العثور على حبة بونس دي ليون: التحديات في فحص الجزيئات المضادة للشيخوخة

خلاصة

تتميز الشيخوخة بالتراكم التدريجي للتغيرات التنكسية ، التي تبلغ ذروتها في اختلال الوظيفة وزيادة احتمالية الوفاة. إنه عامل الخطر الكبير للعديد من الأمراض البشرية - بما في ذلك السرطان ،داء السكري من النوع 2، والقلب والأوعية الدمويةوالأمراض العصبية- وبالتالي يتسبب في خسائر اجتماعية واقتصادية هائلة. الهدف الأساسي من أبحاث الشيخوخة هو تطوير التدخلات القادرة على ذلكيؤخر ظهور أمراض الشيخوخة المتعددةوإطالة عمر صحي(تمتد الصحة). الملاحظة التي يمكن تحقيقها في تحسين طول العمر والصحة في الكائنات الحية النموذجيةعن طريق التقييد الغذائي أو الوراثي البسيط التلاعبدفع البحث عن مركبات كيميائية يمكن أن تزيد من العمر الافتراضي. تحتوي معظم المسارات التي تعدل معدل الشيخوخة في الثدييات على متماثلات في الخميرة والذباب والديدان ، مما يشير إلى أن الفحص الأولي لتحديد مثل هذه التدخلات الدوائية قد يكون ممكنًا باستخدام نماذج اللافقاريات. في السنوات الأخيرة ، تم تحديد العديد من المركبات التي يمكنإطالة عمر اللافقارياتوحتى في القوارض. هنا ، نلخص الاستراتيجيات المستخدمة ، والتقدم المحرز ، في تحديد المركبات القادرة على إطالة عمر الكائنات الحية التي تتراوح من اللافقاريات إلى الفئران ومناقشة التحديات الهائلة في ترجمة هذا العمل إلى علاجات بشرية.

انقر هنا للحصول على مزيد من المعلومات حول جزيئات مكافحة الشيخوخة في سيستانش

الكلمات الدالةشيخوخة،الطب المضاد للشيخوخة, الأمراض المرتبطة بالعمر

مقدمة

شيخوخةيتميز بالتغيرات الجزيئية والخلوية والعضوية التي تبلغ ذروتها في عدم قدرة الكائن الحي على الحفاظ على السلامة الفسيولوجية1. في البشر ، ترتبط الشيخوخة بزيادة الاستعداد بشكل كبير لمجموعة متنوعة من الأمراض ، بما في ذلك السرطان ، ومرض السكري من النوع 2 (T2D) ، والتنكس العصبي ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى زيادة معدلات الاعتلال والوفيات1,2. الهدف طويل المدى لبحوث الشيخوخة هو تطوير تدخلات يمكن أن تؤخر ظهور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة وتعزز طول العمر. لتحقيق هذا الهدف ، يركز البحث في علم الأحياء الحيوي على توضيح الآليات الأساسية للشيخوخة. تشير الأدلة الحالية إلى أن العديد من هذه الآليات محفوظة بين حقيقيات النوى ، من الخميرة إلى الثدييات.

في العقود الأخيرة ، حدد العمل في كائنات مختلفة مسارات الإشارات الخلوية التي تعدل معدل الشيخوخة3,4. تعمل العديد من هذه المسارات عادةً على الشعور بالحالة التغذوية للكائن الحي (شكل 1) وبدء تسلسلات الإشارات التي تعدل مسارات محددة بين الخلايا وداخلها وتغير فسيولوجيا الخلية المستهدفة وفقًا لذلك2. مسارات استشعار المغذيات هذه ، والتي تشمل إشارات الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) (IIS)5 ، الهدف من إشارات الراباميسين (mTOR)6، إشارات بروتين كيناز (AMPK) المنشط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMP)7و sirtuins8، تنسيق العمليات المتعلقة بالنمو الخلوي والأيض ودمجها مع مستويات العناصر الغذائية والطاقة وعوامل النمو والإجهاد. عندما يتم تقليل مستويات المغذيات وإشارات النمو ، يتم تغيير الإشارات من خلال هذه المسارات. يمكن أن يؤدي التلاعب الوراثي ، أو في بعض الحالات ، الدوائية لهذه المسارات إلى إطالة العمر ، في حين أن عدم التنظيم المرتبط بالعمر قد يساهم في شيخوخة الكائن الحي.

التقييد الغذائي (DR) ، وهو نظام غذائي يتضمن إما تقليل إجمالي السعرات الحرارية دون سوء التغذية أو التقليل من تناول طعام معين.مكونات غذائيةمثلإشنكوسايد، هو التدخل الأكثر تميزًايبطئ الشيخوخة ويؤخر المرض في مجموعة واسعة من الأنواع9,10. تشمل المؤثرات الجزيئية المتورطة في التوسط في التأثيرات الملحوظة لـ DR تشمل مسارات استشعار المغذيات هذه. تشير الدلائل الأولية إلى أن بعض هذه المسارات نفسها قد تؤثر على الشيخوخة والمرض لدى البشر أيضًا. على سبيل المثال ، المتغيرات الجينية فيفوكسو 3 أالجين ، الذي يشفر عامل النسخ في اتجاه مجرى IIS ، تم ربطه بطول عمر الإنسان11–16. الأفراد المصابون بقزامة لارون لديهم الكثيرانخفاض مستويات IGF1 في الدم وحماية عميقة من T2D والسرطان17. التدخلات الدوائية التي تحاكي جزئيًا DR من خلال تعديل أنشطة مسارات استشعار المغذيات هذه لديها القدرة على تحسين فترة الصحة وتعزيز طول العمر. بالنسبة للاختبار ، تم اقتراح الراباميسين ، وهو مثبط محدد لـ mTOR ، لإثارة بعض الآثار المفيدة لـ DR في ظل ظروف التغذية والمغذيات القياسية18. وبالمثل ، فقد ثبت أن حفنة من الجزيئات الأخرى مثل الميتفورمين والريسفيراترول تعدل إشارات المغذيات وتعزز فترة الصحة في كائنات نموذجية متعددة وتمت مناقشتها بالتفصيل لاحقًا.

شكل 1.ملخص للعوامل المختلفة التي قد تساهم في الشيخوخة.يعد عدم تنظيم مسارات استشعار المغذيات ، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وفقدان البروتين ، وتآكل الخلايا الجذعية ، وتلف الحمض النووي المتراكم ، وانخفاض الالتهام الذاتي ، وتراكم الخلايا الشائخة ، وزيادة الالتهاب العقيم ، بعض المسارات المهمة التي يُعتقد أنها تؤدي إلى الشيخوخة1.

