ما إذا كانت الشعيرات العصبية علامة بيولوجية مفيدة للنساء المصابات بمرض فابري؟

لا تعد السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية في المصل علامة بيولوجية مفيدة لمشاركة الجهاز العصبي المركزي في النساء المصابات بمرض فابري

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

توماش هوب ، كاميلا كودزيرسكا ، كاتارزينا موراس-شويدزياك ، ميكاي نويكي *

قسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم وزرع الكلى ، جامعة لودز الطبية ، بولندا.

ملخص

الخيوط العصبيةتركيز مصل السلسلة الخفيفة (NfL) هو علامة جديدة غير باضعة لاضطرابات التنكس العصبي. يؤدي مرض فابري (FD) إلى تراكم الجليكوسفينجوليبيدات في الأنسجة مما يؤدي إلى تلف تدريجي لأنظمة وأعضاء الجسم الحرجة ، بما في ذلك الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. لا توجد علامات مصل ثابتة من التنكس العصبي في FD. تم تصميم دراستنا المقطعية أحادية المركز لإثبات المفهوم القائل بأن مستويات NfL في المصل يمكن أن تعكس شدة الضعف الإدراكي وبشكل غير مباشر ، مستوىالجهاز العصبي المركزيتورط النساء في مراحل مبكرة من FD. تم تأكيد اثنتي عشرة امرأة مع تشخيص FD من خلال الاختبارات الجينية وتم تضمين 12 من الأشخاص الأصحاء المتطابقين. تم قياس تركيزات مصل NfL في جميع المواد مع الاختبارات النفسية العصبية التي تضمنت فحص الحالة العقلية المصغر (MMSE) ومقياس تقييم مونتريال المعرفي (MoCA). تم تقييم جودة الحياة من خلال استطلاع النموذج القصير (SF -36). لم يختلف مرضى FD والأشخاص الأصحاء فيما يتعلق بتركيز مصل NfL ونتائج الاختبارات النفسية العصبية ونوعية الحياة. كان هناك ارتباط إيجابي معنوي بين تركيز NfL و globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) في النساء ذوات FD (R=0، 69، p=0. 01). كان هناك أيضًا ارتباط بين تركيز NfL ودرجة MoCA ولكن ليس درجة MMSE. أظهر تحليل خصائص تشغيل جهاز الاستقبال (ROC) أن أفضل مؤشر للضعف الإدراكي المعتدل في كلا المجموعتين كان eGFR. لا يبدو أن تركيز مصل NfL يتنبأ بدرجة مشاركة الجهاز العصبي لدى النساء المصابات بـ FD.

الكلمات الدالة:المرقم الحيوي، التنكس العصبي ، نوعية الحياة

يساعدك Cistanche على التمتع بنوعية حياة جيدة

1 المقدمة

مرض فابري (فد)، هو مرض نادر جدًا من أمراض التخزين الليزوزومية موروث باعتباره اضطرابًا مرتبطًا بالكروموسوم X. ينتج FD عن نقص في الإنزيم الليزوزومي alphagalactosidase A (-Gal A ؛ EC 3.2.1.22). يقوم جين GLA ، الموجود على كروموسوم X في Xq22 ، بتشفير 429 سلائف من الأحماض الأمينية التي يتم معالجتها إلى 398 بروتين سكري من الأحماض الأمينية يعمل كجهاز homodimer. تؤدي طفرة GLA إلى نقص أو غياب إنزيم -Galactosidase A (-Gal A) ، والذي يحفز التحلل المائي للجلوبوتريوسيلسراميد.

يؤدي نقص Alpha-Gal A إلى تراكم تدريجي للجليكوليبيدات و globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) في خلايا مختلفة من الجسم ، مما يؤدي إلى تلف الأعضاء المصابة واختلال وظيفتها. تشمل الخلايا والأنسجة الأكثر تضررًا في FD خلايا القدم الكبيبية وخلايا عضلة القلب والخلايا البطانية وعضلات الأوعية الدموية والأعصاب الطرفية والمركزية. كل ذلك يؤدي إلى خلل وظيفي وفشل في الأعضاء الحيوية بما في ذلك القلب والكلى والجهاز العصبي. تعتمد شدة المرض على الجنس والعمر ونوع الطفرة. الذكور ذوو النمط الظاهري الكلاسيكي هم الأكثر عرضة لخطر المضاعفات والأعراض المبكرة ، بينما تتأثر النساء الأصغر سنًا في الغالب بـ FD في وقت لاحق من الحياة (1).

