج الهيبسيدين على الرغم من أن أنواع الخلايا الأخرى مثل الضامة والخلايا الشحمية تعبر أيضًا عن الهيبسيدين مرنا [51]. يستمر البحث المستمر في استكشاف مصادر إنتاج الهيبسيدين خارج الكبد. يتم تحفيز تخليق الهيبسيدين عن طريق اختلاف ترانسفرين البلازما والحديد المخزن في خلايا الكبد [50]. يتم تنظيم إنتاج الهيبسيدين بشكل أساسي من خلال إشارات التغذية المرتدة التي تعكس تركيز الحديد النظامي وتخزينه في جسم الإنسان ، بالإضافة إلى نشاط تكوين الكريات الحمر في الجسم ووظيفة دفاع المضيف [50]. عندما تكون مستويات الحديد وفيرة ، يتم إنتاج المزيد من مادة الهيبسيدين ، بينما تنتج خلايا الكبد كمية أقل من الهيبسيدين في نقص الحديد [50]. إلى حد أقل ، يتم تنظيم إنتاج الهيبسيدين من خلال متطلبات الكريات الحمر في الجسم [50]. يتم كبح إنتاج الهيبسيدين أثناء تكون الكريات الحمر النشطة ، مما يسمح بتوافر أعلى من الحديد لتخليق HgB [50]. على الرغم من عدم شرحه بشكل شامل بعد ، فإن قمع إنتاج الهيبسيدين يحدث في هذا السياق من خلال عامل الكريات الحمر ، وهو عامل منتشر ينتج عن سلائف نقي العظم [52]. يظهر مخطط موجز لتنظيم وعمل الهيبسيدين في توازن الحديد في الشكل 1 [53].

في مرض الكلى المزمن ، هناك آليتان رئيسيتان - ضعف إزالة الكلى وزيادة الحالة الالتهابية - تساهم في ارتفاع مستويات الهيبسيدين في الدم [52]. بالنسبة للكلى التي تعمل بشكل جيد ، يمر الهيبسيدين بشكل مريح عبر الغشاء الكبيبي حيث يتم تناوله ويتحلل في النبيبات القريبة ، على غرار البروتينات الصغيرة الأخرى. تنتقل الكسور الصغيرة من مادة الهيبسيدين المفلترة إلى البول حيث يمكن اكتشافها بسهولة [54]. يضعف مرض الكلى المزمن من تصفية الهيبسيدين ويؤدي إلى تراكمه في البلازما [54]. على الرغم من وجود اقتراحات بأن مصل الهيبسيدين قد ينتشر بالاقتران مع 2- ميكروغلوبولين ، فإن تقاربه مع الهيبسيدين منخفض ، ونسبة كبيرة من الهيبسيدين في الدم ستكون غير محدودة [55]. يحد ارتفاع مادة الهيبسيدين في الدم من توافر الحديد لتكوين الكريات الحمر ، مما يساهم في نقص استجابة ESA.

يتم تنظيم مرحلة النسخ لتخليق الهيبسيدين بواسطة خلايا الكبد عن طريق IL -6 من خلال مسار إشارات STAT -3 [56]. وبسبب هذا ، لوحظ زيادة إنتاج الهيبسيدين خلال المراحل الحادة من العدوى والالتهاب الجهازي. بالمقارنة مع الآليات الأخرى التي تحفز الهيبسيدين والتي تقلل من توافر الحديد ، فإن العدوى الحادة والالتهابات تقلل من مستويات الحديد بأسرع معدل [52]. آلية دفاع المضيف التي تنطوي على عملية تكاثر الميكروبات خارج الخلية المعتمدة على الحديد محدودة بمخازن الحديد الوظيفية في الجسم [52]. الجانب السلبي لهذه الآلية هو زيادة حبس الحديد استجابة لذلك. سيؤدي تنشيط الجهاز الشبكي البطاني وزيادة إنتاج الهيبسيدين إلى الحد من إمكانية تكون الكريات الحمر [52]. فقر الدم الناجم عن الالتهاب (مرض مزمن) يؤدي إلى نقص الحديد الوظيفي وقلة استجابة ESA في مرض الكلى المزمن.

أظهرت دراسات متعددة القدرة التشخيصية لمصل الهيبسيدين في قلة استجابة ESA في كل من مرضى غسيل الكلى وغسيل الكلى CKD [5 ، 6]. لا تزال العلاقة اللحظية بين مستويات الهيبسيدين في المصل واستجابة ESA تتطلب مزيدًا من التقييم والبحث المستقبلي مبرر لمعالجة هذا الأمر.

4. مرض العظام المعدني CKD

CKD-MBD هو مظهر شائع لـ CKD وعامل معروف لضعف استجابة ESA. الروابط بين نقص فيتامين د ، وفرط نشاط جارات الدرقية الثانوي ، وقلة استجابة ESA راسخة [57].

عدم القدرة على تصنيع فيتامين د النشط (1،25 (OH2) D3) من شكله غير النشط 25 (OH2) D3 هو السبب الرئيسي لنقص فيتامين د في مرض الكلى المزمن [58]. يتفاقم هذا بسبب عدم كفاية المدخول الغذائي ، وسوء التعرض لأشعة الشمس ، وفقدان البول الكلوي [58]. تتضمن الوظائف متعددة الاتجاهات لفيتامين د نظام المكونة للدم ، وهو ما يفسر دور نقص فيتامين د في ضعف استجابة الإيسا [8 ، 58]. 1،25 (OH2) D3 يرتبط بمستقبلات فيتامين د لممارسة تأثيره على تكون الكريات الحمر [8].

ارتفاع الدورة الدموية لهرمون الغدة الجار درقية (PTH) من فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي هو أحد عوامل ضعف استجابة ESA [57 ، 59]. يثبط هرمون الغدة الدرقية بشكل مباشر أسلاف الكريات الحمر المبكرة ويقلل من تكون الكريات الحمر الذاتية وبقاء الخلايا الحمراء [59]. يشجع الحماض الأيضي وفرط فوسفات الدم المرتبط بفرط نشاط جارات الدرق الثانوي على التحول إلى اليمين في منحنى تفكك الأكسجين وتقليل تنظيم مستقبلات الإريثروبويتين [59]. يؤدي الحمل الزائد لليوريم والالتهابات إلى تفاقم حالة فرط نشاط الغدة الجار درقية من خلال آليات تعتمد على الكالسيوم ومستقلة عن الكالسيوم [59]. يتفاقم تحويل عامل النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 مع فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي في المرضى الذين يعانون من حالات اليوريمي الشديدة ، مما يزيد من عبء نقص استجابة ESA [59]. تم الإبلاغ عن تليف النخاع العظمي ، وهو أحد مضاعفات فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي ، مع وجود ارتباط بفرط استجابة ESA [57 ، 59].

في السنوات الأخيرة ، تمت الدعوة إلى عامل نمو الخلايا الليفية -23 (FGF -23) والفوسفاتيز القلوي كمؤشر حيوي يعكس حالة نقص استجابة ESA ؛ ومع ذلك ، هناك حاجة إلى تقييم أكثر شمولاً [60 ، 61]. سبق أن ثبت أن FGF -23 منظم سلبي لتكوين الكريات الحمر في الفئران [60]. ما إذا كانت الكريات الحمر المقيدة بالحديد تتحسن باستمرار مع خفض مستويات FGF -23 في CKD يتطلب مزيدًا من التحقق من الصحة [62].