بالإضافة إلى خلل تنظيم مسارات استشعار المغذيات ، تشمل الآليات المحفوظة الأخرى المتورطة في المظاهر الضارة للشيخوخة (شكل 1) i)خلل في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى ضعف التمثيل الغذائي في الجهاز التنفسي ، وزيادة توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، فضلا عن احتمال حدوث عقابيل أخرى ،ب)زيادة تراكم تلف الحمض النووي الناجم عن الإهانات الخارجية والمخاطر الداخلية بما في ذلك أخطاء تكرار الحمض النووي و ROS ،ثالثا)تقلص البروتينات المرتبطة بزيادة سوء تشكيل البروتين وتجميعه ،رابعا)الشيخوخة الخلوية ، مما يساهم في ضعف الأنسجة ،v)زيادة الالتهاب المعقم ،السادس)استنزاف الخلايا الجذعية ، والسابع)تعديلات فوق جينية1,19. لمزيد من المناقشة الكاملة لآليات الشيخوخة المحفوظة ، تتم إحالة القارئ إلى مكان آخر1. العوامل الدوائية التي تستهدف بعض هذه التغييرات تمثل الأدوية المرشحة لمكافحة الشيخوخة. في هذه المراجعة ، سوف نقدم لمحة عامة عن التدخلات الدوائية ذات القدرات المعروفة أو المحتملة لتأخير الشيخوخة وتعزيز الصحة في وقت متأخر من العمر. أولاً ، نلخص المساهمات الرئيسية التي قدمتها الدراسات في أنظمة نماذج اللافقاريات نحو جهود الفرز لتحديد الأدوية الجزيئية الصغيرة المضادة للشيخوخة. ثم نركز بعمق على الجزيئات قيد الدراسة حاليًا لإمكانية إطالة العمر وتأخير المرض. أخيرًا ، ستتم مناقشة التحديات في فحص الأدوية الجديدة المضادة للشيخوخة وترجمة هذا العمل إلى البشر.

اللافقاريات كنظم نموذجية لفحص الجزيئات الصغيرة المؤيدة لطول العمر

نظرًا لمجموعة متنوعة من العوامل - لا سيما بما في ذلك سهولة التلاعب الجيني وعلم وظائف الأعضاء المشابهة لتلك التي لدى البشر - أصبح الفأر الكائن الحي النموذجي للثدييات البارز في بيولوجيا الشيخوخة20. ومع ذلك ، في ضوء ارتفاع تكاليف السكن والعمر الطويل نسبيًا للفئران ، فإن الفحص غير المتحيز على نطاق واسع لتحديد الأدوية المضادة للشيخوخة غير ممكن في هذا الكائن الحي. مع إدراك أن العديد من المسارات المتعلقة بالشيخوخة يتم الحفاظ عليها تطوريًا ، حتى بين الأنواع المتباينة على نطاق واسع ، تم استخدام نماذج اللافقاريات قصيرة العمر بدلاً من ذلك لمثل هذا الفحص. الديدان الخيطيةأنواع معينة انيقة- مع عمر قصير يبلغ ~ 3 أسابيع ، وسهولة الاستزراع والتلاعب الجيني ، وبيولوجيا الشيخوخة المتميزة - يمثل نظامًا نموذجيًا جذابًا للغاية للفحص الكيميائي لتحديد المركبات التي تعدل العمر الافتراضي والأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر. في الواقع ، حددت العديد من الدراسات عددًا من المركبات المرشحة المضادة للشيخوخة باستخدامC. ايليجانسككائن نموذجي. حتى الآن ، يتم استخدام شاشة عمر الجزيئات الصغيرة الأكثر شمولاًC. ايليجانسأجرى من قبل Petrascheckوآخرون.، الذي قيم 88 ، 000 مادة كيميائية لقدرتها على تعزيز طول العمر21. حددوا 115 مركبًا زادت بشكل كبير من عمر الدودة. ومن المثير للاهتمام ، أن أحدها أظهر تشابهًا بنيويًا مع مضادات الاكتئاب البشرية التي تؤثر على إرسال الإشارات بواسطة الناقل العصبي السيروتونين. ووجدوا لاحقًا أن ميانسيرين ، وهو مضاد لمستقبلات السيروتونين يستخدم كمضاد للاكتئاب لدى البشر ، يمتد إلىC. ايليجانسالعمر الافتراضي عند تناوله عند 50 ميكرومتر ، على الأرجح عبر آليات مرتبطة بـ DR21. في تقييم 19 مركبًا لها تأثيرات معروفة على فسيولوجيا الإنسان ، Evasonوآخرون.ذكرت أن مضادات الاختلاج إيثوسكسيميد (بجرعة 2 و 4 مجم / مل) ، تريميثاديون (4 مجم / مل) ، و 3 ، 3- ثنائي إيثيل -2- بيروليدينون (2 مجم / مل) أخر التغيرات المرتبطة بالعمر وزادC. ايليجانسعمر22

باستخدام نهج المعلوماتية الحيوية لتحديد تقليد DR ، كالفيرتوآخرون.حللوا الأدوية التي تسبب تغيرات في التعبير الجيني مشابهة لتلك المرتبطة بـ DR وحدد 11 جزيءًا صغيرًا بهذه الخاصية23. ومن المثير للاهتمام ، أنه من بين خمسة عقاقير تم اختبارها ، أربعة - رابامايسين (يُعطى عند 10 ميكرومتر) ، آلانتوين (250 ميكرومتر) ، ترايكوستاتين أ (100 ميكرومتر) ، و LY -294002 (100 ميكرومتر) - تسببت في زيادة عمر و healthspan في البرية- النوع (WT)C. ايليجانس. على العكس من ذلك ، لم يلاحظ أي آثار طول العمر فيأكل -2خلفية متحولة ، نموذج DR جيني ، يشير إلى أن تأثيرات إطالة عمر هذه الأدوية قد تحدث بالفعل من خلال الآليات المرتبطة بـ DR23. 