العصبيةهي المكون الرئيسي للهيكل الخلوي العصبي. تم تمييز السلاسل الخفيفة (NfL) والمتوسطة (NfM) والثقيلة (NfH) على أساس كتلتها الجزيئية. تم إثبات تركيز مصل NfL وأهميته كعلامة لأمراض الجهاز العصبي المركزي في العديد من الدراسات الحديثة (2،3). الضرر العصبي والتغيرات الفسيولوجية للالجهاز العصبي المركزي(CNS) يسبب إطلاق الخيوط العصبية. يترجم هذا إلى مستويات مرتفعة من NfL في السائل النخاعي وفي النهاية في الدم ، حيث يعكس تركيزه معدل إطلاق NfL من الخلايا العصبية (3). أظهرت العديد من الدراسات وجود علاقة إيجابية قوية بين NfL في الدم والسائل النخاعي (4). يرتبط تركيز مصل NfL بشكل إيجابي مع شدة الأمراض المختلفة للجهاز العصبي المركزي بما في ذلك التصلب المتعدد والتصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي ومرض الزهايمر وإصابات الدماغ الرضحية وتآكل الجهاز العصبي المرتبط بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (2).

ما إذا كانت الشعيرات العصبية علامة بيولوجية مفيدة للنساء المصابات بمرض فابري؟

العامل الفسيولوجي الرئيسي الذي يؤثر على تركيز NfL هو عمر المرضى. مع تقدم العمر ، زاد تركيز NfL في الأشخاص الأصحاء بنسبة 2.2 بالمائة سنويًا. بعد سن الستين ، لوحظ زيادة كبيرة أخرى في تركيز NfL (5). يمكن أن تُعزى هذه التغييرات إلى كل من الشيخوخة نفسها وتجميع الأمراض المصاحبة. لقد ثبت جيدًا أن مرضى FD يتميزون بشيخوخة دماغية أسرع بكثير مقارنة بالسكان الأصحاء (6). المرضى الذين يعانون من FD معرضون لخطر متزايد لتطوير الخلل المعرفي ومعظمهم يعانون أيضًا من أعراض الاكتئاب (7). يعاني المرضى المصابون بالاكتئاب الشديد من ضعف إدراكي أكثر مقارنة بعموم السكان (8). كما تبين أنه في اضطراب الاكتئاب الشديد لوحظت مستويات أعلى من NfL (9). ومع ذلك ، لم يتم تأكيد في FD أن الضعف الإدراكي ناتج عن أعراض الاكتئاب ولكن عوامل الخطر تشمل جنس الذكور ، والمرضى الذين يعانون من النمط الظاهري للمرض الكلاسيكي ، وحاصل الذكاء المنخفض (IQ) وتاريخ السكتة الدماغية (10،11).

تم تطوير العديد من الاختبارات السريرية لتقييم الوظائف المعرفية ، كل منها يقيم مجالات محددة من الوظائف المعرفية ، ولكن في جانب مختلف. تلعب اختبارات الفحص دورًا رئيسيًا في السماح لكل طبيب بإجراء تقييم أولي للضعف الإدراكي. تشمل أفضل الاختبارات التي تم التحقق من صحتها المستخدمة في فحص ضعف الإدراك اختبار الحالة العقلية المصغر (MMSE) ومقياس مونتريال للتقييم المعرفي (MoCA) (12 ، 13). تم استخدام MMSE و MoCA والتحقق من صحتها جيدًا في الدراسات الحديثة التي تقيم ضعف الإدراك في المرضى الذين يعانون من FD (11 ، 14). كان الهدف من الدراسة هو تقييم ما إذا كان تركيز مصل NfL في الدم يمكن أن يكون علامة على المرحلة المبكرةالجهاز العصبي المركزيالمشاركة والضعف الإدراكي عند النساء المصابات بداء السكري.

الجدول 1. الخصائص السريرية لمجتمع الدراسة

eGFR: معدل الترشيح الكبيبي المقدر ؛ MMSE: فحص الحالة العقلية المصغر ؛ MoCA: مقياس مونتريال للتقييم المعرفي ؛ SF -36: The Short Form 36 Health Survey

2. المواد والأساليب

تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المحلية وتم إجراؤها وفقًا لإعلان هلسنكي. أعطى جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة للمشاركة في الدراسة.

تم تسجيل أربعة وعشرين موضوعًا ، بما في ذلك 12 امرأة مع FD مؤكد و 12 ضوابط صحية متطابقة. أجريت الدراسة في الفترة ما بين آذار (مارس) وأكتوبر (تشرين الأول) 2020. وترد خصائص مجتمع الدراسة في الجدول 1. واستند تشخيص FD إلى تركيز الدم لكل من -Gal A و lyso-Gb3 وعلى الاختبارات الجينية. تم إجراء الاختبارات باستخدام طريقة بقعة الدم الجافة (DBS). يتم عرض النتائج الفردية في الجدول 2. تم تأهيل امرأة واحدة فقط من مجموعة الدراسة للعلاج ببدائل الإنزيم.

جاء المرضى الذين يعانون من FD المتضمن في دراستنا من ثلاث عائلات مختلفة. يتم عرض درجة الطيبة والأشجار العائلية للمرضى في الشكل 1.