5. سوء التغذية غير الحديدي

لا ينبغي التقليل من تأثير التغذية غير الحديدية على قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية. حمض الفوليك حيوي لدعم العمليات المشاركة في تكاثر الكريات الحمر ، مثل تخليق النوكليوتيدات ، وإصلاح الحمض النووي ، وإعادة ميثلة الهوموسيستين [63]. يعزز فيتامين ج امتصاص الحديد والاستفادة منه من مخازن الأنسجة ويقلل من تخليق السيتوكين من خلايا الكبد من خلال دوره كزبال أكسجين خالٍ من مضادات الأكسدة [64]. يحفز النحاس امتصاص الحديد من الأمعاء [65]. يلعب كل من حمض الليبويك وإل-كارنيتين دورًا في قمع الالتهاب [66 ، 67]. - حمض الليبويك ، المطلوب لتخليق ATP ، يقلل من الإجهاد التأكسدي عن طريق خفض تركيز المصل من ثنائي ميثيل أرجينين المتماثل [66]. يحفز L-Carnitine الهيم-أوكسيجيناز 1 ، الذي له تأثيرات مضادة للأكسدة ، ويشترك في نفس المسار الأيضي مع إرثروبويتين [67]. سبق أن أظهر إهدار الطاقة في البروتين ونقص فيتامين ب 12 ارتباطًا بفقر الدم وقلة استجابة ESA [42 ، 68]. النتائج المتضاربة تصف العلاقة بين فيتامين B6 وقلة استجابة ESA [69]. تتطلب آلية هذه الجمعيات مزيدًا من التحقيق.

6. عوامل أخرى

تعمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على تعزيز قلة استجابة ESA من خلال عدة آليات ، منها تثبيط إفراز الإريثروبويتين الناجم عن أنجيوتنسين II وزيادة N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline لمنع تجنيد الخلايا متعددة المكونة للدم. هي الآليات الرئيسية [70]. المرضى المصابون بالسرطان ، سواء كانوا مصابين بمرض الكلى المزمن أو بدونه ، يظهرون بشكل متكرر ضعف استجابة وكالة الفضاء الأوروبية [71]. هذا هو الأكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية مثل المايلوما المتعددة وسرطان الدم الليمفاوي المزمن [71]. لقد ثبت أن قلة استجابة ESA مرتبطة باضطرابات نخاع العظام الأولية والثانوية إلى عوامل كبت النخاع ؛ ومع ذلك ، هذا غير شائع [72]. نادرًا ما يكون تضخم الخلايا الحمراء النقية بوساطة الجسم المضاد من إنتاج الأجسام المضادة المضادة لـ ESA أثناء إدارة ESA أمرًا نادرًا [73]. نادرًا ما يتم الإبلاغ عن قلة استجابة وكالة الفضاء الأوروبية (ESA) الناجم عن الحمل الزائد للألمنيوم بسبب التشوه في العمليات المتضمنة في تخليق الهيم [74].

كبسولات Cistanche

إدارة ضعف استجابة ESA وفقر الدم في CKD

1. مكملات الحديد

لا توجد إرشادات واضحة لنظام مكملات الحديد الأمثل في مرض الكلى المزمن. توصي شركة KDIGO 2012 بإمتلاء الحديد إذا كان TSAT أقل من أو يساوي 30 في المائة وفيريتين المصل أقل من أو يساوي 500 نانوغرام / مل [19]. أوصى ERBG 2013 بتعبئة الحديد فقط إذا كان TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

يتم استخدام المستحضرات الحديدية للحديد الذي يتم تناوله عن طريق الفم بشكل متكرر بسبب التكلفة والتوافر [76]. بالنسبة لمرضى الكلى المزمن الذين يحتاجون إلى الحديد الوريدي ، يوصى بجرعات أصغر وزيادة تواتر الإعطاء لتحسين الفعالية من حيث التكلفة لتكوين الكريات الحمر المقيدة بالحديد [76].

يتم مراقبة مستويات الفيريتين في مكملات الحديد بإحكام بسبب مخاوف بشأن زيادة الحديد [76]. تتعلق المخاوف بالأضرار الناجمة عن الإجهاد التأكسدي ، وزيادة مخاطر الإصابة بالعدوى ، وتصلب الشرايين ، وترسب الأنسجة والحديد [76]. هناك أدلة متزايدة لدعم الأنظمة الأكثر تحررًا لمكملات الحديد ، كما يتضح من نتائج تجربة PIVOTAL المعشاة ذات الشواهد التي تقارن جرعة عالية مقابل جرعة منخفضة من مكملات الحديد IV في مرضى HD [77]. مع سقف من الفيريتين<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

يمكن السيطرة على نقص الحديد المطلق إما عن طريق الفم أو الحديد الوريدي ، في حين أن نقص الحديد الوظيفي يتطلب مكملات الحديد الوريدية بسبب سوء امتصاص الأمعاء واستخدام مخازن الحديد [37 ، 38]. قيمت العديد من التجارب مثل REVOKE و FIND-CKD التوازن بين المخاطر والفوائد للحديد الوريدي مقارنة باستخدام الحديد الفموي ، حيث شوهدت نتائج مختلطة [78 ، 79].

2. مثبتات HIF

منذ اكتشاف HIF لجين EPO في عام 1992 ، أدى تطوير الأدوية ، المعروفة باسم مثبتات HIF أو مثبطات مجال بروليل هيدروكسيلاز (Ph.D.) ، التي تعمل من خلال مسار HIF-PHD ، إلى توفير فرص جديدة لإدارة فقر الدم الكلوي . يعتمد تكوين الكريات الحمر في HIF-PHD على حالة نقص الأكسجين داخل البيئة الخلوية لأن التحلل المعتمد على الأكسجين لـ HIF يتحكم في مستوياته [16]. في CKD المتقدم ، يحدث انخفاض انتشار الأكسجين في الخلايا الكلوية بسبب زيادة التليف ، مع زيادة تحول الخلايا المنتجة للإريثروبويتين إلى أرومات ليفي عضلية كلوية [80]. يتفاقم نقص الأكسجة بسبب عوامل أخرى مثل تدمير الشبكات الشعرية المحيطة بالنبيبات ، وزيادة الطلب الأيضي من قبل النبيبات الكلوية ، وانخفاض تدفق الدم حول الأنبوب الشعري [80].

HIF هو مغاير مكون من ووحدات فرعية [80]. هناك 3 أشكال إسوية للوحدة الفرعية: HIF -1 و HIF -2 و HIF -3 والتي يمكن أن تتحد جميعها مع الوحدة الفرعية للحث على التعبير عن مجموعات الجينات المستهدفة المختلفة [80]. يحدث تنظيم نشاط HIF مع وحدة HIF- الفرعية ، التي يتم تصنيعها باستمرار في الخلايا ، وتخضع لعملية التحلل بالهيدروكسيل في بقايا البرولين المحددة [80]. يتم تنفيذ هذه العملية بواسطة Ph.D. ، وبعد ذلك يتم تواجد HIF-hydroxylated بواسطة مركب von Hippel Lindau-E3 ligase قبل التحلل بواسطة البروتيازوم [81]. عندما دكتوراه. ينخفض ​​النشاط في نقص الأكسجة ، ويسمح انخفاض الهيدروكسيل لـ HIF- بالاستقرار والانتقال إلى النواة ، حيث يحدث التباين مع HIF- [80 ، 81]. يتم تنشيط جين EPO في النواة بعد الارتباط بعنصر استجابة نقص الأكسجة (HRE) في مناطق تنظيم الجينات المستهدفة من بين الجينات الأخرى [80 ، 81]. في حالة نقص التأكسج ، يؤدي زيادة استقرار HIF- إلى رفع نشاط تكون الكريات الحمر مبدئيًا [80 ، 81]. في النهاية ، وظيفة HIF والتعبير غير كافيين لإدارة متطلبات تكون الكريات الحمر في بيئة نقص الأكسجة ، والتي تتفاقم بسبب الإجهاد التأكسدي الزائد ، والبول الدموي ، وإنتاج السيتوكين الالتهابي.

جلبت مثبتات HIF الأمل إلى هذه المشكلة من خلال استعادة الكريات الحمر بمعدل ثابت ومعالجة عوامل ضعف استجابة ESA. يعد تنظيم توازن الحديد لتلبية متطلبات الحديد تأثيرًا رئيسيًا. تزيد الآليات المتضمنة في هذه العملية الترانسفيرين ، وتركيز مستقبلات الترانسفيرين ، وسيتوكروم بي الاثني عشر ، وناقل المعادن ثنائي التكافؤ -1 ، ومستويات السيرولوبلازمين [82]. تم التحقق من صحة تأثير مثبتات HIF في تثبيط الهيبسيدين وغيره من إنتاج السيتوكين المؤيد للالتهابات [16 ، 83]. تمت ملاحظة الارتباطات مع الحالة التغذوية المحسنة وصحة العظام في التجارب المتعلقة بمثبتات HIF [83]. لقد تطور تطوير ودمج مثبتات HIF في الممارسة السريرية من قوة إلى قوة مع اكتمال الغالبية ، أو هي في المرحلة الثالثة من التجارب الجارية حاليًا [15 ، 84-87]. يخضعون للمراقبة الدقيقة في مرحلة مراقبة ما بعد السوق طوال العقد المقبل ، مع الموافقة على الاستخدام السريري في دول آسيا والمحيط الهادئ مثل الصين واليابان حاليًا [88]. يبقى أن نرى ما إذا كانت مثبتات HIF ستتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، بعد التطبيق غير الناجح لـ roxadustat في يوليو 2021.

على الرغم من وجود مزايا متعددة لمثبتات HIF ، إلا أن المخاوف المتعلقة بهذه الأدوية ترتبط بمخاطر الإصابة بأورام خبيثة محتملة. يتم تنظيم نسخ جين VEGF عن طريق ربط HIF -1 و HIF -2 بعناصر استجابة نقص الأكسجة [17]. يجب التعرف على مخاطر الإصابة بالأورام واعتلال الشبكية السكري من استخدام مثبت HIF لأن VEGF يعزز تكوين الأوعية ونفاذية الأوعية الدموية ونمو الورم [17]. لم تُظهر دراسات المرحلة الثانية لفادوستات ودابروستات أي تغيير في مستويات VEGF على مدى الجرعات المرتب للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية [89 ، 90]. تم الإبلاغ عن آثار ضائرة أخرى ، مثل الحماض الاستقلابي ، وفرط بوتاسيوم الدم ، والتهابات الجهاز التنفسي العلوي في أول تجربة سريرية لمثبت HIF في العالم من المرحلة الثالثة لعقار الروكسادوستات في ذراع العلاج [15 ، 86]. للمضي قدمًا ، ننتظر استنتاجات أكثر جوهرية لتحديد ما إذا كانت مثبتات HIF هي الحل القابل للتطبيق لمعالجة نقص استجابة ESA في فقر الدم في CKD على المدى الطويل.

مستخلص سيستانش

3. إدارة العوامل الالتهابية

النهج التقليدي لإدارة الالتهاب في مرض الكلى المزمن هو علاج المصدر المسبب ، سواء كان ذلك هو المضادات الحيوية للعدوى الحادة أو علاج الستيرويد للالتهاب الجهازي المزمن. مكملات الحديد والغسيل الكلوي الكافي يعالج فقر الدم الناتج عن الالتهاب ويقلل من مستويات الهيبسيدين. يجري تقييم العلاجات الحديثة التي تستهدف تثبيط إنتاج الهيبسيدين. توصف علاجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IL -6 و IL -6 مثل tocilizumab و sultuximab كخيارات محتملة [91 ، 92]. تمت مناقشة استخدام أتورفاستاتين في مرض الكلى المزمن لخفض مستويات الهيبسيدين في الدم [93]. اقترحت الأبحاث الحديثة أيضًا أن استخدام البنتوكسيفيلين ، أحد مشتقات الميثيل زانثين ، قد يكون له تأثيرات مضادة للالتهابات ويحسن استجابة ESA لمرضى CKD المصابين بفقر الدم [94]. ضمن نطاق التركيز الأمثل ، يمنع البنتوكسيفيلين إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، مثل إنترلوكين -2 وإنترفيرون جاما [94].

4. كفاية غسيل الكلى

يمكن تحقيق زيادة كثافة غسيل الكلى وتدفق غسيل الكلى لتقليل ضعف استجابة ESA عبر العديد من الآليات. إن توفر الحمل الحراري عالي الدقة يسمح بإزالة أكثر كفاءة للجزيئات متوسطة الوزن ، مثل السيتوكينات الالتهابية ، والببتيدات مثل الهيبسيدين [10]. دراسة REDERT عبارة عن تجربة عشوائية متقاطعة تقارن النتائج في المرضى الذين خضعوا لترشيح دموي كبير الحجم عبر الإنترنت بأغشية بولي سلفون عالية التدفق وحجم التبادل 20 لترًا / جلسة مقابل غسيل الكلى البيكربونات القياسي مع أغشية بولي سلفون منخفضة التدفق [10]. لوحظ تحسن استجابة ESA وانخفاض مستويات الهيبسيدين في المصل في مجموعة ترشيح الدم عبر الإنترنت في 3- و 6- شهرًا على التوالي [10].

اتسعت خيارات تغيير نفاذية الغشاء أثناء غسيل الكلى في الآونة الأخيرة. نظرًا للتأثيرات المضادة للأكسدة لفيتامين E ، فقد تم النظر في استخدام أغشية غسيل الكلى الاصطناعية المرتبطة بفيتامين E أثناء غسيل الكلى. تجربة عشوائية متعددة المراكز ومحكومة بواسطة Locatelli et al. [11] وقد أوضح تحسن استجابة ESA للمرضى الذين يتلقون HD مع بولي سلفون مغلف بفيتامين E مقابل ديالازر صناعي منخفض التدفق. لا تزال الأدلة التي تقيم تأثير نفاذية الغشاء على استجابة ESA سابقة لأوانها بشكل عام ، وهناك حاجة إلى مزيد من التحقق من صحة هذه التدابير.