دراسة بواسطة Alavezوآخرون.ذكرت أن مركبات ربط الأميلويد تحافظ على توازن البروتين وتطيل العمر الافتراضيC. ايليجانس24. أدى تعرض ديدان WT لصبغة رابطة الأميلويد Thioflavin T (ThT) عند 50 أو 100 ميكرومتر طوال فترة البلوغ إلى زيادة متوسط ​​العمر بنسبة 60 بالمائة والعمر الأقصى بنسبة 43-78 بالمائة24. خفض علاج تى اتش تى أ - التجمع والحفاظ على سلامة العضلاتC. ايليجانسنماذج من مرض الزهايمر (AD) مما أدى إلى انخفاض نسبة الديدان المشلولة. كما أدت إدارة THT إلى قمع السمية المرتبطة بالبروتينات المنتقلة في الديدان الطافرة24. يعتمد التثبيط بوساطة ThT لتجميع البروتين وإطالة العمر على المرافقات الجزيئية ، والالتهام الذاتي ، والوظيفة البروتوزومية ، وعامل الصدمة الحرارية 1 لمنظم البروتيوستاسيس (HSF -1) ، ومقاومة الإجهاد وعامل النسخ طول العمر SKN -124. كما أدت المركبات ذات التشابه الهيكلي مع ThT إلى إطالة عمر الدودة بنسبة تصل إلى 40 بالمائة ، ولكن بتركيزات أقل بكثير من THT. علاوة على ذلك ، أدى التعرض لمركبات أخرى مرتبطة بمجموع البروتين مثل الكركمين (100 ميكرومتر) والريفامبيسين (10-100 ميكرومتر) إلى إطالة عمر الدودة بنسبة تصل إلى 45 بالمائة24. تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية البروتيستاسيس في فترة صحة الديدان وعمرها وتوفر مزيدًا من الزخم لتطوير التدخلات القادرة على الحفاظ على الانصمام البروتيني لقمع الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر.

رعى المعهد الوطني للشيخوخة مؤخرًا برنامج التدخل الدوائي باستخدامالتهاب المثانةكنظام نموذجي ، مشابه للجهود المستمرة المماثلة في الماوس. الالتهاب المثانةبرنامج اختبار التدخل (CITP) هو جهد متعدد المؤسسات يهدف إلى تحديد المركبات ذات القدرة على إطالة العمر الافتراضي وتحسين المدى الصحي ، باستخدامالتهاب المثانةالأنواع وسلالات متعددة منC. ايليجانس. قد يؤدي تحديد المركبات الفعالة في مجموعات الديدان المتنوعة وراثيًا إلى تسريع اكتشاف التدخلات التي يمكن أن تطيل العمر / فترة الصحة في الأنواع الأخرى ، بما في ذلك البشر.

ذبابة الفاكهةذبابة الفاكهة سوداء البطنيمثل نموذجًا آخر مناسبًا لفحص المركبات المضادة للشيخوخة25. مجموعة متنوعة من السلالات الجينيةD. ميلانوجاسترمتوفرة ، بمتوسط ​​عمر مختلف ، ومفيدة للتحقق من فعالية المركب عبر خلفيات وراثية متعددة. مشابه لC. ايليجانس, ذبابة الفاكهةله عمر قصير ، والعديد من الأدوات الجينية المتاحة في هذا الكائن الحي تسهل الدراسة الآلية لمركبات الرصاص25. تشير الدراسة الأولى إلى تمديد العمر الافتراضي فيذبابة الفاكهةعن طريق إعطاء دواء تم إجراؤه بواسطة كانغوآخرون.،الذي أظهر تلك التغذيةذبابة الفاكهة4- phenylbutyrate عند 5-10 ملي مولار - دواء له أنشطة متعددة ، بما في ذلك تثبيط هيستون ديستيلاز - زاد بشكل كبير من متوسط ​​العمر الأقصى والأقصى دون آثار سلبية على الحركة أو مقاومة الإجهاد أو التكاثر26. وصفت دراسة أكثر حداثة فحص مثبطات بروتين كينيز للتأثيرات عليهاذبابة الفاكهةعمر27. من بين 80 مثبطًا تم اختبارها في هذه الدراسة ، زادت 17 مثبطًا بشكل ملحوظذبابة الفاكهةالعمر دون التأثير على تناول الطعام أو استهلاكه ، مما يشير إلى أن تأثير هذه المثبطات علىذبابة الفاكهةالعمر لا يشمل DR27. في هذا الصدد ، دراسة حديثة من قبل سلاكوآخرون.ذكرت أن توهين إشارات RAS-Erk-ETS يؤدي إلى تقليل IIS ويؤدي إلى إطالة عمر فيذبابة الفاكهة28. Trametinib (1.56-15.6 ميكرومتر) ، وهو مثبط محدد للغاية لـ MEK يخفف من الإشارة في اتجاه مجرى RAS ، يمكن أن يطيل متوسط ​​عمر الأنثىذبابة الفاكهةبنسبة تصل إلى 12 بالمائة (النسبة =1. 92 × 10-10) ، وبجرعات أعلى (156 ميكرومتر) ، يحسن البقاء على قيد الحياة في وقت متأخر من العمر28. كانت إدارة Trametinib فعالة في تعزيز طول عمر الذباب حتى عند إعطائها للحيوانات في منتصف العمر. هذه النتائج وما شابهها مع أدوية أخرى -راجع. إطالة عمر الفأر عن طريق علاج الرابامايسين الذي بدأ في منتصف العمر ، انظر أدناه - يزيد من احتمال أن تكون الأدوية المضادة للشيخوخة لدى البشر فعالة حتى عند إعطائها للأفراد الأكبر سنًا ، وبالتالي تجنب الآثار الجانبية التنموية المحتملة لهذه الأدوية.

المركبات التي تعدل الشيخوخة والأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر في الثدييات

المانع mTOR رابامايسين

mTOR عبارة عن سيرين / ثريونين كيناز محفوظ يستشعر ويستجيب لتوافر المغذيات وعوامل النمو والإجهاد البيئي ويلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز النمو6,29. في حقيقيات النوى متعددة الخلايا ، يوجد mTOR في مجمعين متميزين متعددي البروتينات ، mTORC1 و mTORC2 ، يتميزان بارتباطهما بالبروتين المرتبط بالتنظيم لـ mTOR (RAPTOR) والرفيق غير الحساس للراباميسين لـ mTOR (RICTOR) ، على التوالي30,31. يشكل Rapamycin مركبًا مع بروتين FKBP12 ، والذي يرتبط بـ mTORC1 ويثبط نشاطه. 32. والأهم من ذلك ، أن العلاج المزمن بالراباميسين يثبط أيضًا mTORC233. يتم تنظيم نشاط mTORC1 بواسطة العناصر الغذائية (الجلوكوز وإشنكوسايد) ، السيتوكينات ، الهرمونات (الأنسولين أو IGF1) ، الطاقة (مستويات ATP) ، والإجهاد التأكسدي عبر إشارات PI3K و AKT و AMPK6. الوسطاء الرئيسيون في اتجاه مجرى النهر لإشارات mTORC1 هم المسارات التي تتحكم في نمو الخلايا وانتشارها واستجابة الإجهاد والالتهام الذاتي29,34. لذلك ، يدمج mTORC1 بشكل حاسم النمو الخلوي والحفاظ عليه مع توافر المغذيات ، والإشارات الهرمونية ، والمحفزات البيئية الأخرى.