تألفت المجموعة الضابطة من 12 امرأة تتمتع بصحة جيدة ، متطابقة مع النساء المصابات بداء السكري من حيث العمر ومستوى التعليم ووظيفة الكلى. كانت معايير الاستبعاد هي تشخيص أي مرض منالجهاز العصبي المركزيبخلاف ما هو مرتبط بـ FD ، وهو إعاقة من شأنها أن تعيق أي من إجراءات الدراسة مثل فقدان السمع أو الرؤية ، ومرض الكلى المزمن مع معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) <30 مل / دقيقة ، والخرف ، والاضطراب النفسي الوظيفي الحاد وارتفاع ضغط الدم غير المنضبط (ضغط الدم الانقباضي> 130 مم زئبق أو ضغط الدم الانبساطي> 80 مم زئبق).

أكمل كل مريض استبيانًا حول جودة الحياة ، المسح الصحي القصير للنموذج 36 (SF -36) واختباري فحص لتقييم الوظيفة المعرفية ، MoCA و MMSE.

يشيع استخدام MoCA و MMSE كمقاييس فحص نفسية عصبية. في MMSE ، النقطة الفاصلة الأكثر استخدامًا لتشخيص الخرف هي الحصول على 24 نقطة أو أقل. الحد الأقصى لدرجة اختبار MoCA هو 30 نقطة ؛ يتم تحديد نتيجة 26 نقطة أو أكثر على أنها طبيعية. تعتبر الدرجة من 19 إلى 25 ضعفًا إدراكيًا خفيفًا (MCI) (13).

خلال نفس الزيارة ، تم جمع الدم في حالة الصيام بعد الراحة طوال الليل من جميع المشاركين لتحديد تركيز مصل NFL والكرياتينين واليوريا والكالسيوم والفوسفات وهرمون الغدة الجار درقية (PTH) والهيموجلوبين في الدم. تم تقييم تركيز NfL مع أالخيوط العصبيةمجموعة ELISA ذات الببتيد الخفيف (NEFL) (الأجسام المضادة عبر الإنترنت المحدودة ، آخن ، ألمانيا). تم قياس المعلمات الأخرى باستخدام الأساليب المختبرية الروتينية الآلية في معمل محلي.

تم حساب متوسط ​​القيمة والانحراف المعياري لكل متغير يتم توزيعه بشكل طبيعي. بالنسبة للمتغيرات غير الموزعة بشكل طبيعي ، تم حساب متوسط ​​القيمة مع النطاق الرباعي (IQR). تم إجراء تحليل للطبيعية للتوزيع باستخدام اختبار Shapiro-Wilk ، وبناءً على نتائجه ، تم استخدام اختبار حدودي t أو اختبار Mann-Whitney U غير المعياري. تم رسم منحنيات خاصية تشغيل المستقبل (ROC) لتقييم قيمة تركيز المصل لـ NfL و eGFR و lyso-Gb3 و -Gal A مما يشير إلى وجود ضعف إدراكي معتدل في اختبار MoCA. تم استخدام برنامج Statistica 13.1 لإجراء التحليل الإحصائي.

الجدول 2. نوع المتغير الجيني ، جلوبوتريوسيلوسفينجوزين وتركيز الجالاكتوزيداز أ في الدم لدى النساء المصاباتمرض فابري

ليسو- Gb3: غلوبوترياوسيلوسفينجوزين ؛ -Gal A - - galactosidase A.

الشكل 1. شجرة العائلة من ثلاث عائلات معمرض فابريالمدرجة في دراستنا

3. النتائج والمناقشة

لم يختلف تركيز مصل NfL بشكل كبير بين المجموعات ({0} ، 0 53 ± 0 ، 1 مقابل 0 ، 0 48 ± 0 ، 09 نانوغرام / مل ؛ ص=0. 9). كان لدى النساء المصابات بـ FD أيضًا هيموغلوبين دم مماثل وفوسفات المصل و PTH. كان تركيز الكالسيوم في الدم أعلى في مجموعة FD منه في النساء الأصحاء (2.38 ± 0.08 مقابل 2.28 ± 0.11 ملمول / لتر ، على التوالي ؛ p=0. 03). كانت درجات MMSE و MoCA و SF -36 متشابهة أيضًا في كل مجموعة.

في النساء المصابات بـ FD كان هناك ارتباط إيجابي معنوي بين العمر وتركيز PTH في المصل (R=0. 62، p=0. 03). لم يتم رؤية نفس الارتباط في المجموعة الضابطة.

في مجموعة FD كان هناك أيضًا ارتباط إيجابي معنوي بين تركيز NfL و lyso-Gb3 (R=0. 69، p=0. 01).

