مركبات الفلافونويد - هدايا طبيعية لتعزيز الصحة وطول العمر

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:يصاحب شيخوخة الثدييات الضمور التدريجي للأنسجة والأعضاء وتراكم الضرر العشوائي للحمض النووي الجزيئي والبروتين والدهون. تحتوي مركبات الفلافونويد على تأثيرات ممتازة مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ووقائية للأعصاب. أظهرت الدراسات الحديثة أن مركبات الفلافونويد يمكن أن تؤخر الشيخوخة وتطيل العمر الصحي من خلال القضاء على الخلايا الشائخة ، وتثبيط الأنماط الظاهرية للإفرازات المرتبطة بالشيخوخة (SASPs) ، والحفاظ على التوازن الأيضي. ومع ذلك ، فقد وصفت عدد قليل فقط من الدراسات المنهجية مركبات الفلافونويد في العلاج السريري لمكافحة الشيخوخة ، والتي تحتاج إلى مزيد من الاستكشاف. تسلط هذه المراجعة أولاً الضوء على العلاقة بين الشيخوخة والضرر الجزيئي. بعد ذلك ، نناقش التطورات في دور جزيئات الفلافونويد في إطالة العمر الصحي وعمر الكائنات الحية. قد توفر هذه الدراسة معلومات مهمة لتصميم الأدوية والتطبيقات التنموية والسريرية القائمة على مركبات الفلافونويد.

الكلمات الدالة:الفلافونويد. ضرر جزيئي تمتد الصحة؛ شيخوخة

1 المقدمة

يُعتقد أن الشيخوخة هي أحد عوامل الخطر للأمراض المزمنة المسؤولة عن معظم معدلات المراضة والوفيات واستهلاك الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم [1،2]. وتشمل هذه الأمراض المزمنة تصلب الشرايين ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والسكتة الدماغية ، ومعظم أنواع السرطان ، والسكري ، والفشل الكلوي ، وأمراض الرئة المزمنة ، وهشاشة العظام ، والتهاب المفاصل ، والعمى ، والخرف ، والأمراض العصبية التنكسية. الشيخوخة ستجعل الناس أيضًا عرضة لمتلازمة الشيخوخة وتدهور المناعة والتعافي البدني. غالبًا ما تحدث هذه الأمراض المزمنة عند كبار السن. من خلال فهم كيفية تمكين الشيخوخة من علم الأمراض ، ستظهر علاجات جديدة للعديد من الأمراض المزمنة ، مما يوفر فرصة لتمديد مدى صحة الإنسان من خلال استهداف الشيخوخة مباشرة [3]. لذلك ، فإن العثور على الأدوية المضادة للشيخوخة التي تلبي سلامة وفعالية الاستخدام طويل الأمد كان دائمًا استراتيجية مهمة للتدخل في مجال الشيخوخة.

مركبات الفلافونويد هي عائلة متنوعة من المركبات الفينولية الطبيعية الموجودة بشكل شائع في الفواكه والخضروات والشاي والنبيذ والأدوية العشبية الصينية [4]. تحتوي مركبات الفلافونويد على هيكل عظمي كربوني ba-sic 6- C 3- C {4}} يتكون من حلقتين عطريتين وحلقة بيران واحدة. الأكسدة ، وهي الفلافون ، والفلافونول ، والفلافانون ، والأيسوفلافون ، والفلافانول ، والأنثوسيانين (الشكل 1) [5]. بالإضافة إلى نشاط مضادات الأكسدة المعروف ، تمتلك مركبات الفلافونويد أيضًا أنشطة مضادة للالتهابات ، وموسعات للأوعية الدموية ، ومضادات للتخثر ، ومضادة للقلب ، ومضادة لمرض السكر ، وحماية كيميائية ، ومضادة للأعصاب ، ومضادة للسمنة [5]. أظهرت الدراسات الحديثة أن مركبات الفلافونويد لها أيضًا أنشطة مناسبة لمكافحة الشيخوخة. لوحظ أن الجمع بين الكيرسيتين والداساتينيب يقضي على الخلايا المتشيخة في المختبر ، ويحسن الوظيفة البدنية ، ويزيد من عمر الفئران غير الحية [6]. والأكثر إثارة للاهتمام ، في المرحلة الأولى من التجارب السريرية على مرضى الكلى السكري [7] ومجهول السبب مرض الرئة [8] ، فقد ثبت أن إعطاء دواء داساتينيب مع كيرسيتين يقلل بشكل فعال من تعبير علامات الشيخوخة pl6 و SA - - غال. تم العثور على المزيد من مركبات الفلافونويد ، مثل fisetin و luteolin ، للقضاء على الخلايا الشائخة ولها تأثيرات مضادة للشيخوخة [9،10]. ومع ذلك ، فإن آلية مكافحة الشيخوخة لمركبات الفلافونويد ليست مفهومة تمامًا بعد ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوفير أساس لتطبيقاتها السريرية على البشر.