أنشأ عدد من الدراسات صلة بين مسارات إشارات mTOR وطول العمر في الكائنات الحية التي تتراوح من الخميرة إلى الثدييات. يؤدي تثبيط إشارات mTOR بوسائل وراثية أو دوائية إلى إطالة عمر الخميرة35–37، الديدان الخيطية38,39، ذباب الفاكهة40و الفئران33,41–47. وبالمثل ، فإن الحذف الوراثي في ​​فئران المستجيب mTORC1 ، S6 kinase 1 ، يزيد من التمثيل الغذائي التأكسدي ، ويحمي من السمنة الناجمة عن الشيخوخة والنظام الغذائي ، ويزيد من عمر الإناث47,48. باستمرار ، يؤدي النشاط المعزز لهدف mTORC1 4E-BP1 في العضلات الهيكلية إلى زيادة التمثيل الغذائي المؤكسد ويحمي الفئران من النظام الغذائي واختلال التمثيل الغذائي الناجم عن التقدم في السن49.

في دراسة تاريخية ، أظهر برنامج اختبار التدخلات التابع لـ NIA (ITP) أن علاج مخزون الفئران غير المتجانس وراثيًا باستخدام مثبط mTOR rapamycin (يُعطى بجرعة 14 مجم / كجم من الطعام ؛ 2.24 مجم / كجم من وزن الجسم / يوم) يبدأ في 9 أشهر أو 20 شهرًا من العمر يطيل العمر الافتراضي لكلا الجنسين43,50. أظهرت دراسة متابعة أن الزيادة في عمر الفأر الناجم عن الرابامايسين تعتمد على الجرعة والجنس. في تركيز طعام معين من الرابامايسين ، أظهرت إناث الفئران زيادة في العمر الافتراضي أكثر من الذكور ، وهو ما يرتبط بمستويات الدم المرتفعة من الراباميسين التي تحققت في الإناث مقارنة بالذكور.51. تسبب علاج Rapamycin في تغييرات متميزة تمامًا في التعبير الجيني في الذكور والإناث ، مما يشير إلى وجود استجابات خاصة بالجنس لتثبيط mTOR51. علاوة على ذلك ، فإن أنماط التعبير عن إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية في كبد الفئران المعالجة بالراباميسين (14 مجم / كجم من الطعام) تختلف بشكل لافت للنظر عن تلك الموجودة في الحيوانات المعرضة للدماغ عند عمر 12 شهرًا.51. في الواقع ، يكون DR أقل فاعلية في إطالة العمر عندما يبدأ في وقت لاحق في الحياة52–54، بينما يطيل علاج الراباميسين من عمر الفئران ، حتى عندما يبدأ في منتصف العمر43,55. بشكل حاسم ، لوحظ أيضًا إطالة العمر الناجم عن الراباميسين في الفئران في خلفيات وراثية متنوعة41,42,44,56. 

تظل آليات إطالة طول العمر بواسطة الراباميسين موضوع نقاش ساخن في بيولوجيا الشيخوخة 56،57. يحتوي Rapamycin على خصائص مضادة للأورام58–60، والسرطان هو السبب الرئيسي للوفاة في معظم سلالات الفئران التي تظهر إطالة عمر بوساطة الرابامايسين43,61. في هذا السياق ، فإن أحد التفسيرات المعقولة لإطالة عمر الفأر بواسطة الرابامايسين هو أن هذا الدواء يمنع ظهور و / أو عدوانية السرطانات المميتة. ومع ذلك ، أفاد بعض الباحثين أن الراباميسين يثبط أيضًا الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر إلى جانب الأورام.62,63، مما يشير بقوة إلى أن هذا الدواء له تأثيرات أوسع لمكافحة الشيخوخة. في المقابل ، دراسة شاملة حديثة أجراها نيفوآخرون.ادعى أن آثار الراباميسين على الأنماط الظاهرية الشيخوخةفي حد ذاتهكانت محدودة للغاية56. في هذا الصدد ، تم إجراء ملاحظات متضاربة فيما يتعلق بآثار علاج الراباميسين في نماذج الفئران لمرض الزهايمر64. أدى علاج الراباميسين طويل المدى إلى تحسينات سلوكية في نماذج ميلادي الفأر وتسبب في انخفاض الالتهام الذاتي بوساطة A ومستويات تاو مفرطة الفسفرة65,66. على العكس من ذلك ، فقد ثبت أن الراباميسين يروج لـ A. إنتاج67,68وأدى إلى زيادة في A - موت الخلايا الناجم69.

للراباميسين آثار جانبية كبيرة - الخلل الأيضي ، وإعتام عدسة العين ، وضمور الخصية على وجه الخصوص - مما قد يحد من فائدته على المدى الطويل كعلاج مضاد للشيخوخة لدى البشر70,71. الأهم من ذلك ، نظرًا للتأثيرات المناعية لمثبطات mTOR ، فإن علاج المرضى من البشر باستخدام عقار شبيه بالراباميسين Everolimus / RAD001 يرتبط بارتفاع معدل الإصابة لدى الأفراد المصابين بأمراض مثل السرطان72,73ومركب التصلب الحدبي (TSC)74. على العكس من ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن إعطاء everolimus / RAD001 على المدى القصير للأفراد الأكبر سنًا الأصحاء عزز الاستجابة المناعية للتلقيح ضد الإنفلونزا ، مع آثار جانبية متواضعة 75. يمثل انخفاض الاستجابة للقاح الإنفلونزا تحديًا سريريًا كبيرًا في السكان الأكبر سنًا76. تشير هذه النتائج إلى أن الإعطاء المتقطع أو القصير الأمد للراباميسين أو مثبطات mTOR الأخرى قد يثبط بعض الآثار المهمة وظيفيًا للشيخوخة ، مثل ضعف استجابة التمنيع مع تجنب العواقب السلبية المرتبطة بالاستخدام المزمن لهذه العوامل. تتوافق دراسة حديثة أجريت على الفئران مع هذا الرأي ، حيث حددت نظام إدارة الرابامايسين المتقطع في الفئران الذي يقلل من الخلل الوظيفي الأيضي مع الحفاظ على تثبيط mTORC1 المزمن في الأنسجة الدهنية ، وإن لم يكن في الأنسجة الأخرى 77. سيكون من المهم للغاية تقييم آثار نظم الجرعات المتقطعة على نطاق واسع من الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر وعلى العمر الافتراضي.