في المجموعة الضابطة ، تم العثور على ارتباط سلبي كبير بين NfL في المصل والهيموغلوبين (R= -0. 8، p=0. 001) درجة MoCA (R=-0. 6، p {6 }}. 04) ، ووجود علاقة ارتباط موجبة بين NfL وتركيز PTH في المصل (R=0. 8، p=0. 0009). لم تكن هذه الارتباطات موجودة في النساء المصابات بـ FD.

في المجموعة الضابطة كان هناك ارتباط سلبي قوي بين العمر ودرجة MoCA (R=-0. 83، p=0. 0009) وعلاقة إيجابية بين العمر ودرجة SF -36 (R=0. 6 ، ص=0. 04). في مجموعة FD لوحظ فقط ارتباط مهم بين العمر ودرجة MoCA (R=-0. 85، p=0. 0004).

أظهر تحليل ROC أن أفضل مؤشر لـ MCI في كلا المجموعتين كان eGFR. كانت المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) للنساء ذوات FD {{0}}. 938 (95 بالمائة CI: 0. 792 - 1. 0 83) وفي مجموعة التحكم 0.857 (95 بالمائة CI: 0. 628 - 1. 086). يتم توفير معلومات مفصلة عن نتائج تحليل ROC في الشكل 2.

الشكل 2. تنبئ بالضعف الإدراكي المعتدل ومنحنيات خصائص التشغيل الخاصة بالمستقبل.

صُممت دراستنا المقطعية أحادية المركز لإثبات مفهوم أن مستويات NfL في المصل يمكن أن تعكس شدة الضعف الإدراكي وبشكل غير مباشر ، مستوى مشاركة الجهاز العصبي المركزي لدى النساء في مراحل مبكرة من FD دون الأعراض السريرية السابقة لتورط الجهاز العصبي. كانت الفرضية وراء الدراسة هي أن الضرر الذي يلحق بالخلايا العصبية في مرضى FD سيؤدي إلى زيادة تركيز NfL في السائل النخاعي وتغلغلها في الدورة الدموية الطرفية ، والتي يمكن تقييمها عن طريق قياس مستويات المصل. لوفلر تي وآخرون. أظهر نموذج الفأر أن تركيز NfL يمكن أن يكون علامة حيوية قيمة ليس فقط في الأمراض التنكسية العصبية النموذجية ولكن أيضًا في الأمراض الأخرى التي تحتوي على مكون عصبي إضافي ، مثل أمراض التخزين الليزوزومية ، مثل مرض جوشر (15). إرانتي د وآخرون. أكد أن NfL هو علامة بيولوجية جيدة للتنكس العصبي في مرض Niemann-Pick (16). رو Y وآخرون. وصف NfL كعلامة بيولوجية للتنكس العصبي في النوع الثاني من داء الليزوزومات السيريويد (مرض CLN2) ، وهو مرض آخر للتخزين الليزوزومي. أظهر هؤلاء المؤلفون في نموذج الكلاب وجود علاقة كبيرة بين تركيز مصل NfL وتطور المرض. بشكل مختلف ، في الجزء البشري من دراستهم لم يتمكنوا من إظهار الارتباطات بين تركيز NfL وشدة CLN2 أو عمر المرضى. ومع ذلك ، فقد أظهروا أن تركيز NfL انخفض بنسبة 50 في المائة بعد بدء العلاج ببدائل الإنزيم (17).

ما إذا كانت الشعيرات العصبية علامة بيولوجية مفيدة للنساء المصابات بمرض فابري؟

قيمت الدراسات المذكورة أعلاه فائدة NfL باعتباره aالمرقم الحيويلتورط الجهاز العصبي في بعض أمراض التخزين الليزوزومية. على حد علمنا ، لم تكن هناك دراسات مماثلة على مرضى FD. عادة ما يكون لدى النساء في FD مسار مرض أكثر اعتدالًا من الرجال ، ويرجع ذلك إلى تعطيل عشوائي للكروموسوم X. ومع ذلك ، فإن التورط الشديد للأعضاء المستهدفة مثل القلب أو الكلى أمر شائع جدًا (18). على الرغم من نشاط الإنزيم المتبقي ، فإن النساء المصابات بـ FD يصبن بأعراض مميزة مع تقدم العمر ، بما في ذلكوسطمتوترالنظامأعراض. ومع ذلك ، فإن المظاهر السريرية أكثر تنوعًا وتظهر الأعراض بعد حوالي 10 سنوات مقارنة بالرجال. يتأخر متوسط ​​الفاصل الزمني بين ظهور أعراض FD المبكرة والتشخيص الصحيح بشكل أكبر عند النساء ، مع تأخير يبلغ 19 عامًا في المتوسط ​​(19). يمكن أن يكون تحديد علامة تورط الجهاز العصبي المبكر لدى النساء المصابات بداء السكري ذي صلة سريريًا بشكل خاص لأن النساء المصابات بهذا المرض تظهر عليهن الأعراض في وقت متأخر كثيرًا عن الرجال ولكن الجهاز العصبي هو الأكثر مشاركة. تتداخل أعراض FD بشكل كبير مع أداء المرضى اليومي ، مما يساهم في تقليل العمر الافتراضي بشكل كبير. تشير الدراسات إلى أن متوسط ​​العمر المتوقع للرجال المصابين بمرض فابري هو 15 إلى 20 عامًا أقصر ، وأن متوسط ​​العمر المتوقع للنساء أقل من 6 إلى 10 سنوات مقارنة بمتوسط ​​العمر المتوقع لدى السكان (20). في دراستنا ، لم نتمكن من تأكيد أن تركيز NfL هو علامة بيولوجية مفيدة سريريًا لتقييم درجة مشاركة الجهاز العصبي لدى النساء المصابات بـ FD. قد يكون ذلك بسبب صغر سن المرضى المشمولين في الدراسة وحقيقة أن معظمهم لا يعانون أو يعانون من أعراض نموذجية معتدلة للمرض من أعضاء أخرى غير الجهاز العصبي. تم إجراء الاختبارات الجينية في معظم الأشخاص الخاضعين للدراسة بسبب تشخيص FD في أقاربهم.

