استكشاف آلية عمل علاج القلب المزمن عن طريق صيدلوكيفيلويش على أساس صيدلة الشبكة جنبا إلى جنب مع تحليل متعدد المقاطع لقاعدة البيانات الجغرافية

خلاصة

 

موضوعيلتحليل الآلية الجزيئية لعملالصحراء cistancheضدقصور القلب المزمن (CHF)باستخدام المعلوماتية الحيوية وعلم الصيدلة الشبكة.

طُرقالقاعدة بيانات TCMSP، تم استخدام التنبؤ المستهدف السويسري ، وما إلى ذلك ، وبحث Pharmmapper والبحث في الأدب لفحص مركبات وأهداف cistanche الصحراوية. تم استخدام قاعدة بيانات التعبير الجيني Omnibus (GEO) لتنزيل رقائق الجينات GSE16499 و GSE42955 و GSE84796 لفحص مجموعات بيانات الجينات التفاضلية ، وتم دمج مجموعات البيانات من الجينات المحتملة من CHF. تم استخدام قاعدة بيانات السلسلة وبرنامج Cytoscape 3.7.2 لإنشاء المكون النشط لشبكة التصور المستهدف Cistanche ، وتم الحصول على الأهداف الأساسية عن طريق تحليل المعلمة الطوبولوجية. تم إجراء تحليلات إثراء مسار GO و KEGG باستخدام قاعدة بيانات DVAID لإنشاء المكون النشط لشبكة مسببة Cistanche -target -pathway. أخيرًا ، تم استخدام برنامج Autodock لتصور نتائج الإرساء الجزيئي بين الأهداف الأساسية والمركبات. النتائج 55 مركبة و 630 أهداف محتملة من cistanche الصحراوية تم فحصها ، بما في ذلك المكونات الرئيسية مثل Rhodiola rosea و Gattrodynamics و Batrachotoxin والأهداف الأساسية مثل الغليسكيرالديهيد {-3- hosphate dehydrogenasem (gapdh) ، (TNF) ، إلخ. كانت المسارات الرئيسية مرتبطة بشكل رئيسي بمسار إشارات البروتين (AKT) ، ومسار إشارات البروتين كيناز B (AKT) ، ومسار الإشارة المركزية للسرطان ، ومسار إشارات PI3K -AKT ، ومسار إشارات الكربون المركزي في السرطان. تضمنت المسارات الرئيسية بشكل أساسي مسار إشارات PI3K-AKT ، واستقلاب الكربون المركزي في السرطان ، ومسار إشارات البروتين (MAPK) المنشط للميتوجين ، وما إلى ذلك. الخلاصة ، أجريت دراسة متعددة المكونات ، متعددة الهدف ومتعدد المسار للتحقيق في الآلية الجزيئية ل cistanche الصحارى ضد CHF.الصحراء cistancheقد تعمل على أهداف ومسارات متعددة لتحسين CHF.

الكلمات الرئيسية: cistanche الصحراء; قصور القلب المزمن; علم الصيدلة الشبكة؛ المعلوماتية الحيوية قاعدة البيانات الجغرافية الالتحام الجزيئي الهدف الأساسي

 

مستخلص Cistanche العشبي لعلاج قصور القلب المزمن

 

قصور القلب المزمن (CHF)هي متلازمة إكلينيكية معقدة ناتجة بشكل رئيسيبنية القلب غير طبيعيةوالوظيفة ، مما أدى إلىضعف حشوة البطينأو قدرة طرد [1]. تشير أحدث البيانات الوبائية إلى أن CHF أصبحت مشكلة صحية عامة عالمية وترتبط بشكل إيجابي بشيخوخة السكان [2-4]. في الوقت الحالي ، لا يمكن للعلاجات الداخلية والخارجية الحالية علاج CHF ، وغالبًا ما يكون المرض مصحوبًا بمضاعفات متعددة ، وسوء التشخيص ، ووفيات عالية. في الوقت الحاضر ، تم تطوير خطط العلاج القياسية لعلاج CHF. وفقًا لتقارير الأدبيات ذات الصلة [5] ، تشمل أدوية الفشل التقليدية المضادة للقشرة العوامل القلبية الرقمية ، ومدرات البول ، ومحطات أنجيوتنسين تحويل إنزيم ، ومضادات مستقبلات أنجيوتنسين ، ومضادات مستقبلات القشرية المعدنية. تشمل الأدوية العلاجية الجديدة مستقبلات أنجيوتنسين ، ومثبطات Enkephalinase ، ومثبطات الناقلات الصوديوم المروحي ، ومنبهات cyclase القذرة القابلة للذوبان ، ومنشآت الميوسين القلبية ، ومحاصرات عقدة سليبية محددة إذا كانت قناة أيون. على الرغم من أن هذه الأدوية يمكن أن تحسن الأعراض السريرية لمرضى CHF ، إلا أنها مصحوبة أيضًا بالعديد من التفاعلات السلبية. أشار أبحاث البروفيسور تشو جينغمين إلى أن الأدوية المضادة لـ CHF المستخدمة حاليًا في الممارسة السريرية قد تسبب الجفاف أو عدم توازن الإلكتروليت ، وفي الحالات الشديدة قد تسبب الوذمة الوعائية ، انخفاض ضغط الدم ، عدم انتظام دقات القلب ، عدم انتظام ضربات القلب ، وتضرر وظائف الكبد والكلى [6]. لذلك ، هناك حاجة ملحة لتطوير أدوية أو علاجات أكثر أمانًا وفعالية لمنع وعلاج CHF.

Cistanche Deserticolaهو الجذع السمين المجفف مع الأوراق المتقشر من Cistanche Deserticola YCMA أو Cistanche Tubulosa (Schenk) Wight ، وهو مصنع لعائلة Orobanchaceae. إنه يحتوي على خصائص كونك دواءًا وطعامًا ، وقد تم استخدامه سريريًا لأكثر من عامين ، 000. وفقًا لـ "Shennong Bencao Jing" ، فإن Cistanche Deserticola تذوق الحلو والمالح ودافئ ، وله آثار تنشيط الكلى يانغ ، والاستفادة من الجوهر والدم ، وترطيب الأمعاء وتخفيف الإمساك [{2}}]. من منظور الطب الصيني التقليدي ، يركز علاج CHF بشكل أساسي على تنشيط Qi والاحترار يانغ ، ويعزز الدورة الدموية وإزالة ركود الدم ، وتعزيز الإدراج وإزالة الرطوبة [9-12]. كدواء جيد للاحترار يانغ ، وتغذية الدم وإزالة ركود الدم ، فقد أظهرت Cistanche Deserticola آثارًا دوائية متعددة ، مثل تصلب الشرايين المضادة للزرقاء ، حماية من إصابة عضلة القلب الإقفارية [7}. أظهرت التجارب السريرية والدراسات الدوائية أن المكونات النشطة الرئيسية لسيدة Cistanche Deserticola ، مثل Salidroside ، حمض الفيروليك ، ليونورين ، حمض الغال ، حمض succinic ، حمض الكافيين والموتلين ، أظهر تحسنا كبيرا في النماذج التجريبية للحيوان والخلايا المرتبطة بـ ومع ذلك ، فإن البحث عن آلية عمل Cistanche Deserticola في علاج CHF لا يزال نادرًا نسبيًا. استنادًا إلى هذا ، تستخدم هذه الورقة تحليل مفصل قاعدة بيانات GEO ، وعلم صيدلية الشبكة وتكنولوجيا الإرساء الجزيئي لتحليل العلاقة بين الأدوية والأمراض من وجهات نظر متعددة مثل أهداف المخدرات ، وأهداف المرض ، ومسارات الإشارة ، واستكشاف الآلية المحتملة لعمل Deserticola في تحسين أعراض ChF ، مما يوفر أساسًا ملحوظًا للبحث التجريبي التالي.

 

1 مواد وطرق

1.1 فحص المكونات النشطة من cistanche deserticola وجمع الأهداف المحتملة

باستخدام "Cistanche Deserticola" ككلمة رئيسية ، تم البحث في المكونات الكيميائية ذات الصلة من خلال قاعدة بيانات TCMSP ، وتم فحص المكونات النشطة لـ Cistanche Deferticola وفقًا لمعايير التوافر الحيوي عن طريق الفم (OB) أكبر من 3 {1} ٪ ومشبه الدواء (DL) أكبر من 0.18. تم استكمال المكونات النشطة في Cistanche Deserticola من خلال البحث في الأدبيات ذات الصلة المنشورة. تم استخدام منصة PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) للحصول على أرقام CAS لجميع المكونات النشطة الرئيسية التي تم فحصها ، ثم تم الحصول على صيغ الكيمياء الابتسامات. قم بتنزيل ملف SDF من البنية 2 للمكونات النشطة المحتملة ، واستيراد الصيغة الكيميائية للابتسامات لجميع المكونات في منصة تحليل Swissadme (http://www.swissadme.ch/) على دفعات. تم إجراء الفحص بناءً على المبادئ الخمسة لـ Lipinski (تم استيفاء شرطين على الأقل "نعم" ، وكان امتصاص GL "مرتفعًا") ، وتم فحص ما مجموعه 49 مكونًا نشطًا. باستخدام منصات مثل التنبؤ الهدف السويسري (http://www.swisstargetprediction.ch/) ، pharmmapper (http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/)
ction.charite.de/) and SEA Search Server https://sea.docking.org/search), set the species to "human" and add "Probability">0 كشرط الفحص لجمع وتنظيم الأهداف المحتملة لـ Cistanche Deserticola. أخيرًا ، تم إدخال الأهداف المقابلة لكل مكون مركب نشط من خلال قاعدة بيانات Uniprot (https://www.uniprot.org/) ، وتم اختيار الأنواع كـ "Homo sapiens". تم تكريس جميع الأسماء المستهدفة وتوحيد للحصول على اختصارات الجينات.

 

1.2 شريحة الجين CHF وفحص الجينات المعبر عنها تفاضليًا

Using "Chronic Heart Failure" as the key search term, the GEO database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) was searched, and "Organism" was set to "Homo sapiens" to extract the GSE42955, GSE16499 and GSE84796 gene chip data sets to analyze the differentially expressed gene data of heart tissues من مرضى CHF والضوابط الصحية. تم استخدام حزمة LIMMA بلغة R للتحليل التفاضلي المقترن. تم تعيين معايير الفحص على أنها [log2 (fc)] ＞ 0. 5 وتصحيح p ＜ 0. 05 لتحديد الجينات المعبر عنها تفاضليًا (deGs). تم صنع قطع البركان وخرائط حرارة الجينات للحصول على جينات متعلقة بمرض CHF معبر عنها بشكل مختلف تم فحصها بواسطة متعددة النقود.

 

1.3 فحص أهداف المرض المحتملة ومكونات ديسيتيكولا مكونات Cistanche

بناءً على قواعد بيانات المرض مثل disgenet (https://www.disgenet.org/) ، DrugBank (https://www.drugbank.com/datasets) ، digseehttp: //210.107.182.61/genesearch/) ، genecards
(https://www.genecards.org/) و Geo (https://www.aclbi.com/) ، تم استخدام "فشل القلب المزمن" ككلمة بحثية بحث لفحص الجينات المتعلقة بـ CHF. بعد ذلك ، تم استيراد هذه الجينات إلى قاعدة بيانات Uniprot للحصول على رموز الجينات ، وبعد أخذ الاتحاد ، تمت إزالة أهداف الجينات المكررة للحصول على أهداف الجينات لمرض CHF. يتقدم
Venny 2.1 Online Mapping Software (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) لرسم تقاطع مكونات cistanche deserticola والجينات المستهدفة للمخدرات ، والحصول على الأهداف الشائعة وتوليد مخطط الوني.

 

1.4 بناء شبكات تفاعل البروتين البروتين (PPI) من المكونات النشطة

استيراد الأسماء القياسية المستهدفة الشائعة التي تم الحصول عليها في مخطط Venny في قاعدة بيانات السلسلة ، حدد وضع "البروتينات المتعددة" ، وقم بتعيين "درجة التفاعل الدنيا" إلى الثقة المتوسطة (الثقة المتوسطة) 0. 400 ، وإنشاء تفاعل هدف التقاطع.

 

1.5 فحص الأهداف الأساسية لأهداف تقاطع مكونات Cistanche Deserticola Components-CHF

تم الحصول على بيانات تنسيق TSV من خلال مخطط شبكة التفاعل المحتملة أعلاه ، وتم تحليل وتصور بيانات تنسيق TSV المصدرة باستخدام برنامج Cytoscape 3.7.2. تم ضبط قيمة الاتصال المستهدف (درجة) من صغيرة إلى كبيرة لضبط لون وحجم كل عقدة (لون العقدة المقابلة تم تغييرها من الضوء إلى الظلام حيث تغيرت قيمة الدرجة من صغيرة إلى كبيرة) ، وتم استخدام معامل التوصيل (المدمج) إلى حد كبير إلى أهداف إلى حد كبير ، وتغيرت إلى درجة المظلمة ، وتغيرت إلى درجة المظلمة ، وتغيرت درجة المظلمة إلى درجة المظلمة ، وتغيرت درجة المظلمة إلى درجة المظلمة ، وتغيرت درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى حد كبير إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة إلى درجة المظلمة. تتوافق مع العقدة التي تغيرت من صغيرة إلى كبيرة). تم استخدام المعلمات الطوبولوجية مثل مركزية بين (BC) ، ومركزية التقارب (CC) وقيمة الدرجة كظروف فحص ، ثم تم تحليل المعلمات الطوبولوجية للشبكة لكل عقدة في مخطط شبكة التفاعل وحسابها باستخدام محلل شبكة الأدوات المدمج لبرنامج Cytoscape 3.7.2. في الوقت نفسه ، تم اختيار الهدف ذي قيمة أكبر من BC و CC والدرجة. تم استخدام الهدف المتوسط ​​كهدف أساسي في تنظيم CHF بواسطة Cistanche Deserticola. تم رسم الصور وتصورها باستخدام برنامج Cytoscape 3.7.2.