الميتفورمين والبايجوانيدات الأخرىالميتفورمين ، وهو عامل مضاد لنسبة السكر في الدم من البيجوانيد عن طريق الفم ، هو أكثر الأدوية استخدامًا في علاج متلازمة التمثيل الغذائي و T2D. آلية عمل الميتفورمين ليست مفهومة تمامًا ومن المحتمل أن تكون متعددة العوامل. تم الإبلاغ عن خفض مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق تثبيط سلسلة الجهاز التنفسي المركب I في خلايا الكبد78، مما أدى إلى انخفاض إنتاج ATP وتنشيط كينازات LKB1 و AMPK ، مما يؤدي إلى قمع تكوين الجلوكوز الكبدي79,80. تم الإبلاغ عن أن الميتفورمين ينشط AMPK في العديد من الأنسجة الأخرى ، بما في ذلك الدهون والعضلات الهيكلية والقلب والبنكرياس. - الخلايا ، وما تحت المهاد مع تأثيرات فسيولوجية مفيدة محتملة في المرضى الذين يعانون من T2D81,82. ومع ذلك ، فإن الميتفورمين له أيضًا تأثيرات مهمة مستقلة عن AMPK و LKB183, e.g.عن طريق معاداة عمل الجلوكاجون84. في الآونة الأخيرة ، تم الكشف عن آلية أخرى مستقلة عن AMPK للميتفورمين. دراسة لماديراجووآخرون.أظهر أن الميتفورمين يثبط بشكل غير تنافسي إنزيم مكوك الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى زيادة حالة الأكسدة والاختزال الخلوي وتقليل حالة الأكسدة في الميتوكوندريا85. يمنع هذا تكوين الجلوكوز في الكبد عن طريق تقليل تحويل اللاكتات والجليسرول إلى الجلوكوز 85. على الرغم من أن الميتفورمين معتمد حاليًا لعلاج T2D ، تشير الأدبيات الكبيرة إلى فعالية الميتفورمين ضد الحالات الأخرى ، وخاصة أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان78. في هذا الصدد ، أظهرت دراسة حديثة أن الميتفورمين يقلل من تكوين الأورام عن طريق تثبيط مركب الميتوكوندريا 1 في الخلايا السرطانية86.

تنشيط AMPK يثير إطالة العمر في الذباب والديدان 87،88. يقترح عدد من الدراسات أن العلاج بالميتفورمين يمكن أن يستعيد في وقت متأخر بعض تأثيرات DR. في هذا السياق ، درست العديد من الدراسات آثار الميتفورمين وغيره من مركبات البايجوانيدات على العمر الافتراضي وأبلغت عن مجموعة متنوعة من النتائج. يمتد الميتفورمين والبايجوانيدات الأخرىC. ايليجانالعمر بطريقة تعتمد على الجرعة89–91. الزيادة فيC. ايليجانسيتوسط عمر الميتفورمين من خلال تثبيط الفولات البكتيري وأيض الميثيونين ، والذي بدوره يغير استقلاب الميثيونين في الدودة ، مما يؤدي إلى انخفاض S-adenosylmethionine وزيادة مستويات S-adenosylhomocysteine89. ومع ذلك ، يبدو أن الميتفورمين لا يطيل العمر فيD. ميلانوجاستر92,93. في الواقع ، على الرغم من التنشيط القوي لـ AMPK ، فإن الجرعات العالية من الميتفورمين تقلل فعليًا من عمر كل من ذكور وإناث الذباب93، ربما بسبب اضطراب توازن السوائل المعوي93. ومع ذلك ، فقد أدى علاج الميتفورمين إلى كبت الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر في الخلايا الجذعية المعوية المتوسطة94كما أحدثت آثارًا مفيدة في نموذج سمنة الذباب95. أظهرت دراسة حديثة أن العلاج بالميتفورمين يسبب إطالة كبيرة في متوسط ​​العمر الأقصى والأقصى لكلا الجنسين من لعبة الكريكيت.أشيتا دومينيكوس96. تم إجراء العديد من الدراسات على القوارض لاختبار تأثير الميتفورمين والبايجوانيدات الأخرى على العمر الافتراضي ؛ اختلفت النتائج حسب النمط الجيني والجنس والجرعة ومدة العلاج97. أدى العلاج المزمن بالميتفورمين (100 مجم / كجم في مياه الشرب) إلى تحسين متوسط ​​عمر الفئران المعرضة للسرطان -2 / المعدلة وراثيًا ، والفئران SHR الفطرية ، والفئران الإناث 129 / Sv الفطرية بنسبة 8 بالمائة (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. كما أدى العلاج بالميتفورمين إلى إطالة الحد الأقصى لعمر إناث الفئران الأنثوية المعدلة وراثيًا والمتوالدة باستخدام الميتفورمين بنسبة 9 في المائة و 10.3 في المائة على التوالي ، بينما لم يلاحظ أي تأثير على الحد الأقصى لعمر الفئران الأنثوية الفطرية 129 / سيفرت.98–100. على العكس من ذلك ، علاج الفئران الذكور 129 / Sv الفطرية بجرعة مماثلة من الميتفورمين في الواقعمخفضمتوسط ​​العمر بنسبة 13.4 بالمائة100. على أي حال ، أدى علاج الميتفورمين (2 مجم / مل في مياه الشرب) في نموذج فأر معدل وراثياً لمرض هنتنغتون (HD) إلى إطالة متوسط ​​عمر الذكور بنسبة 20.1 في المائة (ص =0. 017) ، ولكنها لم تؤثر على بقاء الإناث101. تم الإبلاغ عن أن معالجة الميتفورمين (100 مجم / كجم في مياه الشرب) لإناث الفئران الفطرية SHR بدأت في 3 أشهر من العمر بسبب الاتجاه نحو زيادة متوسط ​​العمر102. أدى علاج الميتفورمين أيضًا إلى تأجيل ظهور الأورام التي يمكن اكتشافها عندما بدأ في سن مبكرة أو متوسطة ، ولكن ليس في سن الشيخوخة102. أدى علاج ميتفورمين حديثي الولادة لفئران 129 / سيفرت (100 مغ / كغ عن طريق الحقن تحت الجلد) إلى 20 في المائة (ع<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. ومع ذلك ، في الإناث ، انخفض متوسط ​​العمر الأقصى والحد الأقصى للعمر في المجموعات المعالجة بالميتفورمين بنسبة 9.1 في المائة و 3.8 في المائة على التوالي.103. في دراسة حديثة أجراها مارتن مونتالفووآخرون.، فئران C57BL / 6 للذكور المكملة بـ 0. أظهر 1 بالمائة ميتفورمين في النظام الغذائي زيادة بنسبة 5.8 بالمائة في متوسط ​​العمر (ص =0. 02 ، اختبار بقاء جيهان - بريسلو) ، بينما المكملات بنسبة 1 بالمائة كان الميتفورمين سامًا وقلل متوسط ​​العمر بنسبة 14.4 في المائة104. ومع ذلك ، فإن إضافة الفئران الذكور B6C3F1 مع 0. نتج عن 1 في المائة من الميتفورمين إطالة متوسط ​​العمر بنسبة 4.2 في المائة فقط (ص =0. 064 ، جيهان - بريسلو)104. أدى العلاج ببيجوانيد آخر ، الفينفورمين (2 مجم / فأر في 0. 2 مل من مياه الشرب) ، إلى انخفاض كبير في تطور الورم العفوي في إناث الفئران C3H / Sn وإطالة متوسط ​​العمر الافتراضي بنسبة 21 في المائة أو أكثر (ص<0.05)105,106وأقصى عمر بنسبة 26 بالمائة105. تقييم تأثيرات عمر الميتفورمين في الفئران من قبل اتحاد ITP مستمر ، وستكون النتائج متاحة قريبًا.