هنا ، نلخص التقدم البحثي الأخير حول مركبات الفلافونويد مع فوائد مكافحة الشيخوخة. يتم إيلاء اهتمام خاص لتأثيرها على تأخير تراكم الضرر غير المُصلح في الخلية عن طريق تقليل الضرر الناجم عن الجزيئات الكبيرة أو تعزيز قابلية إصلاح الخلية.مركبات الفلافونويدكما تمت مناقشة دور الفلافونويد في الجوانب قبل السريرية والسريرية. هذا لديه القدرة على توفير المعلومات اللازمة لتصميم وتطوير الأدوية القائمة على هذه المركبات والاستخدام السريري للعوامل المضادة للشيخوخة.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

2. شيخوخة الخلايا مدفوعة بضرر لم يتم إصلاحه

على الرغم من أن الفهم الحالي للشيخوخة لا يزال في المراحل الأولى من الاكتشاف الجيني ، فإن الأدلة الموجودة تظهر أن شيخوخة الإنسان مدفوعة بتوازن الضرر وعمليات الإصلاح وتتأثر بالتعرض البيئي والجينات (الشكل 2). من سمات الشيخوخة ارتباطها بتلف الجزيئات الكبيرة. عندما لا يستطيع الكائن الحي استبدال الخلايا حسب الرغبة أو يخفف الضرر ، يتراكم الضرر داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى إلحاق الضرر بالخلية المضيفة والخلايا الأخرى ، مما يضعف وظيفتها ويؤدي في النهاية إلى أمراض مرتبطة بالعمر والشيخوخة نفسها. تم تلخيص السمات المميزة التسعة للشيخوخة [2] واعترف بها علماء أبحاث الشيخوخة على نطاق واسع. عدم الاستقرار الجيني استنزاف التيلومير ، والتعديلات اللاجينية ، وفقدان البروتين هي الأسباب الرئيسية للضرر. أكثر أنواع الضرر الجزيئي شيوعًا هي تلف بروتين الحمض النووي والدهون.

2.1 أضرار وإصلاح الحمض النووي

يُعتقد أن تلف الحمض النووي مرشح قوي باعتباره السبب الرئيسي للشيخوخة [11]. يشمل تلف الحمض النووي التعديلات التأكسدية ، والكسر الأحادي والمزدوج الخيط (DSBs) ، والطفرات ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي [12 ، 13]. أشارت العديد من الدراسات إلى أن تراكم تلف الحمض النووي يرتبط بالشيخوخة [14 ، 15].يستخدم هسبريدينتم أيضًا إنشاء نظام إصلاح كامل للحمض النووي لإصلاح تلف الحمض النووي في الخلايا. مسارات إصلاح الحمض النووي البارزة في خلايا الثدييات هي إصلاح الختان الأساسي (BER) ، وإصلاح عدم التطابق (MR) ، وإصلاح ختان النوكليوتيدات (NER) ، وإصلاح الكسر المزدوج (DSBR) ، وقد لوحظ أن القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي تتناقص مع التقدم في السن [16]. وبالتالي ، فإن تلف الحمض النووي غير المُصلح يتراكم بشكل أكبر أثناء الشيخوخة. يمكن أن يتسبب تلف الحمض النووي غير المُصلح في عدم استقرار الجينوم ويؤدي إلى سلسلة من الإشارات تؤدي إلى شيخوخة الخلية أو موتها وما يرتبط بها من أنماط شيخوخة الخلية [17 ، 18]. تم وصف أكثر من 50 اضطرابًا لإصلاح الحمض النووي بدرجات متفاوتة من الأنماط الظاهرية المتداخلة مع الشيخوخة ، مثل التنكس العصبي والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية [19].

الشكل 2. رسم بياني للتأثيرات والآليات الرئيسية التي يؤدي بها الضرر الجزيئي إلى الشيخوخة. أضرار الضرر (الإجهاد السام الجيني ، الإجهاد التأكسدي ، إلخ) في العوامل الوراثية أو البيئية تتلف الجزيئات الكبيرة (بما في ذلك بشكل أساسي الحمض النووي والبروتينات والدهون) أثناء عملية الشيخوخة ، مما يتسبب في تراكم الضرر داخل الخلايا. في الوقت نفسه ، تقل قابلية الإصلاح في الخلية مع تقدم العمر ، مما يؤدي إلى تراكم الضرر غير المُصلح في الخلية. يمكن أن يؤدي الضرر المتراكم غير المُصلح إلى حدوث طفرات أو انحرافات صبغية ، مما يؤدي إلى عدم استقرار الجينوم. تعمل التيلوميرات المختصرة بشدة على تنشيط إصلاح الحمض النووي واستجابة الضرر (DDR) وتسبب شيخوخة الخلية. يؤثر الضرر المتراكم غير المُصلح على الالتهام الذاتي و ER-UPR وينتج عنه فقدان البروتين المركب المتكافئ. ينتج الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا عن الحرمان من NAD بالإضافة إلى الحرمان الناجم عن إصلاح الحمض النووي النووي ، وعيوب البلعمة الذاتية للميتوكوندريا الناتجة عن تلف الحمض النووي ، والتغيرات في التعبير عن mtDNA polymerase التي تؤثر على تكرار mtDNA.فقدت الإمبراطوريةيؤدي الضرر المتراكم غير المُصلح إلى تدمير مسار استشعار المغذيات ، مما يؤثر على الإصلاح ونقل الإشارة. يؤدي الضرر المتراكم غير المُصلح إلى شيخوخة الخلايا ويؤدي إلى استنفاد تجمع الخلايا الجذعية من خلال موت الخلايا المبرمج الناجم عن DDR ، والشيخوخة ، والتمايز المبكر ، والتغيرات في مكان الخلايا الجذعية. يؤثر شيخوخة الخلية على الاتصال من خلية إلى أخرى من خلال السيتوكينات الالتهابية وإشارات النمو المثبطة.