5. إدارة CKD-MBD

قد يؤدي تحسين علاج CKD-MBD إلى تحسين استجابة ESA للمرضى المصابين بمرض الكلى المزمن. فيتامين د الذي يتم تناوله كمكملات يومية أو أسبوعية أو شهرية مهم كعلاج مضاد للالتهابات [95]. أظهر استخدام نظائر فيتامين د المختلفة ومنشطات مستقبلات فيتامين د زيادات في استجابة ESA ، خاصة لمجموعات HD [96]. مكملات فيتامين (د) لها آثار قمعية مباشرة على مستويات هرمون الغدة الدرقية والهيبسيدين في الدم [97].

توصي إرشادات KDIGO لعام 2017 بشأن CKD-MBD بالإدارة الطبية لفرط نشاط جارات الدرقية الثانوي في البداية والنظر في استئصال جارات الدرقية إذا كان العلاج الطبي حراريًا [98]. تشير الأدلة المنشورة إلى تحسن استجابة ESA بعد استئصال الغدة الجار درقية أو المعالجة الكلسية [99 ، 100]. على الرغم من الفوائد المحتملة ، يجب الاعتراف بمخاطر زيادة الوفيات الحادة الناجمة عن المضاعفات الجراحية لأولئك الذين يخضعون لاستئصال الغدة الدرقية [99]. يظهر أن فرط فوسفات الدم الناتج عن فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي يرتبط بفرط استجابة ESA ؛ ومع ذلك ، تتطلب الآلية مزيدًا من التقييم [101].

6. إدارة سوء التغذية غير الحديدية

قد تؤدي التجديدات لتصحيح نقص المغذيات غير الحديدية إلى تحسين فقر الدم في CKD واستجابة ESA. لا تدعو الدلائل الإرشادية الحالية إلى إضافة مكملات مساعدة من هذه العناصر الغذائية لمرضى CKD غير المعوزين ، بسبب المخاوف المتعلقة بمستويات السلامة وتوازن المخاطر والفوائد. يظل النظام الأمثل لمكملات حمض الفوليك وفيتامين ج والنحاس وحمض الليبويك وإل كارنيتين وفيتامين ب 6 وب 12 مرغوبًا فيه. يجب إجراء تجارب عشوائية مضبوطة ذات عينات أكبر لإثبات ذلك.

سيستانش توبولوسا

خاتمة

من المؤكد أن فهمنا للقضايا المحيطة بضعف استجابة ESA والحلول المحتملة قد توسع خلال السنوات الأخيرة. على الرغم من المخاوف المتبقية بشأن بعض آثاره الضارة ، قد تكون مثبتات HIF بالفعل هي الصيغة للقضاء على مخاوفنا بشأن ضعف استجابة ESA في إدارة فقر الدم الكلوي. يوضح الشكل 2 نهجنا المقترح لتقييم وإدارة فرط استجابة ESA بناءً على الأدلة الحالية. ومع ذلك ، لا يزال هناك العديد من الثغرات في قاعدة معارفنا المتعلقة بهذا الموضوع. يجب أن يسعى مجتمع طب الكلى للوصول إلى إجماع أوسع فيما يتعلق بتعريف وتقييم وإدارة فرط استجابة ESA من خلال جهود البحث المستمرة لتحديد مسار المعيار الذهبي. ينتظر المستقبل المثير لفتح هذا اللغز.

مراجع

1 لوكاتيللي إف ، باراني بي ، كوفيتش إيه ، دي فرانسيسكو إيه ، ديل فيكيو إل ، جولدسميث دي ، وآخرون. المجلس الاستشاري ERA-EDTA ERBP. أمراض الكلى: تحسين الدلائل الإرشادية للنتائج العالمية حول إدارة فقر الدم في أمراض الكلى المزمنة: بيان الموقف الأوروبي لأفضل الممارسات الكلوية. زراعة الكلى. 2013 يونيو ؛ 28 (6): 1346–59.

2 نظام بيانات الكلى بالولايات المتحدة. تقرير البيانات السنوي: أطلس أمراض الكلى المزمنة وأمراض الكلى في نهاية المرحلة في الولايات المتحدة ، والمعاهد الوطنية للصحة ، والمعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى. دكتوراه في الطب ، بيثيسدا ؛ 2020.

3 Hayashi T و Joki N و Tanaka Y و Iwasaki M و Kubo S و Matsukane A وآخرون. مقاومة العوامل المحفزة لتكوين الكريات الحمر في وفيات ما قبل غسيل الكلى وما بعد غسيل الكلى في مرضى غسيل الكلى الياباني. الدم Purif. 2019 أبريل ؛ 47 (2): 31-7.

4 Pérez-García R و Varas J و Cives A و Martín-Malo A و Aljama P و Ramos R et al. زيادة معدل الوفيات في مرضى غسيل الكلى الذين يتناولون جرعات عالية من العوامل المحفزة لتكوين الكريات الحمر: تحليل تطابق درجة الميل. زراعة الكلى. 2018 أبريل ؛ 33 (4): 690-9.

5 Lee SW ، و Kim JM ، و Lim HJ ، و Hwang YH ، و Kim SW ، و Chung W ، وآخرون. قد يكون مصل الهيبسيدين سمًا يوريميًا جديدًا ، والذي قد يكون مرتبطًا بمقاومة إرثروبويتين. ممثل العلوم .2017 يونيو؛ 7 (1): 1–8.

6 السويفى دى ايه ، فرويز بي ايه ، بحيرى ام ايه ، ياسين نر. تأثير الهيبسيدين في الدم وعلامات الالتهاب على مقاومة العلاج المحفز لتكوين الكريات الحمر في مرضى غسيل الكلى. إنت أورول نفرول. 2019 فبراير ؛ 51 (2): 325–34.

7 Rosati A و Ravaglia F و Panichi V. تحسين فرط استجابة العامل المحفز لتكوين الكريات الحمر في مرضى غسيل الكلى: دور الهيبسيدين وترشيح الدم عبر الإنترنت. الدم Purif. 2018 أبريل ؛ 45 (1-3): 139-46.

8 Icardi A و Paoletti E و De Nicola L و Mazzaferro S و Russo R و Cozzolino M. فقر الدم الكلوي وقلة استجابة EPO المرتبطة بنقص فيتامين D: الدور المحتمل للالتهاب. زراعة الكلى. 2013 يوليو ؛ 28 (7): 1672–169.

9 Fishbane S ، Spinowitz B. تحديث حول فقر الدم في الداء الكلوي بمراحله الأخيرة والمراحل السابقة من مرض الكلى المزمن: المنهج الأساسي 2018. Am J Kidney Dis. 2018 مارس ؛ 71 (3): 423–35.

10 Panichi V و Scatena A و Rosati A و Giusti R و Ferro G و Malagnino E وآخرون. يعمل ترشيح الدم عبر الإنترنت بكميات كبيرة على تحسين مقاومة عامل تحفيز الكريات الحمر (ESA) مقارنة بغسيل الكلى منخفض التدفق البيكربونات: نتائج دراسة REDERT. زراعة الكلى. 2015 أبريل ؛ 30 (4): 682-9.

11 Locatelli F و Andrulli S و Viganò SM و Concetti M و Urbini S و Giacchino F et al. تقييم تأثير غشاء فيتاميني اصطناعي جديد على الاستجابة الضعيفة للعلاج بالإريثروبويتين في مرضى غسيل الكلى: دراسة متعددة المراكز. الدم Purif. 2017 أبريل ؛ 43 (4): 338-45.

12 D'Arrigo G ، Baggetta R ، Tripepi G ، Galli F ، Bolignano D. تأثيرات فيتامين E المطلي مقابل الأغشية التقليدية في مرضى غسيل الكلى المزمن: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. الدم Purif. 2017 مارس ؛ 43 (1-3): 101-22.

13 سيزمان ب ، سايكس إيه بي ، بول جي ، زييج إس ، كوبيتز إيه آر. دراسة استكشافية لل daprodustat في مواضيع erythropoietin-hyporesponsive. ممثل الكلية الدولية .2018 يوليو؛ 3 (4): 841-50.

14 Haase VH و Chertow GM و Block GA و Pergola PE و de Goma EM و Khawaja Z وآخرون. آثار فادوستات على تركيزات الهيموجلوبين في المرضى الذين يتلقون غسيل الكلى الذين عولجوا سابقًا بعوامل تحفيز الكريات الحمر. زراعة الكلى. 2019 يناير ؛ 34 (1): 90-9.

15 Chen N و Hao C و Liu BC و Lin H و Wang C و Xing C وآخرون. علاج Roxadustat لفقر الدم في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى على المدى الطويل. إن إنجل جي ميد. 2019 سبتمبر ؛ 381 (11): 1011–22.

16 Nair S، Trivedi M. إدارة فقر الدم لدى مرضى غسيل الكلى: محور ومسار جديد؟ Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 مايو ؛ 29 (3): 351-5.

17 Li Z ، Bao S ، Wu Q ، Wang H ، Eyler C ، Sathornsumetee S ، et al. تعمل العوامل المحفزة بنقص الأكسجة على تنظيم القدرة على تكوين الأورام للخلايا الجذعية للورم الدبقي. الخلايا السرطانية. 2009 15 يونيو (6): 501-13.

18 Locatelli F، Aljama P، Bárány P، Canaud B، Carrera F، Eckhardt KU، et al. كاميرون إس نيابة عن مجموعة عمل المبادئ التوجيهية لأفضل الممارسات الأوروبية: مراجعة المبادئ التوجيهية لأفضل الممارسات الأوروبية لإدارة فقر الدم لدى مرضى الفشل الكلوي المزمن. زراعة الكلى. 2004 مايو ؛ 19 (2): 47.

19 أمراض الكلى: تحسين النتائج العالمية. دليل الممارسة السريرية KDIGO لفقر الدم في أمراض الكلى المزمنة. ملحق Int الكلى. 2012 يوليو ؛ 2 (4): 279-335.

20 مؤسسة الكلى الوطنية. فقر دم. نيويورك؛ 2021. متاح من: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ تعليق / فقر الدم.

21 ماكجينلي آر جيه ، ووكر آر جي. إرشادات العلاج الدولية لفقر الدم في مرض الكلى المزمن: ما الذي تغير؟ ميد J أوست. 2013 يوليو ؛ 199 (2): 84-5.

22 المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. دليل NICE الإرشادي (NG203) مرض الكلى المزمن: إدارة فقر الدم. لندن. 2021 سبتمبر 1. متاح من: https: //www.nice. غزاله. المملكة المتحدة / التوجيه / ng203.

23 جمعية الكلى البريطانية. فقر الدم الإرشادي للممارسة السريرية لأمراض الكلى المزمنة. دليل الممارسة السريرية لجمعية الكلى: فقر الدم من أمراض الكلى المزمنة. بريستول. 2021 1 سبتمبر. متاح من: https: // ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anaemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y و Kalim S و Horowitz J و Hollot CV و Ankers ED و Germain MJ et al. مؤشر مقاومة إرثروبويتين الذي أسيء فهمه بشكل كبير والحالة لمقياس استجابة جديد. هيموديال كثافة العمليات. 2016 يوليو ؛ 20 (3): 392–8.

25 Tsujita M و Kosugi T و Goto N و Futamura K و Nishihira M و Okada M et al. تأثير الحفاظ على مستويات عالية من الهيموجلوبين على وظائف الكلى على المدى الطويل في متلقي زرع الكلى: تجربة عشوائية محكومة. زراعة الكلى. 2019 أغسطس ؛ 34 (8): 1409-16.

26 Bae MN و Kim SH و Kim YO و Jin DC و Song HC و Choi EJ وآخرون. رابطة استجابة عامل تحفيز إرثروبويتين مع الوفيات في غسيل الكلى ومرضى غسيل الكلى البريتوني. بلوس واحد. 2015 نوفمبر ؛ 10 (11): e0143348.

27 Kanbay M، Perazella MA، Kasapoglu B، Koroglu M، Covic A. Erythropoiesis الأنيميا المقاومة للعامل التحفيزي في مرضى غسيل الكلى: مراجعة الأسباب والإدارة. الدم Purif. 2010 يناير ؛ 29 (1): 1-2.

28 Ingrasciotta Y، Giorgianni F، Marcianò I، Bolcato J، Pirolo R، Chinellato A، et al. لا تزال الفعالية المقارنة للبدائل الحيوية والمنتج المرجعي وعوامل تحفيز تكون الكريات الحمر (ESAs) مغطاة ببراءة اختراع في مرضى الكلى المزمن والسرطان: دراسة إيطالية قائمة على السكان. بلوس واحد. 2016 مايو ؛ 11 (5): e0155805.

29 Minutolo R و Conte G و Cianciaruso B و Bellizzi V و Camocardi A و De Paola L et al. قلة الاستجابة لعوامل تحفيز تكون الكريات الحمر والبقاء الكلوي في مرضى CKD غير غسيل الكلى. زراعة الكلى. 2012 يوليو ؛ 27 (7): 2880-6.

30 Okoro T و Carroll C و Chao J و Laurent SS و Shannon J و Clifton C وآخرون. SP349 رابطة العرق / الإثنية مع استخدام عامل تحفيز إرثروبويتين ومقاومته في مرضى غسيل الكلى. زراعة الكلى. 2019 يونيو ؛ 34 (1): gfz103 – SP349.

31 كوراغانو تي ، كيتامورا ك ، ماتسومورا أو ، ماتسودا أ ، هارا تي ، كيوموتو إتش وآخرون. يرتبط نقص استجابة ESA بأحداث سلبية في مرضى غسيل الكلى (MHD) ، ولكن ليس مع تخزين الحديد. بلوس واحد. 2016 مارس ؛ 11 (3): e0147328.

32 سولومون إس دي ، أونو إتش ، لويس إي أف ، إيكاردت كو ، لين جي ، بوردمان إي إيه ، وآخرون. استجابة الكريات الحمر والنتائج في أمراض الكلى والسكري من النوع 2. نيو إنجل جي ميد. 2010 سبتمبر ؛ 363 (12): 1146–55.

33 Panichi V و Rosati A و Bigazzi R و Paoletti S و Mantuano E و Beati S وآخرون. فقر الدم ومقاومة عوامل تحفيز الكريات الحمر كعوامل تنبؤية في مرضى غسيل الكلى: نتائج دراسة RISCAVID. زراعة الكلى. 2011 أغسطس ؛ 26 (8): 2641–8.

34 Corwin HL و Gettinger A و Fabian TC و May A و Pearl RG و Heard S وآخرون. فعالية وسلامة epoetin alfa في المرضى ذوي الحالات الحرجة. نيو إنجل جي ميد. 2007 سبتمبر ؛ 357 (10): 965–76.

35 Cizman B ، و Smith HT ، و Camejo RR ، و Casillas L ، و Dhillon H ، و Mu F ، وآخرون. النتائج السريرية والاقتصادية لفرط استجابة العامل المحفز لتكوين الكريات الحمر في عصر ما بعد التجميع. الكلى ميد. 2020 سبتمبر ؛ 2 (5): 589-99.

36 Guedes M و Robinson BM و Obrador G و Tong A و Pisoni RL و Pecoits-Filho R. إدارة فقر الدم في مرض الكلى المزمن غير غسيل الكلى: التوصيات الحالية والممارسات الواقعية ووجهات نظر المريض. الكلى 360. 2020 يناير ؛ 1 (1): 855-62.

37 Wish JB. تقييم حالة الحديد: ما بعد فيريتين المصل وتشبع الترانسفيرين. كلين J آم سوك نيفرول. 2006 سبتمبر ؛ 1 (1): S4–8.

38 مجموعة عمل فقر الدم NKF. إرشادات الممارسة السريرية لفقر الدم الناتج عن أمراض الكلى المزمنة: تحديث عام 2000. Am J Kidney Dis. 2001 يناير ؛ 37 (ملحق 1): S182-238.

39 Camaschella C. فقر الدم الناجم عن نقص الحديد. إن إنجل جي ميد. 2015 مايو ؛ 372 (19): 1832–43.

40 Lindenbaum J، Roman MJ. فقر الدم التغذوي في إدمان الكحول. آم J كلين نوتر. 1980 ديسمبر 33 (12): 2727–35.

41 Karaboyas A و Morgenstern H و Fleischer NL و Vanholder RC و Dhalwani NN و Schaeffner E وآخرون. استجابة العامل المحفز للالتهاب وتكوين الكريات الحمر في مرضى غسيل الكلى: دراسة طولية مطابقة ذاتيًا لإدارة فقر الدم في نتائج غسيل الكلى ودراسة أنماط الممارسة (DOPPS). الكلى ميد. 2020 مايو ؛ 2 (3): 286-96.

42 Jofré R، Rodriguez-Benitez P، López-Gómez JM، Pérez-Garcia R. متلازمة الالتهاب في مرضى غسيل الكلى. J آم سوك نيفرول. 2006 ديسمبر ؛ 17 (12): S274–80.

43 كالانتار-زاده K ، Ikizler TA ، بلوك G ، Avram MM ، Kopple JD. متلازمة سوء التغذية والالتهاب المعقدة في مرضى غسيل الكلى: الأسباب والنتائج. أنا J الكلى ديس. 2003 نوفمبر 42 (5): 864 - 81.

44 شولمان جي. سوء الحالة التغذوية والالتهابات: جرعة غسيل الكلى في مرضى غسيل الكلى: التأثير على التغذية. سيمين الطلب. 2004 نوفمبر ؛ 17 (6): 479-88.

45 نصار GM ، أيوس جيه سي. المضاعفات المعدية للوصول إلى غسيل الكلى. الكلى Int. 2001 يوليو ؛ 60 (1): 1-13.

46 Macdougall IC، Cooper AC. مقاومة إرثروبويتين: دور الالتهاب والسيتوكينات المسببة للالتهابات. زراعة الكلى. 2002 نوفمبر ؛ 17 (11): 39-43.

47 Xu G ، Luo K ، Liu H ، Huang T ، Fang X ، Tu W. تقدم الالتهاب والإجهاد التأكسدي في مرضى الكلى المزمن. رن فشل. 2015 يناير ؛ 37 (1): 45-9.

48 Park CH ، Valore EV ، Waring AJ ، Ganz T. Hepcidin ، ببتيد بولي مضاد للميكروبات يتم تصنيعه في الكبد. J بيول كيم. 2001 مارس ؛ 276 (11): 7806-10.

49 نيميث إي ، تاتل إم إس ، بولسون جي ، فون إم بي ، دونوفان إيه ، وارد دي إم ، وآخرون. ينظم Hepcidin تدفق الحديد الخلوي عن طريق الارتباط بـ ferroportin والحث على استيعابها. علوم. 2004 ديسمبر ؛ 306 (5704): 2090-3.

50 De Domenico I، Ward DM، Kaplan J. Hepcidin Regulation: تسوية التفاصيل. ياء كلين إنفست. يوليو 2007 ؛ 117 (7): 1755-178.

51 Liu XB، Nguyen NB، Marquess KD، Yang F، Haile DJ. تنظيم تعبير الهيبسيدين والفيروبورتين بواسطة عديدات السكاريد الدهنية في الضامة الطحالية. خلايا الدم Mol Dis. 2005 يوليو ؛ 35 (1): 47-56.

52 Ganz T، Nemeth E. Hepcidin واستتباب الحديد. Biochim Biophys Acta. 2012 سبتمبر ؛ 1823 (9): 1434-1443.

53 Locatelli F، Fishbane S، Block GA، Macdougall IC. استهداف العوامل المحفزة بنقص الأكسجة لعلاج فقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن. أنا J نفرول. 2017 مارس ؛ 45 (3): 187-99.

54 Ganz T، Olbina G، Girelli D، Nemeth E، Westerman M. المقايسة المناعية لمصل الهيبسيدين البشري. دم. 2008 نوفمبر ؛ 112 (10): 4292-7.

55 Peslova G و Petrak J و Kuzelova K و Hrdy I و Halada P و Kuchel PW وآخرون. يرتبط Hepcidin ، هرمون استقلاب الحديد ، على وجه التحديد بـ -2- macroglobulin في الدم. دم. 2009 يونيو ؛ 113 (24): 6225–36.

56 رايتينج دي إم ، أندروز نورث كارولاينا. يحفز Interleukin -6 تعبير hepcidin من خلال STAT3. دم. 2006 نوفمبر ؛ 108 (9): 3204-9.

57 Bamgbola OF. نمط المقاومة للعوامل المحفزة للإريثروبويتين في أمراض الكلى المزمنة. الكلى Int. 2011 سبتمبر ؛ 80 (5): 464–74.

58 Koenig KG، Lindberg JS، Zerwekh JE، Padalino PK، Cushner HM، Copley JB. مستوى 1 مجاني وإجمالي 25- من فيتامين د ثنائي هيدروكسي في الأشخاص المصابين بأمراض الكلى. الكلى Int. 1992 يناير ؛ 41 (1): 161-5.