في الجرذان ، أدت معالجة البوفورمين (5 مجم / جرذ في 1 مل من ماء الشرب) إلى زيادة غير مهمة بنسبة 7.3 في المائة في متوسط ​​عمر إناث حيوانات LIO ، بينما كان الفينفورمين (5 مجم / جرذ في 1 مل من مياه الشرب) بدون تأثير105. ومع ذلك ، أدى إعطاء كل من البوفورمين والفينفورمين إلى زيادة الحد الأقصى لعمر إناث الفئران LIO بنسبة 5.5 في المائة و 9.8 في المائة على التوالي105. لم يؤد العلاج بالميتفورمين (300 مجم / كجم / يوم) إلى زيادة متوسط ​​أو الحد الأقصى لعمر ذكور الجرذان F344107. ومع ذلك ، في نفس التقرير ، فشلت مجموعة موازية من ذكور الفئران F344 المعرضة لـ DR في إظهار امتداد العمر107، وترك نتائج الميتفورمين في هذه الدراسة غير حاسمة إلى حد ما. ميكانيكيًا ، تم اقتراح العلاج بالميتفورمين لتقليد بعض تأثيرات DR ، لا سيما عن طريق زيادة نشاط AMPK وأيضًا تنشيط استجابات مضادات الأكسدة ، مما يؤدي إلى تقليل تراكم الضرر التأكسدي والالتهاب المزمن104.

على الرغم من عدم وجود دراسة تحلل رسميًا آثار العلاج طويل الأمد بالميتفورمين على عمر البشر الأصحاء ، فقد تم اختيارهم بشكل عشوائي.أظهرت التجارب السريرية للميتفورمين آثارًا مفيدة على الصحة والبقاء على قيد الحياة في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن / السمنة مع T2D ، كما يتضح من انخفاض حالات الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان وانخفاض معدل الوفيات بشكل عام108–110. ومع ذلك ، عندما يقترن بالسلفونيل يوريا ، الميتفورمينزيادةخطر الموت المرتبط بالسكري والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب في مجموعة مختلطة من الأفراد غير زائدي الوزن وزائدي الوزن / السمنة المصابين بـ T2D78,108. تمشيا مع هذه الملاحظات ، دراسة حديثة من قبل بانيستروآخرون.ذكرت أن المرضى الذين يعانون من T2D الذين عولجوا بالميتفورمين أظهروا تحسنًا في البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالضوابط المتطابقة وغير المصابة بداء السكري ، في حين أظهر أولئك الذين عولجوا بالسلفونيل يوريا انخفاضًا في معدل البقاء على قيد الحياة.111.

بالنظر إلى البيانات الواعدة نسبيًا عن القوارض ، والتلميحات إلى أن الميتفورمين قد يثبط السرطان والحالات الأخرى المرتبطة بالعمر لدى البشر ، وملف سلامة الميتفورمين الحميد نسبيًا ، فهناك اهتمام كبير حاليًا باختبار رسمي لقدرة هذا الدواء على تأخير المرض المرتبط بالعمر. في البشر112. في الواقع ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مؤخرًا على دراسة بعنوان استهداف الشيخوخة باستخدام الميتفورمين (TAME) لتقييم الميتفورمين كدواء مضاد للشيخوخة. سيشمل مشروع TAME ما يقرب من 3000 مشارك تتراوح أعمارهم بين 70 عامًا و 80 عامًا ممن لديهم بالفعل حالة واحدة أو اثنتين أو جميع الحالات الثلاثة: السرطان أو أمراض القلب أو ضعف الإدراك أو معرضون لخطر الإصابة بها. ستجرى التجربة في حوالي 15 مركزًا حول الولايات المتحدة على مدى 5-7 سنوات ، بتكلفة تقارب 50 مليون دولار113. الهدف من الدراسة هو تحديد ما إذا كان الميتفورمين يمكن أن يمنع ظهور المرض المرتبط بالعمر. ستمثل هذه التجربة التاريخية الاختبار الأول لمركب مرشح مضاد للشيخوخة لدى البشر.