يمكن cistanche مكافحة الشيخوخة

2.2 ضرر البروتين

عوامل داخلية وخارجية مختلفة تتلف باستمرار البروتينات داخل الخلايا. قد يؤثر عمر السد للبروتينات ، بدوره ، على عدد لا يحصى من المسارات داخل الخلايا نظرًا لوفرة هذه المسارات. تعد مراقبة جودة البروتين (PQC) أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على بروتين يعمل. يتم ضمان جودة البروتين من خلال آلية الترجمة ونشاط البروتينات المساعدة (بما في ذلك المرافق الجزيئية) ، بينما يتم التحكم في التدهور من خلال وظائف الالتهام الذاتي والبروتياز. يرجع تراكم تلف البروتين في عملية الشيخوخة أساسًا إلى (1) انخفاض دقة الترجمة [20،21] ، (2) تقليل تنظيم مرافق البروتين [22،23] ، و (3) انخفاض نشاط البروتياز [24] وغير ذلك عوامل في تخليق البروتين ومراقبة الجودة. تساهم البروتينات التالفة في إجهاد البروتينات ، وتراكم البروتينات غير المطوية / المتجمعة ، وسمية البروتين ، مما يؤدي إلى تفاقم شيخوخة الخلايا.

2.3 تلف الشحوم

يعود تلف الدهون أساسًا إلى الليبوفوسين ، وهو بروتين غير قابل للتحلل ومنتج أكسدة دهني ، والذي يتراكم في الخلايا الشائخة [25]. Lipofuscin هو صبغ دهني ذاتي التألق يتكون من الدهون والمعادن والبروتينات غير المطوية ، وهو غير موجود بشكل خاص في الخلايا العصبية وخلايا عضلات القلب والجلد. ، 28]. تشير نتائج الأبحاث الحديثة إلى أن الليبوفوسين يمكن أن يغير بنشاط التمثيل الغذائي للخلايا ، وموت الخلايا ، وموت الخلايا المبرمج على مستويات مختلفة عن طريق تثبيط البروتيازومات ، وإضعاف الالتهام الذاتي والتحلل الليزوزومي ، والعمل كمجمع أيون معدني للتسبب في توليد ROS. طبيعة الرواسب الموزعة في جميع أنحاء الأنسجة قد تدعم آلية انتشار ليبوفوسسين وبذر مجاميع ليبوفوسين جديدة [30]. وتجدر الإشارة إلى أن تراكم الضرر يستمر حتى عندما يتوقف الانقسام الخلوي ويمكن أن يستمر لأشهر أو حتى سنوات.

2.4 العواقب الجزيئية والخلوية والنظامية لتراكم الضرر غير المُصلح

عندما يتراكم الضرر ، فإنه سيؤدي إلى قرارات مصير الخلية والأحداث المتعلقة بالشيخوخة. يرتبط الضرر غير المُصلح ارتباطًا وثيقًا بالعواقب الجزيئية مثل استقرار الجينوم ، والتيلوميرات المختلة وظيفيًا ، والتغيرات اللاجينية ، واستتباب البروتين ، وخلل الميتوكوندريا داخل الخلايا أثناء الشيخوخة. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن تلف الحمض النووي هو محرك مهم للتغيرات اللاجينية المرتبطة بالعمر [31 ، 32]. قد يتسبب تلف الحمض النووي في إجهاد استتباب البروتين عن طريق زيادة توقف النسخ (ضغط النسخ) أو ضوضاء النسخ بوساطة الطفرات أو التقرحات. قد يؤثر هذا على التجميع ، وقياس العناصر المتكافئة ، والطي الصحيح ، ووظيفة البروتينات ومجمعات البروتين ، مما يؤدي إلى إجهاد وتجميع البروتين في الحالة المستقرة. تم العثور على الخلل الوظيفي الحركي المرتبط بالعمر وأمراض الميتوكوندريا التالفة في الفئران E3 ubiquitin ligase Parkin التي تعاني من نقص ، مما يشير إلى أن ضعف إزالة الميتوكوندريا الناجم عن نقص باركين قد يكون أساس مرض باركنسون [33].استخدامات الفلافونويد المنقى المجهرية 1000 مجميمكن أن يؤدي إصلاح تلف DINA نفسه إلى إجهاد آلية استتباب البروتين [34]. يقلل الطعام النباتي الذي يحتوي على مادة الليبوفوسين من الأداء الرياضي لذباب الفاكهة الصغير ، وتراكم البروتين المعدل من AGE وبروتين الكاربونيل في الأنسجة الجسدية وتسريع اللمف الدموي ، مما يقلل بشكل كبير من الفترة الصحية لذباب الفاكهة [35].

يؤدي الضرر على المستوى الخلوي إلى شيخوخة الخلايا وعادم تجمعات الخلايا الجذعية (الشكل 2). غالبًا ما تسبب المركبات مثل البليوميسين أو الدوكسوروبيسين أو السيسبلاتين ضررًا لا يمكن إصلاحه في الحمض النووي ويؤدي إلى شيخوخة الخلية [36]. زاد خطأ الترجمة بشكل كبير في الذباب المتقدم في السن ، في حين أدى الإخلاص المتزايد في تخليق البروتين إلى إطالة العمر الافتراضي عبر الأنواع. يمكن أن يؤثر تراكم الضرر في الأنسجة أيضًا على البيئة المكروية في مكانة الخلايا الجذعية أو الدوران الجهازي للعوامل التي تؤثر على شيخوخة الخلايا الجذعية والأعضاء. كانت هناك تقارير عن تراكم تلف الحمض النووي المرتبط بالعمر في الخلايا الجذعية المعوية ذبابة الفاكهة المسنة [38] والخبايا المعوية للفئران [39]. وبالتالي ، فإن تلف الخلايا يؤدي إلى تسريع شيخوخة الخلايا والخلايا الجذعية.