59 Del Vecchio L، Pozzoni P، Andrulli S، Locatelli F. الالتهاب ومقاومة العلاج بالإريثروبويتين البشري المؤتلف. ج رن نوتر. 2005 15 يناير (1): 137-41.

60 Coe LM، Madathil SV، Casu C، Lanske B، Rivella S، Sitara D. FGF -23 هو منظم سلبي لتكوين الكريات الحمر قبل الولادة وبعدها. J بيول كيم. 2014 أبريل ؛ 289 (14): 9795-810.

61 Usui T و Zhao J و Fuller DS و Hanafusa N و Hasegawa T و Fujino H وآخرون. رابطة مقاومة إرثروبويتين وعامل نمو الخلايا الليفية

23 في مرضى غسيل الكلى: نتائج نتائج غسيل الكلى اليابانية ودراسة أنماط الممارسة. طب الكلى. 2021 يناير ؛ 26 (1): 46-53. 62 Maruyama N و Otsuki T و Yoshida Y و Nagura C و Kitai M و Shibahara N وآخرون. سيترات الحديديك تقلل عامل نمو الخلايا الليفية 23 وتحسن استجابة إرثروبويتين في مرضى غسيل الكلى. أنا J نفرول. 2018 يوليو ؛ 47 (6): 406-14.

63 Bamonti-Catena F و Buccianti G و Porcella A و Valenti G و Como G و Finazzi S وآخرون. قياسات حمض الفوليك في المرضى الذين يخضعون لعلاج غسيل الكلى المنتظم. أنا J الكلى ديس. 1999 مارس 33 (3): 492-7.

64 Bridges KR، Hoffman KE. آثار حمض الأسكوربيك على التمثيل الغذائي داخل الخلايا للحديد والفيريتين. J بيول كيم. 1986 أكتوبر 261 (30): 14273-7.

65 Ikee R، Tsunoda M، Sasaki N، Sato N، Hashimoto N. العوامل السريرية المرتبطة بمستويات النحاس في الدم والتأثير المحتمل لـ sevelamer في مرضى غسيل الكلى. إنت أورول نفرول. 2013 يونيو ؛ 45 (3): 839-45.

66 Tan BL، Norhaizan ME، Liew WP. المغذيات والأكسدة: صديق أم عدو؟ أوكسيد ميد سيل لونجيف. 2018 يناير ؛ 2018: 9719584.

67 Calò LA ، Davis PA ، Pagnin E ، Bertipaglia L ، Naso A ، Piccoli A ، et al. تتضمن الاستجابة المحسّنة بوساطة الكارنتين للإريثروبويتين تحريض أوكسيجينز الدم -1: دراسات على البشر ونموذج حيواني. زراعة الكلى. 2008 مارس ؛ 23 (3): 890-5.

68 كيلن جب ، بريننجر فل. مكملات Hydroxocobalamin وعامل تحفيز الكريات الحمر نقص الاستجابة في مرضى غسيل الكلى. طب الكلى. 2014 مارس ؛ 19 (3): 164-71.

69 أوبي واي ، ميكامي إس ، هامانو تي ، أوبي واي ، تاناكا إتش ، شيمومورا إيه وآخرون. يزيد فيتامين ب 6 عن طريق الوريد المقاومة للعوامل المحفزة لتكوين الكريات الحمر في مرضى غسيل الكلى: تجربة معشاة ذات شواهد. ج رن نوتر. 2016 نوفمبر ؛ 26 (6): 380-90.

70 عزيزي م ، روسو أ ، إزان إي ، جوين تي تي ، ميشليت إس ، جرونيت جي إم ، وآخرون. يزيد تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الحاد من مستوى البلازما لمنظم الخلايا الجذعية الطبيعي N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. ياء كلين إنفست. 1996 فبراير ؛ 97 (3): 839-44.

71 Latcha S. إدارة فقر الدم لدى مرضى السرطان المصابين بأمراض الكلى المزمنة. سيمين الطلب. 2019 نوفمبر ؛ 32 (6): 513-9.

72 Drüeke T. قلة الاستجابة للإريثروبويتين البشري المؤتلف. زراعة الكلى. 2001 أكتوبر ؛ 16 (7): 25-8.

73 Del Vecchio L، Locatelli F. نظرة عامة على قضايا السلامة المتعلقة بعوامل تحفيز تكون الكريات الحمر لعلاج فقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن. خبير Opin المخدرات ساف. 2016 أغسطس ؛ 15 (8): 1021-30.

74 Casadevall N. الآلية الخلوية لمقاومة إرثروبويتين. زراعة الكلى. 1995 يناير ؛ 10 (ملحق 6): 27-30.

75 Fuller DS ، Pisoni RL ، Bieber BA ، Port FK ، Robinson BM. مراقب ممارسة DOPPS لرعاية غسيل الكلى في الولايات المتحدة: تحديث للاتجاهات في إدارة فقر الدم بعد عامين من الحزمة. أنا J الكلى ديس. 2013 ديسمبر ؛ 62 (6): 1213-6.

76 Del Vecchio L، Longhi S، Locatelli F. مخاوف تتعلق بالسلامة بشأن العلاج بالحديد في الوريد في مرضى الكلى المزمن. Clin Kidney J. 2016 أبريل؛ 9 (2): 260-7.

77 Macdougall IC ، White C ، Anker SD ، Bhandari S ، Farrington K ، Kalra PA ، et al. الحديد في الوريد للمرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى الصيانة. إن إنجل جي ميد. 2019 يناير ؛ 380 (5): 447-58.

78 Agarwal R، Kusek JW، Pappas MK. تجربة عشوائية للحديد في الوريد والفم في أمراض الكلى المزمنة. الكلى Int. 2015 أكتوبر ؛ 88 (4): 905-14.

79 Macdougall IC ، Bock AH ، Carrera F ، Eckardt KU ، Gaillard C ، Van Wyck D ، et al. FINDCKD: تجربة عشوائية من الكربوكسيمالتوز الحديديك عن طريق الوريد مقابل الحديد الفموي في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة وفقر الدم الناجم عن نقص الحديد. زراعة الكلى. 2014 نوفمبر ؛ 29 (11): 2075–84.

80 Rosenberger C ، Mandriota S ، Jürgensen JS ، Wiesener MS ، Hörstrup JH ، Frei U ، وآخرون. التعبير عن العامل المحرض لنقص التأكسج -1 و - 2 في كلى الفئران الناقصة التأكسج والإقفار. J آم سوك نيفرول. 2002 يوليو ؛ 13 (7): 1721–32.

81 Jaakkola P ، Mole DR ، Tian YM ، Wilson MI ، Gielbert J ، Gaskell SJ ، et al. استهداف HIF- لمركب von Hippel-Lindau ubiquitylation بواسطة O 2- هيدروكسيل البرولايل المنظم. علوم. 2001 أبريل ؛ 292 (5516): 468-72.