ريسفيراترول ومركبات أخرى منشط للسرتوين

السرتوين هي عائلة من NADزائد- ديستيلازات مستقلة / ADP ribosyltransferases / deacetylases المتورطة في تنظيم استجابات المغذيات والعديد من الجوانب الأخرى لبيولوجيا الخلية8. يطيل التعبير المفرط عن Sir2 ، العضو المؤسس لعائلة sirtuin ، العمر التكراري في الخميرة الناشئةخميرة الخميرةعن طريق قمع تراكم بلازميدات الحمض النووي الريبي خارج الصبغيات ، وتعزيز فصل البروتين غير التالف عن الخلية الوليدة ، وفرض إسكات التيلومير ، وربما آليات أخرى114,115. وجد العديد من الباحثين ، وليس كلهم ​​، أن الإفراط في التعبير عن السرتوينات في الديدان والذباب يزيد بشكل طفيف من عمر هذه الكائنات.116–123. ومن المثير للاهتمام أن السير 2 homolog Sir -2. 1 يمكنه التمديدC. ايليجانعمر بطريقة مستقلة عن نشاط ديستيلاز116. في الواقع ، فإن النيكوتيناميد (NAM) ، وهو أحد منتجات نشاط السرتوين ، ومستقلبه ، 1- ميثيل نيكوتيناميد (MNA) ، قادران على إطالة عمر الدودة ، ربما عن طريق تحفيز إشارات ROS العابرة116. في الثدييات ، يكون SIRT1 هو أقرب متماثل لـ Sir2 ؛ يؤدي الإفراط في التعبير عن هذا البروتين في الدماغ (ولكن ليس الكائن الحي بأكمله) إلى إطالة العمر124، ربما عن طريق تعزيز وظيفة ما تحت المهاد أثناء الشيخوخة125. يؤدي الإفراط في التعبير العام عن سيرتوين آخر ، SIRT6 ، إلى إطالة عمر الفأر لدى الذكور على وجه التحديد ، على الأقل جزئيًا عن طريق قمع سرطان الرئة ، وهو سبب رئيسي للوفاة في ذكور مخزون الفئران.126,127. يعمل الإفراط في التعبير عن SIRT2 على استقرار مستويات بروتين نقطة التفتيش الانقسامية BubR1 في البروجيرويدBubR1H/H ويطيل متوسط ​​عمر الفئران وأقصى عمر لها في ذكور الفئران من هذه السلالة128. لا توجد معلومات متاحة بشأن الآثار المحتملة للإفراط المزمن في التعبير عن SIRT2 في حيوانات WT. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن NADزائدقد تنخفض المستويات أثناء الشيخوخة ، مما يضعف نشاط sirtuin ، وأن قدرة sirtuin overexpression على زيادة العمر تقاوم هذا التأثير جزئيًا عن طريق الحفاظ على وظيفة sirtuin في مواجهة تناقص NADزائدتجمع في الكائنات الحية القديمة129.

تم تحديد الريسفيراترول وبعض أنواع البوليفينول الأخرى في الأصل على أنها منشطات Sir2 / SIRT1 التي أطالت متوسط ​​وأقصى عمر للخميرة130. من المهم أن نلاحظ أن ريسفيراترول دواء مختلط للغاية وله تأثيرات وظيفية مهمة على العديد من الأهداف الخلوية131. تم الإبلاغ أيضًا عن علاج الديدان والذباب باستخدام res veratrol (بجرعة 100 ميكرومتر في الديدان و10-100 ميكرومتر في الذباب) لإطالة العمر ، اعتمادًا على وجود السير الوظيفي -2. 1 و dSir2 ، على التوالي132. ومع ذلك ، فإن دراسة من قبل باسوآخرون.ادعى أن العلاج ريسفيراترول (1-1000 ميكرومتر) ليس له آثار كبيرة علىذبابة الفاكهةعمر133. ذكرت نفس الدراسة أيضًا أن العلاج بالريسفيراترول عند 100 ميكرومتر تسبب فقط في زيادة طفيفة ومتفرقة فيC. ايليجانسعمر في كل من WT وسيدي -2. 1متحولة ، مما يشير إلى أن هذه الزيادات الصغيرة فيC. ايليجانسقد يكون العمر الناجم عن ريسفيراترولسيدي -2. 1مستقل133. ريسفيراترول يحمي الديدان من الإجهاد التأكسدي ، الضرر الناجم عن الإشعاع ، والسمية الأميلويد134–136ويحث أيضًا على الحماية من الإشعاع في الذباب137. يزيد العلاج بالريسفيراترول من متوسط ​​العمر الأقصى والأقصى لنحل العسل138والأسماك قصيرة العمرنوثوبرانشيوس فورزيريوNothobranchius guentheri139–141.

تم الإبلاغ عن أن ريسفيراترول وغيره من أرطال كومبوليشن تنشيط السرتوين (STACs) تقوم بتنشيط Sir2 / SIRT1 بشكل خيفي130. ومع ذلك ، فقد وجدت مجموعات أخرى أن هذه المركبات لم تكن قادرة على تعزيز نشاط SIRT1 تجاه الببتيدات الأصليةفي المختبر142,143. في هذا السياق ، تم اقتراح أن زيادة نشاط SIRT1 الناجم عن ريسفيراترول يعتمد على وجود فلوروفور غير أصلي مترافق مع تسلسل الببتيد المستخدم أصلاً في فحص منشطات SIRT1142,143. ومع ذلك ، فقد أظهرت التقارير الأخيرة أن ريسفيراترول و STACs الأخرى ترتبط ارتباطًا مباشرًا بـ SIRT1 وتعزز نشاطها في نزع الأسيتيل تجاه ركائز الببتيد غير الموسومة.144,145. تم الإبلاغ أيضًا عن ريسفيراترول لتثبيط النشاط التحفيزي لمركب نقل التيروزيل البشري - الحمض النووي الريبي (tRNA) (TyrRS) ، مما يؤدي إلى انتقاله النووي وتحفيز NAD.زائد- التنشيط المعتمد لبوليميراز بولي (ADP-ribose) 1 (PARP1)146. يلعب PARP1 أدوارًا مهمة في إصلاح الحمض النووي ونسخه147.

في الفئران ، يعتبر الريسفيراترول وقائيًا ضد بعض الآثار الضارة للأنظمة الغذائية عالية الدهون / عالية السعرات الحرارية148–151، يقلل بشكل كبير من نمو وتطور أنواع متعددة من السرطانات152–154، ويؤخر أو يمنع ظهور ميلادي155,156. علاوة على ذلك ، في القوارض والبشر ، الريسفيراترول يقي من مرض السكري من النوع 1 و T2D157,158 وأمراض القلب والأوعية الدموية159ويمتلك مضادات للالتهابات160 والأنشطة المضادة للفيروسات161. تم الإبلاغ عن زيادة عمر مكملات الريسفيراترول (إما عند {0}. 016–0.1 بالمائة من النظام الغذائي أو 25 مجم / كجم / يوم) في زيادة عمر نماذج الفئران المصابة بالسمنة148، إعلان162، عالية الدقة163والتصلب الجانبي الضموري164,165. يزيد العلاج بالريسفيراترول (2-8 مجم / كجم / يوم) من عمر الفئران المعالجة بـ LPS166 ويقلل من الوفيات الناجمة عن الكاتيكولامين في الفئران البدينة (20 مغ / كغ / يوم)167. علاوة على ذلك ، فإن ريسفيراترول (10 مجم / مل ، الحقن داخل الصفاق) يطيل البقاء على قيد الحياة في نموذج فأر لإصابة الكلى الحادة التي يسببها الإنتان ويعيد دوران الأوعية الدقيقة في الكلى168. كما أن إعطاء ريسفيراترول (18 مجم / كجم / يوم في النظام الغذائي) يحسن البقاء على قيد الحياة في نموذج ارتفاع ضغط الدم عند الجرذان169. الأهم من ذلك ، أن العلاج بالريسفيراترول (100-1200 ملغم / كغم من الطعام) لا يزيد من عمر الفئران العادية التي تتغذى على الطعام50,170,171. مكملات ريسفيراترول تحفز تغييرات التعبير الجيني في العديد من الأنسجة التي تشبه تلك المرتبطة بتقييد السعرات الحرارية في الفئران171,172.