يؤثر تراكم الضرر أيضًا على البيئة المكروية المناعية واستشعار المغذيات في الشيخوخة. في C.elegans ، يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي إلى استجابة مناعية فطرية ، وتعزيز البروتيستاسيس ومقاومة الإجهاد النظامي [40]. يعمل بروتين Chaperone HSP70 كجسر بين ubiquitin E3 ligase PDLIM2 والبروتوزوم لتثبيط إشارات NF-kB المسببة للاشتعال [41]. تنظم أنظمة التلف والإصلاح مسارات استشعار المغذيات ، بما في ذلك ILS ، و sirtuins ، ومسارات mTOR المنظمة بواسطة AMP (AMPK) [42،43]. يمكن لجهاز الصراف الآلي لمستشعر تلف الحمض النووي تنشيط مسار AMPK استجابة لتغيرات الطاقة. يتم فسفرة mTOR نفسها بشكل عابر بعد تلف الحمض النووي بطريقة تعتمد على ATR (مستشعر التلف) [4]. ينظم مركب ubiquitin ligase GID نشاط AMPK وعمر الكائن الحي [45].

باختصار ، يعد تراكم الضرر أحد الأسباب الرئيسية للشيخوخة الخلوية ، وعدم التوازن الجهازي بين الخلايا ، والسمات المميزة الأولية للشيخوخة.

3- تعمل مركبات الفلافونويد كعامل مضاد للشيخوخة

على مدى العقدين الماضيين ، لفتت مركبات الفلافونويد الانتباه باعتبارها جزيئات غذائية طبيعية واعدة لمنع الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة. وفقًا لطرقهم المختلفة للتدخل في الشيخوخة ، تنقسم الفلايفونويدات المضادة للشيخوخة إلى مركبات الفلافونويد الحالة للشيخوخة ، والفلافونيدات المشوهة ، والنشاط المضاد للشيخوخة (الجدول 1).

3.1 مركبات الفلافونويد المحللة للشيخوخة

تعد الخلايا الشائخة وأنماط الإفرازات المرتبطة بالشيخوخة (SASPs) التي تفرزها من العوامل الأساسية التي تؤدي إلى شيخوخة الأنسجة والأعضاء [6]. لذلك ، فإن الأساليب العلاجية لقتل الخلايا الشائخة على وجه التحديد يمكن أن تطيل من فترة الصحة والعمر. يمكن للمركبات "الحالة للشيخوخة" أن تقتل الخلايا المتشيخة [75].oteflavonoidيعتبر الكيرسيتين فعالاً ضد الخلايا البطانية البشرية المتشيخة بالاشتراك مع داساتينيب ، وهو أكثر فعالية في القضاء على MEFs المسن [46] ، مما يقلل من التعبير عن عوامل SASP [47]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن كيرسيتين بالإضافة إلى داساتينيب يزيد من فترة الصحة والعمر في الفئران القديمة [6] وتحسن الأمراض المرتبطة بالعمر مثل أمراض القلب والأوعية الدموية وتنكس المفصل الصدغي الفكي [76]. علاوة على ذلك ، في تجربة سريرية مفتوحة التسمية ، في غضون ثلاثة أسابيع ، حسّن كيرسيتين وداساتينيب عن طريق الفم 6- مسافة سير دقيقة وسرعة مشي وقدرة على الوقوف من كرسي واختصرت بطارية وظائف الجسم بعد خمسة أيام من آخر جرعة [5،77].

في لوحة من 10 بوليفينول تم فحصها ، كان fisetin فعالًا للشيخوخة في الفئران والأرومات الليفية البشرية ، بينما كان للوتولين تأثير ضعيف على تطهير الخلايا الشائخة. زاد Fisetin من متوسط ​​وأقصى عمر للفئران المسنة [9]. والجدير بالذكر أن علاج fisetin قلل بشكل كبير من معدل الوفيات ، والشيخوخة الخلوية ، وعلامات الالتهاب وزيادة الأجسام المضادة للفيروسات عندما تعرض فيروس كورونا -الفيروس المرتبط بـ SARS-CoV -2- لمسببات أمراض الفئران القديمة [78]. نظرًا لأن fisetin له تأثير جيد ضد العوامل الالتهابية ، فقد تم استخدامه في الأبحاث السريرية للتخفيف من الخلل الوظيفي لـ COVID -19 والاستجابة الالتهابية المفرطة لدى كبار السن (NCT0453729). بيرتون وآخرون. أظهر أن اللوتولين يقلل بشكل كبير من نسبة الخلايا الدبقية الصغيرة الملطخة لـ IL -1 و IL -6 في الفئران البالغة المعالجة بـ LPS [10]. 3.2 مركبات الفلافونويد مشوهة

تشير العوامل المشوهة إلى المركبات والمكملات الغذائية التي يمكنها كبح الأنماط الظاهرية المرتبطة بالشيخوخة عن طريق قمع صريح لـ SASP أو Secre-Tome المسببة للالتهابات. تظهر نتائج الأبحاث الحديثة أيضًا أن مركبات الفلافونويد أبيجينين ، كايمبفيرول ، و 4 ، 4 دي ميثوكسي كالكون لها أيضًا تأثيرات "xenomorphic" (الجدول 1). ينتمي Apigenin إلى فئة الفلافون الفرعية من مركبات الفلافونويد ويؤخر السيارة عملية الشيخوخة عن طريق تنشيط مسار Nrf2 [79]. يثبط Apigenin جزئيًا SASP عن طريق تثبيط IL -1 الإشارات في خطوط الخلايا الليفية البشرية عبر IRAK1 و IRAK4 ، و p 38- MAPK و NF-kB [49]. Kaempferol هو فلافونول ، وهو يثبط بشكل كبير تعبير IL -6 و IL -8 و IL -1 b ولكنه لم يؤثر بشكل كبير على الشيخوخة نفسها في خلايا BJ المتشيخة التي يسببها البليوميسين. أظهرت دراسة آلية خلوية أن الكايمبفيرول في خلايا BJ الشائخة يمكن توسطه ، على الأقل جزئيًا ، عن طريق التداخل مع إشارات IRAK1 / IkBa / NF-kB p65 [50،80].