تعتبر أنشطة -Gal وتركيز lyso-Gb3 من علامات المصل المستخدمة بشكل شائع في تشخيص ومراقبة FD. غالبًا ما يكون قياس نشاط -Gal في البلازما أو الكريات البيض ، وهو الطريقة المرجعية للتأكيد المختبري للتشخيص عند الرجال ، غير حاسم في المرضى الإناث الذين يمكن أن يتراوح نشاطهم الإنزيمي من القيم المنخفضة إلى القيم الطبيعية. في دراستنا ، كان 25 في المائة من النساء المصابات بـ FD يتمتعن بنشاط غال طبيعي وكان تركيز lyso-Gb3 أعلى من المعدل الطبيعي في جميع الحالات. لا يزال الأساس الكامن وراء التباين في النمط الظاهري عند النساء غير مفهوم جيدًا ، ولكن يبدو أن دور تعطيل كروموسوم X هو الأكثر أهمية (21). في FD ، ترتفع مستويات lyso-Gb3 دائمًا عند الرجال ، ولكن فقط بين 40 و 60 في المائة عند النساء. تزداد مستويات Lyso-Gb3 لدى النساء مع تقدم العمر وهي ضمن المعدل الطبيعي في مرحلة الطفولة. ومع ذلك ، عندما يشتبه في ظهور أعراض FD لدى النساء البالغات ، فإن كلا من قياس -Gal A ونشاط البلازما lyso-Gb3 يحسن القيمة التشخيصية (18).

في دراستنا ، لم يرتبط تركيز lyso-Gb3 بنتائج الاختبارات التي تم التحقق من صحتها لتشخيص الخلل الوظيفي المعرفي ونتائج SF -36. على الرغم من عدم وجود اختلاف في تركيز NfL بين مجموعة الدراسة والمجموعة الضابطة ، فقد لوحظ وجود علاقة ارتباط موجبة بين تركيز lyso-Gb3 و NfL في مجموعات النساء المصابات بـ FD. يؤدي تراكم رواسب الليسو- جي بي 3 نتيجة نقص -Gal A إلى تلف الخلايا العصبية مع نشاط لاحق مؤيد للالتهابات (22،23). من الممكن أنه بسبب التشخيص المبكر للمرض وعدم وجود أعراض عصبية سابقة في مجموعة دراستنا ، كان خطر التنكس العصبي منخفضًا وبالتالي لم يلاحظ أي اختلاف في تركيز NfL في المصل بين المجموعتين.

أظهرت الدراسات التي أجريت حتى الآن أن المرضى الذين يعانون من FD لديهم عجز إدراكي كبير (24). عزت معظم الدراسات التغيرات في الأداء المعرفي في سياق FD إلى تراكم الدهون السكرية في الدورة الدموية الدماغية (25). ومع ذلك ، في دراستنا ، لم يتم العثور على علاقة بين تركيز lyso-Gb3 والضعف الإدراكي. تم تطوير العديد من الاختبارات النفسية لفحص الضعف الإدراكي في الممارسة السريرية. يختلفون في حساسيتهم وخصوصياتهم. اختبار الفحص الأكثر شيوعًا في تشخيص ضعف الإدراك هو MMSE. كوفيرر إس وآخرون. أظهر أن MMSE لم يسمح بفحص MCI في المرضى الذين يعانون من FD وقد يفقد قيمته التنبؤية عندما يكون الضعف الإدراكي أكثر اعتدالًا وأقل انتشارًا ويحدث في الغالب في المجال التنفيذي ، كما يبدو في FD (14). تتوافق نتائجنا مع اكتشاف أن MMSE لا يمكنها التمييز بدقة بين المرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي دقيق من المرضى دون ضعف إدراكي يمكن اكتشافه سريريًا. لذلك يجب تفضيل MoCA على MMSE في السكان المعرضين لخطر الإصابة بالاختلال المعرفي المعتدل (MCI) أو المصابين بالخرف في مراحله المبكرة. في دراسة أجراها Körver S وآخرون. صنف استبيان MoCA 21 في المائة من المرضى الذين يعانون من FD على أنهم مصابون بالاختلال المعرفي المعتدل ، مقارنة بـ 11 في المائة في المجموعة المرجعية (14). هذه البيانات متوافقة مع نتائجنا. في دراستنا ، تم تحديد المزيد من المرضى على أنهم مصابون بـ MCI مع اختبار MoCA مقارنة بـ MMSE.