82 Kular D، Macdougall IC. مثبتات HIF في علاج فقر الدم الكلوي: من مقاعد البدلاء إلى السرير إلى طب الأطفال. بيدياتر نيفرول. 2019 مارس ؛ 34 (3): 365–78.

83 بانوار ب ، جوتيريز أوم. اضطرابات استقلاب الحديد وفقر الدم في أمراض الكلى المزمنة. سيمين نفرول. 2016 يوليو ؛ 36 (4): 252–61.

84 أكيزاوا تي ، نانجاكو إم ، يونيكاوا تي ، أوكودا إن ، كاواماتسو إس ، أونوي تي ، وآخرون. فعالية وسلامة daprodustat مقارنة مع darbepoetin alfa في مرضى غسيل الكلى اليابانيين المصابين بفقر الدم: تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، المرحلة الثالثة. كلين J آم سوك نيفرول. 2020 أغسطس ؛ 15 (8): 1155-1165.

85 Eckardt KU ، Agarwal R ، Farag YM ، Jardine AG ، Khawaja Z ، Koury MJ ، et al. برنامج المرحلة 3 العالمية من فادوستات لعلاج فقر الدم لأمراض الكلى المزمنة: الأساس المنطقي وتصميم الدراسة والخصائص الأساسية للمرضى المعتمدين على غسيل الكلى في تجارب INNO - 2 VATE. زراعة الكلى. 2020.

86 Chen N و Hao C و Peng X و Lin H و Yin A و Hao L وآخرون. Roxadustat لفقر الدم لدى مرضى الكلى الذين لا يخضعون لغسيل الكلى. نيو إنجل جي ميد. 2019 سبتمبر ؛ 381 (11): 1001-10.

87 Macdougall IC، Akizawa T، Berns JS، Bernhardt T، Krueger T. آثار الحالة الصلبة في علاج فقر الدم في CKD. كلين J آم سوك نيفرول. 2019 يناير ؛ 14 (1): 28-39. 88 ياب دي واي ، مكماهون إل بي ، هاو سم ، هو إن ، أوكادا إتش ، سوزوكي واي ، وآخرون. توصيات جمعية المحيط الهادئ الآسيوية لأمراض الكلى (APSN) بشأن الاستخدام المناسب لمثبطات HIF-PH. طب الكلى. 2021 فبراير ؛ 26 (2): 105-18.

89 Yousaf F، Spinowitz B. مثبتات العوامل المحفزة بنقص الأكسجة: طريقة جديدة لتقليل ضغط الدم مع مساعدة الهيموجلوبين؟ ممثل هيبيرتنز بالعملة .2016 مارس؛ 18 (3): 23.

90 Seeley TW، Sternlicht MD، Klaus SJ، Neff TB، Liu DY. تحريض الكريات الحمر عن طريق مثبطات البروليل هيدروكسيلاز العامل المحرض بنقص التأكسج دون تعزيز بدء الورم أو تقدمه أو ورم خبيث في نموذج حساس لعامل VEGF لسرطان الثدي التلقائي. نقص الأكسجة. 2017 مارس ؛ 5: 1-9.

91 Song SN، Tomosugi N، Kawabata H، Ishikawa T، Nishikawa T، Yoshizaki K. Down-Regulation of hepcidin الناتج عن العلاج طويل الأمد بأجسام مضادة لمستقبلات IL -6 (tocilizumab) يحسن فقر الدم الناتج عن الالتهاب في داء كاسلمان متعدد المراكز. دم. 2010 نوفمبر ؛ 116 (18): 3627–34.

92 Casper C و Chaturvedi S و Munshi N و Wong R و Qi M و Schaffer M et al. تحليل المؤشرات الحيوية المتعلقة بالالتهابات وفقر الدم في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل من siltuximab (الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IL6) في المرضى الذين يعانون من مرض Castleman متعدد المراكز. كلين كانسر ريس. 2015 أكتوبر ؛ 21 (19): 4294-304.

93 Masajtis-Zagajewska A، Nowicki M. تأثير أتورفاستاتين على تنظيم استقلاب الحديد في مرضى الكلى المزمن: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية. رن فشل. 2018 أكتوبر ؛ 40 (1): 700-9.

94 Johnson DW ، Pascoe EM ، Badve SV ، Dalziel K ، Cass A ، Clarke P ، et al. تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل من البنتوكسيفيلين على نقص استجابة عامل تحفيز الكريات الحمر في مرضى فقر الدم المصابين بمرض الكلى المزمن: التعامل مع مقاومة إرثروبويتين مع تجربة oxpentifylline (HERO). أنا J الكلى ديس. 2015 يناير ؛ 65 (1): 49-57.

95 Yin K، Agrawal DK. فيتامين د والأمراض الالتهابية. J Inflamm Res. 2014 مايو ؛ 7: 69-87.

96 Moorthi RN، Kandula P، Moe SM. البديل الأمثل لفيتامين د والكالسيتريول وفيتامين د في أمراض الكلى المزمنة: إلى D أم لا إلى D: هذا هو السؤال. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 يوليو ؛ 20 (4): 354–9.

97 Bacchetta J و Zaritsky JJ و Sea JL و Chun RF و Lisse TS و Zavala K وآخرون. قمع مادة الهيبسيدين المنظمة للحديد بفيتامين D. J Am Soc Nephrol. 2014 مارس ؛ 25 (3): 564–72.

98 Ketteler M و Block GA و Evenepoel P و Fukagawa M و Herzog CA و McCann L et al. الملخص التنفيذي لتحديث إرشادات مرض الكلى المزمن KDIGO لعام 2017 - اضطراب المعادن والعظام (CKD-MBD): ما الذي تغير ولماذا هو مهم. الكلى Int. 2017 يوليو ؛ 92 (1): 26-36.

99 ترونزو جا ، مكهنري كر ، شولاك جا ، ويلهيلم إس إم. تأثير استئصال جارات الدرقية على فقر الدم وجرعات الإريثروبويتين في مرضى الكلى في نهاية المرحلة المصابين بفرط نشاط جارات الدرق. جراحة. 2008 ديسمبر ؛ 144 (6): 915-9.

100 Tanaka M و Yoshida K و Fukuma S و Ito K و Matsushita K و Fukagawa M et al. آثار علاج فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي على التحسن في فقر الدم: نتائج دراسة MBD -5 D. بلوس واحد. 2016 أكتوبر ؛ 11 (10): e0164865.

101 Kuwahara M ، Mandai S ، Kasagi Y ، Kusaka K ، Tanaka T ، Shikuma S ، et al. الاستجابة لعوامل تحفيز تكون الكريات الحمر والبقاء الكلوي في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة. كلين إكس نيفرول. 2015 أغسطس ؛ 19 (4): 598-605.

Henry HL Wu a، b Rajkumar Chinnadurai b، c

قسم طب الكلى ، مستشفيات لانكشاير التعليمية NHS Foundation Trust ، بريستون ، المملكة المتحدة ؛

ب كلية الأحياء والطب والصحة ، جامعة مانشستر ، مانشستر ، المملكة المتحدة ؛

c Department of Renal Medicine، Northern Care Alliance NHS Foundation Trust ، سالفورد ، المملكة المتحدة