3.3 نشاط مضاد آخر للفلافونويد

بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن عددًا متزايدًا من مركبات الفلافونويد يؤخر عملية الشيخوخة. كما هو مبين في الجدول 1 ، تشتمل هذه المركبات على مجموعات فرعية مختلفة من مركبات الفلافونويد. مشتق الفلافونويد 4،4'-dimethoxychalcone (DMC) من Angelica keiskei Koizumi ، وهو نبات له تأثيرات طويلة العمر وتعزيز الصحة في الطب الصيني التقليدي. يطيل DMC عمر الخميرة والديدان والذباب ويبطئ شيخوخة مزارع الخلايا البشرية عبر عوامل النسخ GATA للحث على الالتهام الذاتي [51].

تم العثور على Naringenin و nobiletin على نطاق واسع في ثمار نباتات Citrus L. في عائلة Rutaceae. كلاهما له تأثيرات مضادة للأكسدة ويمكن أن يقلل من أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا الشائخة. بالإضافة إلى ذلك ، للنارينجين تأثير كبير في تقليل علامات تلف القلب والأوعية الدموية التي تسببها الشيخوخة [52]. أظهرت تجربة تحليل العمر في ذبابة الفاكهة أن العلاج بـ 400 ميكرومتر / لتر من النارينجين يمكن أن يطيل العمر بنسبة تصل إلى 22.62 بالمائة [53] ومع ذلك ، فإن دور نوبيليتين هو أساسًا في تنظيم التمثيل الغذائي غير الطبيعي للطاقة. يستهدف نوبيليتين المستقبلات اليتيمة المرتبطة بمستقبلات حمض الريتينويد (RORs) لإعادة تشكيل التعبير الجيني اليومي والأيضي ، وتعزيز إيقاع الساعة البيولوجية ومنع متلازمة التمثيل الغذائي [66]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن نوبيليتين- RORs لتحسين تنفس الميتوكوندريا للعضلات الهيكلية وتعزيز الشيخوخة الصحية في فئران النظام الغذائي عالية الدهون [67].

جينيستين هو ايسوفلافون مشتق من منتجات الصويا. جينيستين يحث البلعمة الذاتية لتقليل شيخوخة الخلايا في خلايا العضلات الملساء الوعائية [55]. خفض جينيستين الزيادات المرتبطة بالعمر في نشاط NF-kB والتعبير الجيني الالتهابي المعتمد على NF-KB في الجسم الحي في الفئران ؛ وبالتالي ، يمكن استخدامه كمركب مضاد للالتهابات [56]. تم الإبلاغ أيضًا عن تأثيرات مضاد للتأثير للإبيكاتشين. Epicatechin يحث على عكس شيخوخة الخلايا البطانية ويحسن وظيفة الأوعية الدموية في الفئران [63]. وقد لوحظ أن المكملات التي تحتوي على مادة إيبيكاتشين تعمل على تحسين معدل البقاء على قيد الحياة للفئران المسنة والأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر مثل تنكس العضلات والهيكل العظمي [64] واختلال وظائف المخ [65].

يتم إنتاج الميريسيتين وداي هيدروميريستين في العديد من النباتات ، لا سيما في بعض الفواكه والخضروات التي يتم تناولها بشكل شائع (الفراولة والعنب). تمت الموافقة عليها كمكملات غذائية في أوروبا والولايات المتحدة. تظهر تجارب البقاء على قيد الحياة أن كلا المركبين يطيل العمر الافتراضي [58 ، 60]. ومن المثير للاهتمام ، أن الميريسيتين وداي هيدروميريستين لهما تأثيرات مضادة لمرض الزهايمر [81].

أظهر Rutin ، وهو مركب طبيعي من جليكوسيد الفلافونويد ، تأثيرًا واسعًا لمكافحة الشيخوخة. يمكن لروتين تحفيز الالتهام الذاتي لإطالة عمر ذبابة الفاكهة المعالجة بـ HDF [68] ويمكنه أيضًا تحسين الخلل الأيضي المرتبط بالشيخوخة من خلال تنظيم مسار إشارات IIS [69]. علاوة على ذلك ، فإن إعطاء الروتين يقلل من التعبير عن ROS والسيتوكينات المسببة للالتهابات (TNF- و IL -1) في الخلايا العصبية ، والتي يمكن أن تمنع تطور مرض الزهايمر وتحمي الدماغ المتقدم في السن أو تبطئ عملية التنكس العصبي [70].

Hesperidin هو جليكوسيد الفلافانون المشتق من الحمضيات الذي وجد أنه يمتلك خصائص دوائية مختلفة بما في ذلك مضادات الأكسدة وخفض الكوليسترول ومضادات الالتهابات. يمكن للتطبيق الموضعي لهسبريدين أن يحسن التشوهات الوظيفية للبشرة المسنة بما في ذلك وظيفة حاجز نفاذية البشرة غير الطبيعية ، وتمايز البشرة ، وإنتاج الدهون ، وتحمض الطبقة القرنية [82]. قام Hesperidin بإعادة تنظيم Nrf2 وخفض ROS ، مما أدى إلى إطالة العمر التكاثري للخميرة بشكل ملحوظ [71]. كما أن علاج الهيسبيريدين يحمي بشكل فعال قلوب الفئران المسنة عن طريق تنظيم مستوى البروتين في Nrf2 وزيادة نشاط مضادات الأكسدة الأنزيمية [72]. بالإضافة إلى ذلك ، حافظت بعض مركبات الفلافونويد الحمضية الأخرى مثل نارينجين وهيسبيريتين ونيوهيسبيريدين أيضًا على نفايات أنواع الأكسجين التفاعلية وأنشطة مكافحة الشيخوخة المحتملة في الخميرة [83].