في دراستنا ، كان متوسط ​​الدرجة في اختبار MMSE و MoCA متشابهًا في النساء FD والموضوعات الضابطة. Löhle M، et al. كما لم يتم العثور على أي فرق معنوي في اختبارات الوصول إلى الوظائف المعرفية بين مرضى FD والأشخاص الأصحاء. كانت مجموعة دراستهم أكبر ، وتضمنت كلًا من النساء والرجال في مراحل مختلفة من FD ومن النوع الكلاسيكي والمتأخر (11). في المقابل ، شملت دراستنا النساء فقط دون أي علاماتوسطمتوترالنظامتورط.

تشير نتائج دراستنا إلى أنه لا الاكتئاب ولا شدة المرض ، والوقت منذ ظهور أعراض FD ، ونشاط الإنزيم تنبأ بخلل إدراكي. لم يجد التحليل أي ارتباط بين ضعف الإدراك ودرجات الاختبار

مرض الكلى هو أحد المضاعفات الرئيسية لـ FD ويرتبط بالتراكم المستمر للجليكوسفينجوليبيدات في جميع أنحاء النيفرون. هذا يؤدي إلى فقدان تدريجي لـ GFR وفي النهاية إلى الفشل الكلوي. تشترك الكلية والدماغ في قدرات الدورة الدموية المتشابهة ، مثل تنظيم الأوعية الدموية في دوران الأوعية الدقيقة. أظهرت الدراسات أن انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) كان مرتبطًا بزيادة شدة فرط كثافة المادة البيضاء المزمن (CWMH) ، وأن المرضى الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي الأكثر استقرارًا يعانون من عدد أقل من السكتات الدماغية من أولئك الذين يعانون من مرض الكلى سريع التقدم (26). تشير دراستنا أيضًا إلى أهمية مستويات eGFR كمؤشر على MCI في هذه المجموعة من المرضى. لذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحث في العلاقة بين مستويات eGFR و MCI في مرضى FD (9).

ما إذا كانت الشعيرات العصبية علامة بيولوجية مفيدة للنساء المصابات بمرض فابري؟

في دراستنا ، لم نظهر ارتباطًا بين مستويات الكالسيوم المرتفعة في المصل لدى النساء المصابات بـ FD و PTH في الدم. في إحدى الدراسات السابقة ، حاول المؤلفون توضيح الآلية المرضية لاضطرابات فوسفات الكالسيوم في المرضى الذين يعانون من FD باستخدام نموذج فأر GlatmTg (CAG-A4GALT). أظهرت نتائج الدراسة وجود علاقة بين فرط كالسيوم الدم وفرط كالسيوم البول وفرط نشاط الغدة الدرقية الثانوي (27). قد يشير هذا إلى أن المرضى الذين يعانون من FD معرضون لخطر متزايد من ارتشاف العظام المتسارع وتلين العظام (28).

دراستنا لها حدود ، لأننا قمنا بتقييم تركيز NfL فقط في الدورة الدموية الطرفية. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات السابقة أن تركيز NfL في الدم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتركيزه في السائل النخاعي (29،30). القيد الآخر هو مجموعة الدراسة الصغيرة ، والتي تنتج عن الانخفاض الشديد في معدل الإصابة بالمرض في السكان واختيار المريضات فقط دون أي علامات سابقة للإصابة بالمرض.الجهاز العصبي المركزيمشاركة نموذجية ل FD.

4 - نتائج

لم تؤكد نتائج دراستنا العلاقة بين درجة مشاركة الجهاز العصبي لدى النساء المصابات بمستويات FD ومستويات NfL في الدم. لذلك لا يمكن اعتبار NfL المصل كعلامة مفيدة للضعف الإدراكي في هذا المرض. أظهرت دراستنا أيضًا أن MoCA هو الاختبار المفضل للكشف عن الضعف الإدراكي المعتدل في FD.

التمويل: تم دعم الدراسة من خلال منحة جامعة لودز الطبية رقم 503 / 1-151-02 / 503-01.

تضارب المصالح: الكتاب ليس لديهم تضارب في الكشف عن.

مراجع

1. Sodré LSS، Huaira RMNH، Bastos MG، Colugnati FAB، Coutinho MP، Fernandes NMDS. الكشف عن مرض فابري في أمراض الكلى: دراسة مقطعية عند الذكور والإناث. الدقة ضغط الدم الكلوي. 2017 ؛ 42: 1258- 1265.

2. Weydt P ، Oeckl P ، Huss A ، Muller K ، Volk AE ، Kuhle J ، Knehr A ، Andersen PM ، Prudlo J ، Steinacker P ، Weishaupt JH ، Ludolph AC ، Otto M. التصلب الجانبي الضموري. آن نيورول. 2016 ؛ 79: 152- 158.

3. خليل إم ، تيونيسن سي ، أوتو إم ، بييل إف ، سورماني إم بي ، جاترينجر تي ، بارو سي ، كابوس إل ، كومابيلا إم ، فازيكاس إف ، بيتزولد أ ، بلينو ك ، زيتربيرج إتش ، كوهلي ج. . نات ريف نيورول. 2018 ؛ 14: 577-589.

4. Thebault S ، D RT ، Lee H ، Bowman M ، Bar-Or A ، Arnold DL ، H LA ، Tabard-Cossa V ، Freedman MS. يتم تطبيع السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية العالية في المصل بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لمرض التصلب العصبي المتعدد. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 ؛ 6: e598.

5. خليل إم ، بيربامير إل ، هوفر إي ، فورتمان إم إم ، بارو سي ، ليبيرت دي ، بينكيرت بي ، روبيل إس ، إنزينجر سي ، فازيكاس إف ، شميدت آر ، كوهلي جيه. التغيرات المورفولوجية في الدماغ. نات كومون. 2020 ؛ 11: 812.

6. Wadley VG و McClure LA و Warnock DG و Lassen-Greene CL و Hopkin RJ و Laney DA و Clarke VM و Kurella Tamura M و Howard G و Sims K. الوظيفة الإدراكية لدى البالغين الذين يعانون من مرض فابري: دراسة جدوى للتحكم في الحالات باستخدام التقييمات عبر الهاتف. ممثل JIMD .2015 ؛ 18: 41-50.

7. كول إيه ، لي بيجاي ، هيوز دا ، ديغان بي بي ، فالديك إس ، لاكمان آر إتش. الاكتئاب عند البالغين المصابين بمرض فابري: مشكلة شائعة وغير مشخصة. J وراثة ميتاب ديس. 2007 ؛ 30: 943-951.

8. روك بل ، رويسر جي بي ، ريدل دبليو جي ، بلاكويل إيه دي. الضعف المعرفي في الاكتئاب: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. Psychol Med. 2014 ؛ 44: 2029-2040.

9. تابيا د ، كيمونيس V. السكتة الدماغية وأمراض الكلى المزمنة في مرض فابري. J السكتة الدماغية سيريبروفاسك ديس. 2021 ؛ 30: 105423.

10. Loeb J ، Feldt-Rasmussen U ، Madsen CV ، Vogel A. الإعاقات المعرفية والشكاوى المعرفية الذاتية في مرض فابري: دراسة على الصعيد الوطني ومراجعة الأدبيات. ممثل JIMD .2018 ؛ 41: 73-80.

11. Lohle M، Hughes D، Milligan A، Richfield L، Reichmann H، Mehta A، Schapira AH. المسببات السريرية للتنكس العصبي في مرض أندرسون فابري. علم الأعصاب. 2015 ؛ 84: 1454-1464.

12. Tombaugh TN، McIntyre NJ. فحص الحالة العقلية المصغرة: مراجعة شاملة. شركة J Am Geriatr Soc. 1992 ؛ 40: 922-935.

13. Zhuang L ، Yang Y ، Gao J. أدوات التقييم المعرفي لفحص ضعف الإدراك المعتدل. J نيورول. 2021 ؛ 268: 1615-1622.

14. Körver S، van de Schraaf SAJ، Geurtsen GJ، Hollak CEM، van Schaik IN، Langeveld M. لا يكشف فحص الحالة العقلية المصغر بدقة عن الضعف الإدراكي الموضوعي في مرض فابري. ممثل JIMD .2019 ؛ 48: 53-59.

15. Loeffler T، Schilcher I، Flunkert S، Hutter-Paier B. سلسلة الخيوط العصبية الخفيفة كمؤشر حيوي للأمراض التنكسية العصبية والأمراض النادرة ذات القيمة الانتقالية العالية. الجبهة العصبية. 2020 ؛ 14: 579.

16. Eratne D و Loi SM و Li QX و Varghese S و McGlade A و Collins S و Masters CL و Velakoulis D و Walterfang M. وترتفع السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية للسائل الدماغي النخاعي في Niemann-Pick من النوع C مقارنة بالاضطرابات النفسية والضوابط الصحية و قد تكون علامة على استجابة العلاج. أوست NZJ الطب النفسي. 2020 ؛ 54: 648-649.

17. Ru Y ، Corado C ، قريبًا RK ، Jr ، Melton AC ، Harris A ، Yu GK ، Pryer N ، Sinclair JR ، Katz ML ، Ajayi T ، Jacoby D ، Russell CB ، Chandriani S. العلامات الحيوية المستجيبة في مرض CLN2. آن كلين مترجم نيورول. 2019 ؛ 6: 2437-2447.

18. Michaud M، Mauhin W، Belmatoug N، Garnotel R، Bedreddine N، Catros F، Ancellin S، Lidove O، Gaches F. متى وكيف يتم تشخيص مرض فابري في الممارسة السريرية. Am J Med Sci. 2020 ؛ 360: 641-649.

19. Godel T، Köhn A، Muschol N، Kronlage M، Schwarz D، Kollmer J، Heiland S، Bendszus M، Mautner VF، Baumer P. Dorsal root ganglia in vivo morphometry and perfusion in women with Fabry disease. J نيورول. 2018 ؛ 265: 2723-2729.

20. Nowicki M، Bazan-Socha S، Blazejewska-Hyzorek B، Gellert R، Imiela J، Kazmierczak J، Klopotowski M، OkoSarnowska Z، Pawlaczyk K، Ponikowski P، Slawek J، Sykut-Cegielska J، Witkolinska A العلاج ببدائل الإنزيم في مرض فابري في بولندا: بيان الموقف. Pol Arch Intern Med. 2020 ؛ 130: 91-97.

21. إتشيفاريا إل ، بنيستان ك ، توسان أ ، دوبورغ أو ، هاجيج إيه إيه ، إيلاداري دي ، جبور إف ، بيلجورد سي ، دي مازانكورت بي ، جيرمان دي بي. تثبيط كروموسوم إكس لدى النساء المصابات بمرض فابري. كلين جينيت. 2016 ؛ 89: 44-54.

22. De Francesco PN، Mucci JM، Ceci R، Fossati CA، Rozenfeld PA. حالة موت الخلايا المبرمج الأعلى في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي لمرض فابري: تأثير الجلوبوتريوسيل سيراميد. مول جينيت ميتاب. 2011 ؛ 104: 319- 324.

23. De Francesco PN، Mucci JM، Ceci R، Fossati CA، Rozenfeld PA. يطلق مرض فابري الخلايا المناعية في الدم المحيطي السيتوكينات الالتهابية: دور جلوبوترياوسيلسراميد. مول جينيت ميتاب. 2013 ؛ 109: 93- 99.

24. Elstein D ، Doniger GM ، Altarescu G. الاختبار المعرفي في مرض فابري: تجريبي باستخدام أداة تقييم محوسبة موجزة. Isr Med Assoc J.2012 ؛ 14: 624-628.

25. Ferraz MJ، Kallemeijn WW، Mirzaian M، Herrera Moro D، Marques A، Wisse P، Boot RG، Willems LI، Overkleeft HS، Aerts JM. مرض جوشر ومرض فابري: علامات ورؤى جديدة في الفيزيولوجيا المرضية لاثنين من جرعات الدهون السكرية المتميزة. Biochim Biophys Acta. 2014 ؛ 1841: 811-825.

26. Oksala NK و Salonen T و Strandberg T و Oksala A و Pohjasvaara T و Kaste M و Karhunen PJ و Erkinjuntti T. مرض الأوعية الدموية الدماغية ووظائف الكلى تتنبأ بالبقاء على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة. السكتة الدماغية. 2010 ؛ 41: 1914-1920.

27. Maruyama H و Taguchi A و Mikame M و Lu H و Tada N و Ishijima M و Kaneko H و Kawai M و Goto S و Saito A و Ohashi R و Nishikawa Y و Ishii S. انخفاض كثافة المعادن في العظام بسبب فرط نشاط جارات الدرقية الثانوي في نموذج الماوس Gla (tm) Tg (CAG A4GALT) لمرض فابري. FASEB Bioadv. 2020 ؛ 2: 365-381.

28. Germain DP، Benistan K، Boutouyrie P، Mutschler C. هشاشة العظام وهشاشة العظام: مظاهر لم يتم التعرف عليها من قبل لمرض فابري. كلين جينيت. 2005 ؛ 68: 93- 95.

29. Novakova L، Zetterberg H، Sundström P، Axelsson M، Khademi M، Gunnarsson M، Malmeström C، Svenningsson A، Olsson T، Piehl F، Blennow K، Lycke J. . علم الأعصاب. 2017 ؛ 89: 2230-2237.

30. Bavato F، Cathomas F، Klaus F، Gütter K، Barro C، Maceski A، Seifritz E، Kuhle J، Kaiser S، Quednow BB. تم تقييم سلامة المحور العصبي المتغير في مرض انفصام الشخصية والاضطراب الاكتئابي الرئيسي باستخدام السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية في المصل. يسيسيياتر ريس. 2021 ؛ 140: 141-148.