في البشر ، تسببت مكملات ريسفيراترول اليومية (150 مجم / يوم) للرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة في حدوث تغيرات في التمثيل الغذائي ، بما في ذلك انخفاض معدل الأيض أثناء النوم والراحة ، ومحتوى الدهون داخل الكبد ، ومستويات الجلوكوز المنتشرة ، وعلامات الالتهاب ، وضغط الدم الانقباضي173. أظهرت العضلات الهيكلية من الأجسام المعالجة بالريسفيراترول نشاط AMPK متزايدًا ، وزيادة SIRT1 و PGC -1 مستويات البروتين ، وتحسين تنفس الميتوكوندريا للأحماض الدهنية173. على النقيض من ذلك ، فإن تناول مكملات لمدة 12 أسبوعًا مع ريسفيراترول (75 مجم / يوم) في النساء غير البدينات ، بعد سن اليأس مع تحمل الغلوكوز الطبيعي لم يسبب أي تغيير واضح في تكوين الجسم ، أو حساسية الأنسولين ، أو معدل الأيض أثناء الراحة ، أو دهون البلازما ، أو علامات الالتهاب.174. علاوة على ذلك ، لم يكن لمكملات ريسفيراترول أي تأثير على أهدافه الجزيئية المفترضة ، بما في ذلك AMPK ،سيرت1, نامبت، وPPARGC1A، سواء في العضلات الهيكلية أو الأنسجة الدهنية174.

دراسة حديثة مهمة بواسطة تسايوآخرون.أظهر استجابة جرعة غير خطية للتأثيرات الوقائية للريسفيراترول في البشر والفئران175. عند تناوله مع نظام غذائي عالي الدهون (HFD) ، بدا أن جرعة منخفضة من ريسفيراترول (~ 0. 07 مجم / كجم / يوم) أكثر فعالية من الجرعات العالية (14 مجم / كجم / يوم) في تقليل عدد الورم الحميد وتقليل عبء الورم الكلي فيAPCدقيقةالفئران ، نموذج للسرطان المعوي. ومن المثير للاهتمام أن إناث الفئران التي تناولت جرعة أقل من ريسفيراترول أظهرت تعبيرًا وتنشيطًا أعلى بكثير لـ AMPK في الغشاء المخاطي للأمعاء مقارنة بتلك الموجودة في مجموعة الجرعات العالية.175. بشكل ثابت ، تتعرض أنسجة القولون والمستقيم البشرية لتركيزات غذائية منخفضة ({0}}. 01 إلى 0.1 ميكرومتر) من ريسفيراترولخارج الجسم الحيعرض تنشيط AMPK السريع وزيادة الالتهام الذاتي بتركيزات منخفضة وتأثير أقل وضوحا أو حتى بدون تأثير عند الجرعات العالية (من 1 إلى 10 ميكرومتر)175. قد يساعد هذا التأثير غير العادي في تبرير التقارير المتضاربة حول فعالية ريسفيراترول على البشر ، ويجب تصميم الدراسات البشرية المستقبلية باستخدام ريسفيراترول مع الاهتمام الدقيق بمستويات الجرعة والمصل ولتقييم شامل للتأثيرات على الأهداف الجزيئية المفترضة للريسفيراترول.

تم تصنيع STACs الأخرى وتم الإبلاغ عنها لتعزيز فترة الصحة وإطالة العمر الافتراضي في الفئران. تم الإبلاغ عن STAC SRT1720 (100 مجم / كجم / يوم) لتمديد متوسط ​​عمر فئران C57BL / 6J البالغة من الذكور التي تغذت على نظام غذائي قياسي بنسبة 8.8 بالمائة (ص =0 096) ، وما يصل إلى 21.7 بالمائة ( p =0. 0193) على HFD ، بدون زيادة العمر الأقصى في أي من السياقين176,177. أدى علاج SRT1720 إلى تحسين المعلمات الفسيولوجية في الحيوانات التي تتغذى على HFD ، مما يقلل من تنكس الكبد ، ويزيد من حساسية الأنسولين ، ويعزز النشاط الحركي ، وأيضًا إحداث ملف تعريف جيني مشابه لذلك المرتبط بالنظام الغذائي القياسي176. مكملات SRT1720 تثبط التعبير الجيني المؤيد للالتهابات في الكبد وعضلات الفئران التي تغذي نظامًا غذائيًا قياسيًا للطعام وتؤخر ظهور مرض التمثيل الغذائي المرتبط بالعمر177. وبالمثل ، فإن المكملات الغذائية (100 مجم / كجم) مع SRT2104 ، وهي مادة صناعية أخرى من نوع STAC ، زادت من متوسط ​​وأقصى عمر لفئران C57BL / 6J التي تغذت على نظام غذائي بنسبة 9.7٪ (p).<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. العلاج قصير الأمد باستخدام SRT2104 يحافظ على كتلة العظام والعضلات في نموذج ضمور تجريبي178. تشير هذه النتائج إلى أن ريسفيراترول وغيره من أنواع ستاك يمكن أن يكون لها آثار مفيدة على الصحة ، لا سيما في سياق HFD ، وأن بعض ستاك يمكن أن تطيل عمرًا متواضعًا في ظل ظروف التغذية العادية ؛ ومع ذلك ، هناك ما يبرر إجراء دراسات إضافية لتقييم آثارها بشكل أفضل على طول العمر لدى الإناث وسلالات الفئران الأخرى. في هذا الصدد ، هناك اهتمام كبير حاليًا بتقييم آثار NADزائدالسلائف كعلاجات لأمراض التمثيل الغذائي والأدوية المرشحة لمكافحة الشيخوخة129.

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950