يُشتق الثيفلافين من تحويل الكاتيكين بواسطة بوليفينول أوكسيديز داخلي المنشأ وبيروكسيديز أثناء إنتاج الشاي الأسود [84]. أظهرت الدراسات أن الثيافلافين يمكن أن يؤخر الانتشار المفرط للخلايا الجذعية المعوية ، ويمنع دسباقتريوز الأمعاء ، ويمنع تنشيط مسار إشارات Imd ، وبالتالي يطيل عمر ذبابة الفاكهة. في الوقت نفسه ، يكون الثيفلافين فعالًا في منع التهاب القولون الناجم عن DSS في الفئران [73]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يحمي الثيفلافين من الشيخوخة الخلوية الناتجة عن الإجهاد التأكسدي عن طريق تنشيط Nrf2 في نموذج التهاب مفاصل الفأر [85]. علاوة على ذلك ، فإن علاج الفئران في منتصف العمر باستخدام الثيفلافين 3- غالاتي قلل من الشيخوخة في الخلايا الجذعية العصبية تحت المهاد مع تحسين الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [74].

باختصار ، تتنوع مركبات الفلافونويد ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة في كل من أنواعها وطرق عملها. تحتوي جزيئات نفس الفئة الفرعية أيضًا على أهداف مضادة للشيخوخة ، مما يدل على أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث التفصيلي للكشف عن الآليات التنظيمية الخاصة بكل منها.

4. فوائد الفلافونويد في تخفيف أضرار الشيخوخة

نظرًا للتأثير المهم للضرر على الشيخوخة الخلوية والجهازية ، فإن إزالة الضرر أو إصلاحه سيساعد في إعادة حالة التوازن لإصلاح الضرر ، وبالتالي إبطاء معدل الشيخوخة. تشير العديد من النتائج إلى أن مركبات الفلافونويد تلعب دورًا أساسيًا في تقليل الضرر وإعادة بناء توازن الأنسجة ، كما هو موضح في الشكل 3.

يمكن أن تقلل مركبات الفلافونويد من الضرر الخلوي الناجم عن مجموعة متنوعة من الإهانات الضارة. يحمي Quercetin خلايا الدم الحمراء من الإجهاد التأكسدي والسمية الجينية في المختبر [86]. يمكن لـ Quercetin أيضًا حماية الخلايا من إجهاد البروتينات غير المطوية في الشبكة الإندوبلازمية [87] قد يعكس Genistein بشكل كبير اختلال بروتين N-CoR الناجم عن PML-RAR عن طريق تثبيط الارتباط الانتقائي المعتمد على الفسفرة لـ N-CoR و PML- رار [88]. قد يغير Kaempferol [89] و apigenin [90] البروتين المرتبط بموقع دخول الريبوسوم الداخلي (IRES) للحد من العدوى الفيروسية وتثبيط أنشطة الترجمة الفيروسية التي تحركها IRES. بهذه الطريقة ، يمكن أن تقلل مركبات الفلافونويد من تلف الخلايا من المصدر. يمكن للعديد من مركبات الفلافونويد أن تعمل على تدمير الحمض النووي بعدة طرق. تعمل مركبات الفلافونويد ، لوتولين ، نارينجين ، وروتين بشكل فعال على التخفيف من تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية في المختبر [91] وفي الجسم الحي [92]. تم الإبلاغ عن كيرسيتين لعكس فعال 1 ، 2- الإجهاد التأكسدي بوساطة ثنائي ميثيل هيدرازين وتلف الحمض النووي من خلال استهداف مسار إشارات NRF2 / Keapl في الفئران [93]. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن أن الكبسولات النانوية التي تحتوي على ثنائي هيدروميريسيتين تحتوي على عامل حماية من الشمس بنسبة 50 في المائة (SPF-DNA) ضد تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية.

الإشعاع وحماية 99.9 في المائة ضد تحريض تلف الحمض النووي [94]. وجد أيضًا أن الإبيكاتشين يحمي من تلف الحمض النووي الناجم عن N-nitrosodibutylamine (NDBA) و N-nitrosopiperidine (NPIP) في خلايا سرطان الكبد البشري [95]. ينشط myricetin epicatechin غير المتماثل نهاية الالتحام المزدوج للحمض النووي في خلايا الأمعاء الدقيقة البشرية [96]. لذلك ، يمكن أن تقلل مركبات الفلافونويد من تلف الحمض النووي وتعزز قدرة الخلايا على إصلاح الحمض النووي ، وبالتالي تقليل تراكم الضرر الذي لم يتم إصلاحه.