1.6 GO PICTIONTION FORCTION وتحليل إثراء مسار KEGG

تم تحميل أهداف Cistanche Deserticola-CHF الشائعة التي تم الحصول عليها من مخطط Venny إلى منصة تحليل David Online (https://david.ncifcrf.gov/). تم اختيار "Homo Sapiens" في خيارات "أنواع الإدخال" و "أنواع التحليل". بعد الإعداد (p <0. 01) ، تم إجراء تحليل إثراء KEGG. تم فحص أفضل 10 عمليات بيولوجية (BP) والمكونات الخلوية والوظائف الجزيئية (MF) وأعلى 20 مسارًا مهمًا وفقًا لقيمة P. بعد ذلك ، تم رسم خرائط الإثراء الوظيفية لـ GO و KEGG من خلال منصة تعيين المعلومات الميكروبية (https://www.bioinforforms.com.cn/) لتحليل التصور.

 

1.7 بناء الشبكة من أهداف مسارات التوقيع على المكونات النشطة

استنادًا إلى نتائج تحليل مسار KEGG ، قام فريق البحث باستخراج الأهداف المحتملة المخصب في هذه المسارات ، ومطابقتها مع المكونات النشطة المقابلة ، واستيرادها إلى برنامج Cytoscape 3.7.2 للتصور ، وقام بإنشاء مخطط شبكة للمكونات النشطة التي تتمثل في تجهيزات المسارات.

 

1.8 التحقق من الإرساء الجزيئي

تم الحصول على بنية مركب المكون النشط للدواء من خلال قاعدة بيانات PubChem ، وتم تحويل ملف SDF إلى تنسيق PDB باستخدام برنامج OpenBabel -3. 1.1. بعد ذلك ، تم استرجاع بنية بروتين مستقبلات المستقبلات الرئيسية من خلال قاعدة بيانات PDB (http://www.rcsb.org) ، وتم إجراء الجفاف والتعطيل في برنامج pymol. بعد ذلك ، تم استخدام برنامج أدوات AutoDock (Toodock Tools.exe) للهثة وتوازن الشحن ، وتم تحويل بروتين المستقبلات وجزيئات Ligand الصغيرة إلى تنسيق PDBQT. أخيرًا ، تم استخدام الإصدار 1.1.2 VINA Autodock للالتحام الجزيئي والتنبؤ بالطاقة الحرة الملزمة ، واستخدم برنامج Pymol (pymol.exe) لتصور رسم بياني ثلاثي الأبعاد لعرض المكونات الرئيسية ذات طاقة الربط الجزيئي العالية بين الأهداف-مجموعة الهدف الأساسي.

 

2 نتائج

2.1 المكونات النشطة الرئيسية لـ Cistanche Deserticola

تم البحث في قاعدة بيانات TCMSP مع الكلمة الرئيسية "Cistanche Deserticola" للحصول على 75 مكونًا كيميائيًا. تم تعيين OB أكبر من أو يساوي 3 0 و DL أكبر من أو يساوي 0.18 كظروف فحص ، وتم أخيرًا فحص 6 مكونات نشطة رئيسية من cistanche deserticola. بالإضافة إلى ذلك ، تمت إضافة 49 مكونًا نشطًا مثل Salidroside و Phenethyl Caffeate و Leonurin و Ononin و Cistanin و Dauricine و Motilin من خلال البحث في الأدب ، وتم الحصول على ما مجموعه 55 مكونًا نشطًا. انظر الجدول 1 للحصول على التفاصيل.

 

الجدول 1 المكونات النشطة الرئيسية لـ Cistanche Deserticola

لا.	فئة المواد	اسم	رقم CAS
R1	الصباغ الأحمر	أليزارين	103-58-8
R2	مركب الفينول	الفلوريتين	104-57-4
R3		حمض الكافيين	331-39-5
R4	مجمع النكهة	كينوين	92432-60-5
R5		enone	101-62-6
R6		حمض فيرليك	1135-24-6
R7		حمض الساليسيليك	69-72-7
R8		الكومارين	91-64-5
R9		كافا لاكتون H1	68434-40-4
R10		كافا لاكتون H2	17193-39-6
R11		كافا لاكتون H3	17193-40-9
R12		كافا لاكتون H4	17193-41-0
R13		3 ، 4- dihydroxyphenylalanine	1194-00-1
R14		4- hydroxybenzyl alcohol	623-05-2