يُعتقد أن الضرر التأكسدي يلعب دورًا رئيسيًا في العمليات المرضية المتعلقة بالشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر ، وقد تم توضيح الآليات البيوكيميائية الكامنة وراءه بالتفصيل [2،97]. تعد القدرة المضادة للأكسدة نشاطًا مهمًا لمركبات الفلافونويد. في خلايا APRE -19 ، يعمل التشتت الصلب للأبيجينين على تنظيم التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة وينظم الالتهام الذاتي من خلال مسار Nrf2 ، وبالتالي تثبيطضرر أكسدة الشبكية [98]. في نموذج الشيخوخة الطبيعية للفئران ، يقلل fisetin بشكل كبير من المؤكسدات ويزيد من مستوى مضادات الأكسدة لمكافحة الإجهاد التأكسدي الناجم عن الشيخوخة [99]. يمكن أن يقلل ثنائي هيدروميريسيتين من الضرر التأكسدي للخلايا البطانية للوريد السري البشري الناجم عن نتروبروسيد الصوديوم عن طريق تنشيط مسار إشارات PI3K / Akt / FoxO3a [100]. يخفف نوبيليتين من ROS الناجم عن بالميتات واختلال وظائف الميتوكوندريا في خلايا كبد ألفا الفأرية المستزرعة 12 خلية [101]. بالإضافة إلى ذلك ، فقد لوحظ أن Naringenin [102] و luteolin [103] و genistein [104] و kaempferol [10.5] و quercetin [106] جميعها تمنع الضرر التأكسدي بعدة طرق. لذلك ، قد تقضي مركبات الفلافونويد على تلف الأكسيد في الخلايا الشائخة وتساعد الخلايا على التغلب على الأمراض المرتبطة بالشيخوخة والشيخوخة.

تشارك مركبات الفلافونويد أيضًا في عملية تقليل وإزالة تلف البروتين. ينظم Epicatechin عامل استطالة الترجمة حقيقية النواة 1A (eEF1A) من خلال مستقبل 67 kDa laminin [107]. خفضت معالجة Fisetin للخلايا الأولية من الفسفرة لبروتين الريبوسوم 70 كيلو دالتون S6 كيناز 1 (S6K1). منع نوبيليتين بشكل كبير تنشيط إشارات Akt / mTOR وتثبيط بشكل كبير الفسفرة لـ S6K1 وعامل بدء الترجمة حقيقية النواة 4E- بروتين الربط 1 (4EBP1) [108]. يستهدف S6K المغلف بالفوسفور elF4B وبروتين الريبوسوم S6 (RPS6). في الوقت نفسه ، يرتبط 4EBP بعامل بدء حقيقيات النوى 4E (eIF4E) في واجهة تفاعل eIF4E-eIF4G لمنعه من تكوين توافق بدء الترجمة [109] ، مما يؤثر على دقة الترجمة.

يمكن لـ Quercetin إسكات مستوى التعبير لـ HSP70 على وجه التحديد. أظهرت الدراسات السابقة أن مثبطات HSP90 لها نشاط حال للشيخوخة [10]. يمكن أن يخفف اللوتولين من التغيرات والأعراض المرضية لمرض الصدفية عن طريق عكس تأثيرات تعبير IFN-y و HSP90 وإفرازها الخارجي ، وتنظيم نسبة الخلايا المناعية وتثبيط الصدفية. يتداخل الميريسيتين مع ارتباط مستقبلات HSP90 و TGF- Ⅱ ، وبالتالي يمنع تنشيط الخلايا الليفية. يشير هذا إلى أن مركبات الفلافونويد يمكنها أيضًا تنظيم نشاط جزيئات المرافقة. يعتبر نشاط البروتياز والالتهام الذاتي جزءًا مهمًا من مراقبة جودة البروتين وطريقة مفيدة للتخلص من البروتينات التالفة. تم الإبلاغ عن ميريستين للقضاء على تراكم البروتين العصبي عن طريق تنظيم آلية تحلل البروتيازوم [111]. يعتبر الكيرسيتين والروتين منظمين إيجابيين لعامل النسخ Nrf2 ، مما يعزز التعبير عن الوحدات الفرعية التحفيزية البروتوزومية في الخلايا العصبية [112]. يعزز Fisetin بقاء الخلايا العصبية من خلال تعزيز نشاط البروتيازوم عند سحب العوامل الغذائية [113]. تشير التقارير ذات الصلة إلى أن جميع مركبات الفلافونويد المدرجة في الجدول 2 تشارك في تنظيم مستويات الالتهام الذاتي [114-121]. باختصار ، يمكن لمركبات الفلافونويد تعزيز مراقبة جودة البروتين بطرق مختلفة ، وبالتالي تقليل تلف البروتين.

يؤدي إزالة الليبوفوسين في الخلايا إلى تقليل تلف الدهون ، والذي غالبًا ما يكون مصحوبًا بتحسين علم الأمراض المرتبط بالشيخوخة. أظهرت دراسات مكافحة الشيخوخة على مركبات الفلافونويد أنها يمكن أن تقلل أيضًا من نسبة الدهون في الخلايا. أظهرت العديد من الدراسات أن الكايمبفيرول ، والميريسيتين ، والنارينجين ، والكيرسيتين يمكن أن تقلل بشكل كبير من تراكب الدهون في C. ومع ذلك ، فإن روتين وفيستين ، اللذان يطيلان أيضًا من عمر الديدان الخيطية ، لا يمكنهما تأخير تراكم الليبوفوسين في الخلايا [122،123]. يمكن أن يثبط الكيرسيتين أيضًا تطور تواجد تألق ذاتي مرتبط بالليبوفوسسين في الخلايا الشائخة [124]. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط تراكم الليبوفوسين ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي للدهون [30]. تنظم مركبات الفلافونويد وظيفة الميتو كوندريا. على سبيل المثال ، يزيد اللوتولين من تنفس الميتوكوندريا في الخلايا العصبية الأولية [125]. يمكن أن تقلل مركبات الفلافونويد من شحوم الدهون في الخلايا وتؤثر على العمليات ذات الصلة لإنتاج الدهون.

بشكل جماعي ، تقلل مركبات الفلافونويد بشكل فعال من تلف الحمض النووي والبروتين والجزيئات الدهنية عن طريق الحد من إهانات الضرر. في الوقت نفسه ، يمكنهم تحسين القدرة على إصلاح الضرر أو إزالته ، مما يقلل بشكل كبير من معدل الضرر غير المُصلح المتراكم في الخلايا. نظرًا للدور المهم للضرر الذي لم يتم إصلاحه في إحداث شيخوخة الخلية ، يمكن أن تستفيد الخلايا أو الأنسجة من التأثيرات المضادة للضرر للفلافونويدات.

5. التطبيقات السريرية للفلافونويد على الشيخوخة

كما ذكر أعلاه ، أظهرت النتائج قبل السريرية أن مركبات الفلافونويد لها تأثيرات مفيدة في تخفيف شيخوخة الخلايا. يمكن أن تنطبق هذه الآثار المفيدة للفلافونويد على البشر ويتم اختبارها حاليًا في التجارب السريرية (الجدول 2). تم استخدام مادة الكيرسيتين الحالة للسينوليت بالإضافة إلى الداساتينيب والفيزيتين في العلاج السريري لهشاشة العظام ومرض الكلى السكري ومرض الزهايمر والأمراض الأخرى المرتبطة بالشيخوخة. تجدر الإشارة إلى أنه تم تضمين fisetin في العديد من الدراسات السريرية لتحسين صحة السكان المسنين المصابين بـ COVID -19. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دراستان سريريتان حول فعالية fisetin في تقليل علامات الضعف والالتهاب ، ومقاومة الأنسولين ، كما يتم تجنيد ارتشاف العظام لدى كبار السن. نادرًا ما يتم إجراء أبحاث سريرية أخرى متعلقة بالفلافونويد والشيخوخة ، والجينيستين هو الوحيد الذي قام بتجارب إكلينيكية في مرض الزهايمر ومتلازمة التمثيل الغذائي. تم تضمين روتين وفيتامين ج أيضًا في الدراسات السريرية لمرض السكري من النوع 2.

باختصار ، على الرغم من أن العلاج بالشيخوخة الذي يتكون من مركبات الفلافونويد قد تم تضمينه في الأبحاث السريرية حول حالات الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة ، إلا أنه لا توجد نتائج عقلية محددة بعد. يجب أيضًا مراعاة السلامة والتأثيرات المحتملة لاستخدام مركبات الفلافونويد على المدى الطويل كأدوية مضادة للشيخوخة في الأبحاث السريرية المستقبلية.

6. ملاحظات ختامية

يمكن استخدام الفلافونويد كأدوية حالّة للشيخوخة لإزالة الخلايا المتشيخة في الأنسجة ، وتحسين الأنماط الظاهرية الفسيولوجية المرتبطة بالشيخوخة ، والعمل "ك xenomorphic" لتثبيط الالتهاب والشيخوخة المناعية التي تسببها SASPs. في السنوات الأخيرة ، ظهر العديد من مركبات الفلافونويد كعوامل مضادة للشيخوخة. على سبيل المثال ، يمكن أن يكون للنوبلتين تأثير مضاد للشيخوخة عن طريق تثبيط بروتين ROR من تنظيم دورة إيقاع الساعة البيولوجية. في الوقت نفسه ، أظهرت العديد من الدراسات أن مركبات الفلافونويد يمكنها القضاء على تلف الجزيئات الكبيرة في الخلايا ، وتحسين القدرة على إصلاح الحمض النووي ، وتحسين مستوى مراقبة جودة البروتين ، وبالتالي تقليل شيخوخة الخلايا وتحسين الشيخوخة الجهازية. نظرًا للدور المركزي للضرر الجزيئي الكبير في الشيخوخة ، سيكون العلاج بالفلافونويد استراتيجية فعالة لمكافحة الشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك ، تم إدراج مركبات الفلافونويد كيرسيتين والفيزيتين في مجموعة متنوعة من الدراسات السريرية حول الحالات المرتبطة بالشيخوخة. توفر هذه الدراسات قبل السريرية والسريرية على مركبات الفلافونويد لتأخير الشيخوخة قاعدة بيانات مهمة لتطبيق مركبات الفلافونويد في علاج الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة.

على الرغم من أن العديد من الدراسات قد كشفت عن الآثار المفيدة لمكافحة الشيخوخة للفلافونويدات ، يجب الانتباه إلى حقيقة أن مركبات الفلافونويد المستخدمة حاليًا لها سمية غير واضحة وآثار جانبية للاستخدام المستمر على المدى الطويل ، وقابلية منخفضة للذوبان ، والتمثيل الغذائي السريع ، وسوء امتصاص الغذاء. مركبات الفلافونويد في الجهاز الهضمي ، مما يعيق قدرتها الدوائية. لحسن الحظ ، فإن استخدام تركيبات الفلافونويد القائمة على الجسيمات النانوية يمكن أن يحسن بشكل كبير من فارماكولوجيا مركبات الفلافونويد [126]. لدينا سبب للاعتقاد بأنه مع المزيد من الاكتشافات البحثية ، فإن منتجات الفلافونويد الطبيعية ستثري حتمًا مكتبة أدوات مكافحة الشيخوخة بشكل أقوى وتوفر خيارات بديلة لتطوير وتطبيق الأدوية السريرية المضادة للشيخوخة.

تم استخراج هذه المقالة من Int. J. مول. علوم. 2022 ، 23 ، 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms