رؤى وراثية في العلاقة السببية بين النشاط البدني والأداء المعرفي

النشاط البدني والأداء المعرفي متشابكان بقوة. ومع ذلك، فإن العلاقات السببية الكامنة وراء هذا الارتباط لا تزال غير واضحة. يمكن للنشاط البدني أن يعزز وظائف المخ، لكن الإدراك الصحي قد يعزز أيضًا المشاركة في النشاط البدني. هنا، قمنا بتقييم العلاقات ثنائية الاتجاه بين النشاط البدني والأداء المعرفي العام باستخدام العشوائية المندلية الكامنة الموروثة (LHC-MR). تم استخلاص بيانات الارتباط من دراستين واسعتين النطاق حول الارتباط على مستوى الجينوم (UK Biobank وCOGENT) حول النشاط البدني المعتدل والقوي والمتوسط ​​الذي تم قياسه بمقياس التسارع (N= 91,084) والأداء المعرفي (N{{6) }},841).

الدماغ هو الجهاز العصبي المركزي لجسم الإنسان، وهو المسؤول عن مسؤوليات بالغة الأهمية، مثل تنظيم ومراقبة التفكير والشعور والسلوك. ومن بين وظائف الدماغ، تتجلى أهمية الذاكرة بذاتها، لأنها مقر أرواحنا البشرية.

الذاكرة هي أساس القدرة على التفكير البشري والتخزين الفعال وإعادة إنتاج التجربة الفردية. تشكل الوصلات المتشابكة في الخلايا العصبية في الدماغ شبكة عصبية، ويوفر تكوين هذه الشبكة الأساس المادي الأساسي لتكوين الذاكرة. وفي الوقت نفسه، هناك علاقة لا تنفصم بين النشاط الوظيفي للدماغ وقدرة الذاكرة.

تظهر الأبحاث أن تحسين وظائف المخ المتعددة يمكن أن يساعد في تحسين الذاكرة. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي التمارين الرياضية والنوم الكافي إلى تحسين عملية التمثيل الغذائي في الدماغ وتعزيز حيوية الدماغ؛ النظام الغذائي المتوازن يمكن أن يساعد في تلبية احتياجات الدماغ من الطاقة وحماية الخلايا العصبية؛ القراءة والتعلم يمكن أن تعزز قدرة الدماغ على التفكير ووظيفة الذاكرة؛ يمكن للتجربة العاطفية أن تحفز حيوية الدماغ، وتحسن الاحتفاظ بالذاكرة؛ يمكن للتفاعل الاجتماعي أن يعزز تنسيق الدماغ وقدرته على التكيف، مما يساعد على تحسين قدرة الذاكرة على مقاومة التدخل.

بالإضافة إلى ذلك، فإن العلاقة بين وظائف المخ والذاكرة تنطوي أيضًا على العديد من مشكلات الصحة البدنية والعقلية. على سبيل المثال، الدماغ هو منظم العواطف. إذا كانت العواطف غير متوازنة، فسوف تؤثر على النقل الطبيعي لإشارات الدماغ وتؤدي إلى انخفاض الذاكرة؛ وقد تتأثر أيضًا مقاومة الدماغ وذاكرته بأمراض مختلفة، مثل مرض الزهايمر.

ولذلك، فإن حماية وظائف المخ وتحسينها هي وسيلة فعالة لتحسين الذاكرة البشرية. إن التمارين النشطة، والنظام الغذائي المتوازن، والمزيد من الدراسة والتفاعل الاجتماعي، والسلوك السعيد والهادئ والإيجابي، كلها طرق فعالة لمساعدة البشر على الحصول على ذاكرة أفضل. فقط وجود دماغ سليم يمكن أن يجعلنا أكثر ذكاءً وأفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية اللحم المفروم من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك الأحماض والسكريات والفلافونويد وغيرها. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بطرق مختلفة.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

بعد تصحيح Bonferroni، لاحظنا وجود ارتباطات كبيرة بين LHC-MR مما يشير إلى وجود نسبة متزايدة من كلا المعتدلين (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47]، P= 2.89e − 05) والنشاط البدني القوي (b= 0.22، CI95%=[0.06، 0.37]، P= 0.007) يؤدي إلى زيادة الأداء المعرفي. في المقابل، لم نجد أي دليل على وجود تأثير سببي للنشاط البدني المتوسط ​​على الأداء المعرفي، ولا دليل على وجود تأثير سببي عكسي (الأداء المعرفي على أي مقاييس للنشاط البدني). توفر هذه النتائج أدلة جديدة تدعم الدور المفيد للنشاط البدني المعتدل والقوي (MVPA) على الأداء المعرفي.

أظهرت دراسات مقطعية وطولية متعددة أن النشاط البدني والأداء المعرفي متشابكان بقوة ويتراجعان على مدار الحياة . ومع ذلك، فإن الأدلة على العلاقة السببية لهذه العلاقة لا تزال غير واضحة. أظهرت النتائج السابقة أن النشاط البدني يمكن أن يحسن الأداء المعرفي 6،12، ولكن الدراسات الحديثة أشارت أيضًا إلى أن المهارات المعرفية التي تعمل بشكل جيد يمكن أن تؤثر على المشاركة في النشاط البدني 1،13،20.

يمكن أن تشرح عدة آليات كيف يعزز النشاط البدني، خاصة عند الشدة المعتدلة، الأداء الإدراكي العام 12،21،27. على سبيل المثال، يمكن للنشاط البدني أن يزيد من مرونة الدماغ، وتولد الأوعية، وتولد التشابكات العصبية، وتولد الخلايا العصبية في المقام الأول من خلال تنظيم عوامل النمو (على سبيل المثال، عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ؛ BDNF) 23،24،26.

بالإضافة إلى ذلك، فإن التنشيط المتكرر لوظائف الدماغ العليا (مثل التخطيط والتثبيط والتفكير) المطلوبة لممارسة النشاط البدني قد يساهم في تحسين هذه الوظائف. وفي المقابل، يمكن لآليات أخرى أن تشرح كيف يمكن أن يؤثر الأداء المعرفي على النشاط البدني. على سبيل المثال، قد يكون الأداء المعرفي مطلوبًا لمواجهة الانجذاب التلقائي لتقليل الجهد وبالتالي التأثير على قدرة الشخص على الانخراط في سلوك نشط بدنيًا. تجدر الإشارة إلى أن هذه الآليات لا يستبعد بعضها بعضًا، وبالتالي يمكن أن تؤدي إلى علاقات معززة ثنائية الاتجاه (أي حلقة ردود فعل إيجابية) بين النشاط البدني والأداء المعرفي. وبالتالي، هناك تفسير ميكانيكي يدعم نظريًا الارتباط بين النشاط البدني المعتدل والوظيفة الإدراكية.

على الرغم من أن هذه الدراسات تشير إلى تفاعل محتمل متبادل المنفعة بين النشاط البدني والأداء المعرفي طوال فترة الحياة، فإن هذه النتائج تنبع بشكل أساسي من تصميمات المراقبة والأساليب التحليلية التي لا يمكنها استبعاد تأثير الإرباكات الاجتماعية والسلوكية والوراثية بشكل كامل. تم إجراء تجارب تقلل من هذه الإرباكات المحتملة، وكانت تعتمد عادةً على أحجام عينات صغيرة (ن<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR هي طريقة وبائية يعتبر فيها الميراث العشوائي للتنوع الجيني تجربة طبيعية لتقدير التأثير السببي المحتمل لعامل الخطر القابل للتعديل (التعرض) على النتائج المتعلقة بالصحة في تصميم المراقبة. يعتمد الرنين المغناطيسي على افتراض أن المتغيرات الجينية المرتبطة بالتعرض لأنها يتم تخصيصها بشكل عشوائي عند الحمل، تكون أقل ارتباطًا بعوامل الخطر الأخرى التي قد تكون مربكة للارتباط بين التعرض والنتيجة، وتكون محصنة ضد السببية العكسية لأن الأمراض أو النتائج المتعلقة بالصحة ليس لها أي تأثير عكسي على المتغيرات الجينية. وبناءً على ذلك، إذا كان التعرض (على سبيل المثال، النشاط البدني) يؤثر سببيًا على النتيجة (على سبيل المثال، الوظيفة المعرفية)، فمن المتوقع أن تؤثر المتغيرات الجينية التي تؤثر على هذا التعرض على النتيجة بدرجة متناسبة إذا لم يكن هناك مسار منفصل يمكن من خلاله لهذه المتغيرات الجينية أن تؤثر على النتيجة. تؤثر على النتيجة32. بمعنى آخر، يمكن للمتغيرات الجينية المرتبطة بالتعرض المثير للاهتمام أن تكون بمثابة أدوات (أو وكلاء) لتقدير الارتباط السببي بالنتيجة (انظر الشكل 1 للاطلاع على التوضيح المفاهيمي لطريقة الرنين المغناطيسي).

استخدمنا طريقة MR تم تطويرها حديثًا والتي تُظهر قوة محسنة لتقدير التأثيرات السببية ثنائية الاتجاه في نفس الوقت بين النشاط البدني والأداء المعرفي . في تصميم الرنين المغناطيسي المكون من عينتين، يمكن الحصول على الأدوات الجينية من الإحصاءات الموجزة لدراسات الارتباط على نطاق الجينوم واسعة النطاق غير المتداخلة (GWAS). أي أنه يمكن الحصول على الأدوات الجينية للتعرض والأدوات الجينية للنتيجة من دراسات منفصلة. هذه ميزة بارزة لتقدير العلاقات السببية بين سمتين (على سبيل المثال، الأداء المعرفي والنشاط البدني) لأن السمة لا تحتاج بالضرورة إلى تقييمها في كلا العينتين. هنا، تمت صياغة التقديرات السببية بناءً على إحصائيات موجزة متاحة مؤخرًا من GWAS واسعة النطاق للنشاط البدني المُقاس بمقياس التسارع، والأداء المعرفي العام.

ركزت الدراسة الحالية على الأداء المعرفي العام المقدر من مجموعة من الاختبارات النفسية العصبية (على سبيل المثال، مهمة الذاكرة العاملة N-Back، واختبار ستروب، ومقياس ذكاء البالغين Wechsler)41،42. على الرغم من أن تأثير النشاط البدني على أنواع مختلفة من الوظائف المعرفية قد يختلف، فإن الاختبارات المعرفية التي تقيس هذه الوظائف المختلفة تؤدي إلى نتائج مترابطة للغاية لدى فرد معين، وتقييم الأداء المعرفي العام وثيق الصلة للغاية.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 ملي الجاذبية (ملغ) و<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

طُرق

مصادر البيانات والأدوات.

استخدمت هذه الدراسة إحصائيات ملخص GWAS غير المحددة من الدراسات الأصلية التي تمت الموافقة عليها من قبل لجان الأخلاقيات ذات الصلة. تمت الموافقة على الدراسة الحالية من قبل لجنة الأخلاقيات في كانتون جنيف، سويسرا (CCER-2019–00,065). استندت البيانات الموجزة المتاحة إلى 257.841 عينة للأداء المعرفي العام و91.084 عينة للنشاط البدني القائم على مقياس التسارع. تراوحت أعمار المشاركين من 40 إلى 69 عامًا في البنك الحيوي بالمملكة المتحدة ومن 8 إلى 96 عامًا في اتحاد COGENT.

النشاط البدني.

تم تقييم النشاط البدني الذي تم قياسه بمقياس التسارع بناءً على إحصائيات موجزة من GWAS38 الحديثة، وتحليل بيانات النشاط البدني المستندة إلى مقياس التسارع من البنك الحيوي في المملكة المتحدة. في البنك الحيوي بالمملكة المتحدة، ارتدى حوالي 100000 من المشاركين مقياس تسارع ثلاثي المحاور يتم ارتداؤه على المعصم (Axivity AX3) والذي تم إعداده لتسجيل البيانات لمدة سبعة أيام. تم استبعاد الأفراد الذين لديهم أقل من 3 أيام (72 ساعة) من البيانات أو ليس لديهم بيانات في كل فترة 1- ساعة من دورة 24- ساعة أو الذين لا يمكن معايرة مقياس التسارع لهم. بيانات القطاعات غير القابلة للتآكل، والتي تم تعريفها على أنها حلقات ثابتة متتالية أكبر من أو تساوي 60 دقيقة حيث كان للمحاور الثلاثة انحراف معياري<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 ملغ و<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

أما بالنسبة لمقياسي النشاط البدني الآخرين، فقد تم الحصول على كسور التسارع المقابلة للنشاط البدني المعتدل والقوي عن طريق تشغيل GWAS الجديد على بيانات التسارع المتحللة من البنك الحيوي في المملكة المتحدة باستخدام برنامج BGENIE. كان النمط الظاهري للنشاط البدني المعتدل يقتصر على مقادير تسارع تتراوح من 100 إلى<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

الأداء المعرفي العام.
تم تقييم الأداء المعرفي العام بناءً على إحصائيات موجزة من GWAS حديثة تجمع بين البيانات المعرفية والوراثية من البنك الحيوي في المملكة المتحدة واتحاد COGENT (N=257،841)39. تعتبر الأنماط الظاهرية لهذه الأفواج مناسبة تمامًا للتحليل التلوي لأن الارتباط الجيني الزوجي بينها مرتفع . في البنك الحيوي بالمملكة المتحدة (nmax=222,543) طُلب من المشاركين إكمال 13 سؤالًا متعدد الاختيارات لتقييم الاستدلال اللفظي والعددي. بالنسبة للاستدلال اللفظي، كان السؤال النموذجي هو "برعم هو ما يجب أن يفعله الطفل ...؟"، وكانت الإجابات المحتملة المقدمة للمشاركين هي "النمو" أو "التطوير" أو "التحسين" أو "الكبار" أو "الشيخوخة". بالنسبة للاستدلال العددي، كان السؤال النموذجي هو "150...137...125...114...104...ماذا سيأتي بعد ذلك؟" مع الإجابات المحتملة "96" أو "95" أو "94" أو "93" أو "92"39. استندت درجة الاستدلال اللفظي والرقمي إلى عدد الأسئلة التي تمت الإجابة عليها بشكل صحيح خلال فترة زمنية قدرها دقيقتين. أجرى كل مشارك الاختبار حتى أربع مرات. تم تصميم هذا الاختبار كمقياس للذكاء السائل. يتكون النمط الظاهري من متوسط ​​النتيجة الموحدة عبر مناسبات القياس لمشارك معين. في اتحاد COGENT (nmax=35,298)، تُشتق الوظيفة الإدراكية العامة إحصائيًا من تحليل المكونات الرئيسية للدرجات الفردية على بطارية اختبار عصبية نفسية، مثل مهمة الذاكرة العاملة N-Back اللفظية أو المكانية، واختبار Stroop. أو اختبار صنع المسار أو مقياس وكسلر لذكاء البالغين41. تتوفر تفاصيل حول بطارية الاختبار في المادة التكميلية الخاصة بـ Davies et al.42. تجدر الإشارة إلى أن ديفيز وآخرين أظهر أن اثنين من مكونات الوظيفة المعرفية العامة المستخرجة من مجموعات مختلفة من الاختبارات المعرفية على نفس المشاركين يظهران ارتباطًا عاليًا، مما يشير إلى حقيقة أن مجموعات مختلفة اعتمدت على اختبارات معرفية مختلفة. وبالتالي، فإن النمط الظاهري يقدر الأداء المعرفي العام وهو ثابت نسبيًا بالنسبة للبطارية المستخدمة ويتم تقييم القدرات المعرفية المحددة. تم استخدام بيانات COGENT المستخدمة لتقييم الأداء المعرفي العام أيضًا في دراسة GWAS أخرى. حددت GWAS 226 من أشكال SNP المستقلة المهمة على مستوى الجينوم، مع وراثة قائمة على SNP بنسبة 20%.

تحليل احصائي.

MR هو نهج إحصائي للاستدلال السببي الذي يمكنه التغلب على نقاط الضعف في دراسات المراقبة التقليدية. تعتمد تقديرات التأثير المستندة إلى MR على ثلاثة افتراضات رئيسية56، تنص على أن الأدوات الجينية (1) ترتبط بقوة بالتعرض (افتراض الملاءمة)، (2) مستقلة عن العوامل المربكة للعلاقة بين التعرض والنتيجة (افتراض الاستقلال)، و ( (3) لا ترتبط بالنتيجة المشروطة بالتعرض والإرباك المحتمل (افتراض تقييد الاستبعاد). توفر GWAS التي تعمل بالطاقة الجيدة أدوات وراثية متعددة ترتبط بقوة بالتعرضات محل الاهتمام (الأداء المعرفي أو النشاط البدني في حالتنا)، مما يؤكد صحة افتراض الملاءمة. يوفر كل من هذه المتغيرات الجينية (الأدوات) تقديرًا للأثر السببي للتعرض على النتيجة، والذي يمكن بدوره دمجه من خلال التحليل التلوي باستخدام ترجيح التباين العكسي (IVW) للحصول على تقدير إجمالي.

يتم التحقق من صحة الافتراضين الثاني والثالث بسهولة أكبر ويمكن انتهاكهما في حالة وجود عامل مربك وراثي يؤثر على علاقة التعرض والنتيجة وتحيز التقدير السببي. يمكن لمثل هذه الإرباكات أن تؤدي إلى ظهور أدوات ذات تأثيرات متناسبة على التعرض والنتيجة، وبالتالي انتهاك افتراض قوة الأداة المستقلة عن التأثير المباشر (InSIDE) الذي يتطلب استقلالية التعرض وتأثيرات النتيجة المباشرة. كانت هناك عدة امتدادات لطريقة IVW الشائعة لتحليل MR، بما في ذلك MR-Egger، الذي يسمح بتعدد الأشكال الاتجاهي للأدوات ومحاولات تصحيح تقدير الانحدار السببي. تفترض الامتدادات الأخرى، مثل المقدرات المتوسطة والمعتمدة على الوضع، أن ما لا يقل عن نصف الأدوات الجينية أو أكثرها "تكرارًا" صالحة/غير متعددة المظاهر. ومع ذلك، على الرغم من هذه الامتدادات والافتراضات المريحة، فإن جميع طرق الرنين المغناطيسي الكلاسيكية هذه تعاني من نقص القوة بشكل ملحوظ ولا تزال تعاني من اثنين من القيود الرئيسية. أولاً، يستخدمون فقط مجموعة فرعية من العلامات كأدوات (علامات مهمة على مستوى الجينوم)، والتي غالبًا ما تضعف العلاقة الحقيقية بين السمات. ثانياً، يتجاهلون وجود عامل وراثي كامن محتمل للعلاقة بين التعرض والنتيجة (على سبيل المثال، مؤشر كتلة الجسم، أو التحصيل العلمي، أو مستوى النشاط البدني في العمل، أو الحرمان المادي).

يستخدم LHC-MR أيضًا إحصائيات ملخص GWAS 36، ولكن الأهم من ذلك، أن هذه الطريقة الجديدة تستخدم بشكل مناسب العلامات الجينية على مستوى الجينوم لتقدير التأثيرات السببية ثنائية الاتجاه، والوراثة المباشرة، وتأثيرات الإرباك مع مراعاة تداخل العينة. يمكن النظر إلى LHC-MR على أنه امتداد لانحدار درجة اختلال الارتباط (LDSC) 57، المصمم لتقدير وراثة السمات، حيث أنه يصمم جميع تأثيرات العلامات الجينية على أنها عشوائية، ولكنه بالإضافة إلى ذلك يقدر التأثيرات السببية ثنائية الاتجاه، بالإضافة إلى المعلمات الأخرى. يقوم LHC-MR بتوسيع MR القياسي المكون من عينتين من خلال نمذجة الإرباك الوراثي الكامن (غير المقاس) الذي يؤثر على سمات التعرض والنتائج. يسمح هذا لـ LHC-MR بالتمييز بين تعدد الأشكال على أساس ارتباطها بزوج من السمات وتمييز الإرباك الموروث الذي يؤدي إلى الارتباط الوراثي من السببية الفعلية. وبالتالي، يتم تقدير التأثير السببي ثنائي الاتجاه غير المتحيز بين هاتين السمتين في وقت واحد جنبًا إلى جنب مع تأثير الإرباك على كل سمة (الشكل 2 أ، ب). إن إطار LHC-MR، بمساراته المتعددة التي يمكن أن تؤثر من خلالها تعدد الأشكال SNPs على السمات، بالإضافة إلى سماحه للتأثيرات الفارغة، يجعل LHC-MR أكثر دقة في تقدير التأثيرات السببية مقارنة بطرق MR القياسية (على سبيل المثال، MR egger، الوسيط الموزون ، التباين العكسي المرجح، الوضع البسيط، والوضع المرجح).

دالة الاحتمالية لـ LHC-MR، المستمدة من مزيج من المسارات المختلفة التي يمكن من خلالها أن يكون لـ SNPs على مستوى الجينوم تأثير (تعمل إما على التعرض، أو النتيجة، أو الإرباك، أو مجموعات من هذه الثلاثة)، هي ثم تم تحسينها نظرًا لقيم البداية العشوائية للمعلمات التي يمكنها تقديرها. يؤدي تحسين دالة الاحتمالية بعد ذلك إلى الحصول على الحد الأقصى لقيمة تقدير الاحتمالية (MLE) لمجموعة من المعلمات المقدرة، بما في ذلك التأثير السببي ثنائي الاتجاه بين التعرض والنتيجة بالإضافة إلى قوة تأثير الإرباك على كل من هاتين السمتين. تم الحصول على الأخطاء القياسية لكل من المعلمات المقدرة باستخدام LHC-MR من خلال تنفيذ إجراء السكين حيث يتم تقسيم تأثيرات SNP إلى كتل، ويتم حساب MLE مرة أخرى بطريقة ترك كتلة واحدة. يمكن بعد ذلك حساب تباين التقديرات من نتائج تحسينات MLE المختلفة. علاوة على ذلك، فإن التقديرات السببية التي تم الحصول عليها من LHC-MR تقع على مقياس فرق نتائج الانحراف المعياري (SD) عند تغير التعرض بمقدار 1 SD بسبب استخدام إحصائيات ملخصة موحدة للصفتين.

تم إجراء تحليل الحساسية الذي تم فيه تعديل النموذج بشكل أكبر لمستوى النشاط البدني الأساسي المبلغ عنه ذاتيًا في العمل أو المشي أو الوقوف في العمل ومؤشر تاونسند للحرمان.

متوسط ​​النشاط البدني والأداء المعرفي العام.

لم يُظهر LHC-MR المطبق على الإحصائيات الموجزة التي تنتمي إلى النموذج 1 أي دليل على وجود تأثير سببي محتمل لمتوسط ​​النشاط البدني على الأداء المعرفي (b=0.245, CI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (الجدول 1، الشكل 3) ولا يوجد دليل على العكس التأثير السببي (b=−0.145, CI95%.=[−0.26,−0.03], P=0.013 [ =0.008]). وبالمثل، فإن طرق الرنين المغناطيسي القياسية مثل IVW وMR Egger والوسيط الموزون والوضع البسيط والوضع الموزون أسفرت عن تقديرات سببية غير مهمة في أي من الاتجاهين (الجدول 2)، وذلك باستخدام 129 شكلًا من أشكال النوكليوتيدات الفردية المهمة على مستوى الجينوم (SNPs) كأدوات لـ الأداء المعرفي و6 SNPs لمتوسط ​​التسارع.

النشاط البدني المعتدل والأداء المعرفي العام.

أظهر LHC-MR المطبق على جزء التسارع المقابل للنشاط البدني المعتدل تأثيرًا سببيًا إيجابيًا محتملاً للنشاط البدني المعتدل على الأداء الإدراكي الأكبر (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17، 0.47]، P =2.89e− 05) (الجدول 1، الشكل 3). لم نعثر على أي دليل على وجود تأثير سببي عكسي (b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23} .078 [ =0.008]). كما وجد مع متوسط ​​النشاط البدني، لم يكن هناك دليل على وجود إرباك وراثي. أسفرت طرق MR القياسية عن تقديرات سببية غير مهمة في كلا الاتجاهين (الجدول 2).

النشاط البدني القوي والأداء المعرفي العام.

أظهر LHC-MR المطبق على جزء التسارع المقابل للنشاط البدني القوي على الأداء المعرفي تأثيرًا سببيًا إيجابيًا محتملاً للنشاط البدني القوي على الأداء الإدراكي الأكبر (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06،0.37]، P=0.007) (الجدول 1، الشكل 3). لم نعثر على أي دليل على وجود تأثير سببي عكسي (b=−0.031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). كما وجد مع النشاط البدني المتوسط ​​والمعتدل، لم يكن هناك دليل على وجود إرباك وراثي. تجدر الإشارة إلى أن معامل هذا التأثير السببي كان أضعف نوعيًا من معامل التأثير السببي للنشاط البدني المعتدل على الأداء المعرفي (b=0.22 مقابل b=0.32). أسفرت طرق MR القياسية عن تقديرات سببية غير مهمة في كلا الاتجاهين (الجدول 2).

تحليلات الحساسية.

لقد اختبرنا نموذجًا آخر حيث تم إجراء تعديل إضافي للمستوى الأساسي المبلغ عنه ذاتيًا للنشاط البدني في العمل، والمشي أو الوقوف في العمل، ومؤشر الحرمان تاونسند. أظهر LHC-MR المطبق على الإحصائيات الموجزة الناشئة من هذا النموذج الثاني نتائج متسقة مع نتائج النموذج الأول (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 وb=−0.090, CI95% =[−0.23 ،0.05]، P =0.200، على التوالي). لم يظهر كلا النموذجين أي دليل على وجود إرباك وراثي. ونظرا لتشابه النتائج بين هذه النماذج، لم نقم بإجراء هذا النموذج الثاني على النشاط البدني المعتدل والقوي.

مناقشة

النتائج الرئيسية.

استخدمت هذه الدراسة طريقة مستنيرة وراثيا توفر دليلا على العلاقات السببية المفترضة للتحقيق في الارتباطات ثنائية الاتجاه بين النشاط البدني القائم على مقياس التسارع والأداء المعرفي العام. وبالاعتماد على نظام GWAS واسع النطاق، وجدنا أدلة على تأثيرات سببية محتملة، مما يشير إلى أن المستويات الأعلى من النشاط البدني المعتدل والقوي تؤدي إلى زيادة الأداء المعرفي. وفي الاتجاه المعاكس، لم نلاحظ وجود دليل على وجود تأثير سببي للأداء المعرفي على النشاط البدني. ومن ثم، تشير دراستنا إلى وجود تأثير إيجابي للنشاط البدني المعتدل والقوي على الأداء المعرفي، ولكنها لا تقدم دليلاً على أن زيادة الأداء المعرفي يعزز المشاركة في المزيد من النشاط البدني.

المقارنة مع الدراسات السابقة

أظهرت المراجعات السابقة والتحليلات التلوية للدراسات الرصدية تأثيرًا مفيدًا للنشاط البدني على الأداء المعرفي 6،9،10،27. ومع ذلك، فإن الأدلة الناشئة عن دراسات التدخل كانت غير حاسمة 11،12،14-16،58. لقد قيل أن هذه التناقضات قد تعزى في المقام الأول إلى الأدوات الخاصة بالتصميم المستخدمة لتقييم النشاط البدني 14. على وجه التحديد، تعتمد العديد من الدراسات الرصدية على مقاييس النشاط البدني المبلغ عنها ذاتيًا، في حين تعتمد دراسات التدخل غالبًا على النشاط البدني المُقاس بمقياس التسارع. ، أو اطلب من الأشخاص ممارسة الرياضة في ظل ظروف خاضعة للمراقبة. بمعنى آخر، ربما ظهرت أدلة على وجود تأثير إيجابي للنشاط البدني على الأداء المعرفي في الدراسات الرصدية بسبب طبيعة التدابير التي تم الإبلاغ عنها ذاتيًا والتي تستخدمها عادةً. ومع ذلك، في دراستنا، تعتمد النتائج على النشاط البدني المُقيَّم بمقياس التسارع، وبالتالي نستبعد هذا التفسير جزئيًا. ولذلك، فإن النتائج التي توصلنا إليها تدعم كذلك الأدبيات التي أظهرت الدور الوقائي للنشاط البدني على الأداء المعرفي ووسعته من خلال القيام بذلك باستخدام مقياس يعتمد على مقياس التسارع.

تجدر الإشارة إلى أن النتائج التي تم الحصول عليها من LHC-MR تختلف عن تلك التي تم الحصول عليها باستخدام طرق MR القياسية. يمكن لثلاثة اختلافات رئيسية على الأقل في الطرق تفسير هذا الاختلاف: 1) يستخدم MR القياسي علامات مهمة على مستوى الجينوم فقط، 2) يكون MR القياسي متحيزًا في حالة تداخل العينة (كما هو الحال في هذه الدراسة) وبالتالي قد يكون تقديرهم يكون متحيزًا نحو الارتباط الرصدي، و3) يصمم LHC-MR بشكل صريح تعدد الأشكال المرتبط، على عكس MR القياسي. وبناءً على ذلك، من المتوقع أن تكون النتائج التي تم الحصول عليها من LHC-MR أكثر قوة من تلك التي تم الحصول عليها من MR القياسي. نظرًا لعدم تمكن LHC-MR من العثور على دليل على وجود مُربك وراثي، فإن تعدد النمط الظاهري المترابط أقل احتمالًا، أو قد يكون هناك العديد من المُربكات ذات التأثيرات المعاكسة التي تلغي بعضها البعض. تسلط هذه النتيجة الضوء على أن السبب الرئيسي للاختلاف بين طرق LHC-MR وطرق MR الكلاسيكية هو القوة الإحصائية. لاختبار التأثير السببي العكسي (الإدراك على النشاط البدني)، كان لدينا العديد من الأدوات المتاحة، مما يضمن أن جميع طرق الرنين المغناطيسي كانت تعمل بشكل جيد وتؤدي إلى نفس النتيجة (التأثير الفارغ). يعتمد التأثير الأمامي (النشاط البدني على الإدراك) على عدد قليل فقط من الأدوات (الضعيفة)، مما يجعل أساليب الرنين المغناطيسي الكلاسيكية ضعيفة بشكل ملحوظ. هذا هو الموقف الذي تكون فيه أساليب مثل LHC-MR، التي تستفيد من العلامات الجينية على مستوى الجينوم، ضرورية لتسهيل الاكتشاف. من المهم الإشارة إلى أنه على الرغم من اختلاف الاستنتاجات الإحصائية من الطرق الكلاسيكية وطرق LHC-MR، فإن تقديرات تأثيرها لا تختلف بشكل كبير، مما يشير إلى عدم وجود تباين في النتائج، ولكن لديهم دقة مختلفة. أخيرًا، نحن نقر بأن افتراضات LHC-MR قد يتم انتهاكها وبالتالي يجب النظر إلى النتائج بحذر. ومع ذلك، في حين أن افتراضات LHC-MR قد لا تصمد، فمن المعروف أن افتراضات الطرق الخمس الأخرى لا تصمد بسبب عدم كفاية الأدوات المهمة على مستوى الجينوم.

على حد علمنا، دراستنا هي الأولى التي تبحث في العلاقة السببية المحتملة بين النشاط البدني والأداء المعرفي باستخدام طريقة مستنيرة وراثيا. نحن على علم بدراستين أخريين فقط غير وراثيتين درستا الارتباطات ثنائية الاتجاه المحتملة بين النشاط البدني والأداء المعرفي 1،13. وعلى النقيض من الدراسة الحالية، لاحظت هاتان الدراستان وجود تأثير إيجابي للأداء المعرفي على النشاط البدني. هناك عاملان على الأقل يمكن أن يفسرا الاختلافات في النتائج الملاحظة. أولاً، تعتمد كلتا الدراستين على تقييم طولي للصفتين، في حين يعتمد نهجنا على تقنية الاستدلال السببي المجهزة وراثيا (LHC-MR). ثانيًا، تعتمد هذه الدراسات على النشاط البدني المبلغ عنه ذاتيًا بدلاً من النشاط البدني المُقاس بمقياس التسارع، والذي قد لا يعكس بدقة المستوى الموضوعي للنشاط البدني.

تسلط نتائجنا التي تم الحصول عليها من خلال التحليلات المستنيرة وراثيا (LHC-MR) التي تم تحسينها مؤخرا الضوء على الدور الحاسم المحتمل للنشاط البدني، وخاصة الشدة المعتدلة والقوية، على الأداء المعرفي. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن التأثير المقدر للنشاط البدني المعتدل على الأداء المعرفي كان أقوى بنحو 1.5 مرة من تأثير النشاط البدني القوي. على حد علمنا، هذه الدراسة هي الأولى التي تقوم بتقييم ومقارنة العلاقات السببية للنشاط البدني المعتدل والقوي مع الأداء المعرفي باستخدام طريقة مستنيرة وراثيا تعتمد على مجموعات بيانات واسعة النطاق. على الرغم من أن هناك حاجة إلى أدلة إضافية، تؤكد هذه الدراسة أهمية دراسة مدى تأثير شدة النشاط البدني على التأثيرات الملحوظة على الأداء المعرفي 43.

كشفت طريقة LHC-MR عن علاقتين سببيتين متسقتين مع بعضهما البعض. والأهم من ذلك أن هذه النتائج تتفق مع العمل النظري والتجريبي الذي يشرح الآليات الكامنة وراء الارتباط بين النشاط البدني والأداء المعرفي. لم تظهر النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام كل من LHC وطرق الرنين المغناطيسي القياسية أي دليل على تأثير النشاط البدني المتوسط ​​على الأداء المعرفي. من المحتمل أن يتم تفسير هذا الشعور من خلال الأنشطة البدنية ذات الكثافة المنخفضة (على سبيل المثال،<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

يمكن تفسير غياب الأدلة على وجود تأثير سببي عكسي للأداء المعرفي على النشاط البدني جزئيًا من خلال انخفاض قوة هذا التحليل نظرًا لصغر حجم عينة GWAS للنشاط البدني (n=91,084) مقارنة بـ حجم عينة GWAS للأداء المعرفي (ن =257،841). يتناقض غياب الأدلة هذا مع الدراسات الأخرى التي تقول إن الأداء المعرفي أمر بالغ الأهمية لدعم المشاركة في النشاط البدني 20،29،30. ويمكن تفسير هذا الاختلاف بطريقتين على الأقل. أولاً، اعتمدت الدراسات السابقة التي تناولت التأثير الإيجابي للوظائف المعرفية على النشاط البدني على النشاط البدني المبلغ عنه ذاتيًا، والذي يمكن أن يؤدي إلى تحيز الارتباطات المرصودة 1،17،20. ثانيًا، اعتمدت دراستنا على الأداء المعرفي العام، في حين تسلط النتائج السابقة الضوء على الأهمية المحددة لموارد التثبيط التي قد تكون مطلوبة لمواجهة الاتجاه التلقائي لتقليل الجهد 20،29-31،59،60. ولذلك، ينبغي للدراسات المستقبلية التحقيق في العلاقات المحددة بين تثبيط الحركة والنشاط البدني عندما تتوفر مثل هذه البيانات.

نقاط القوة والضعف

ومن بين نقاط القوة في الدراسة الحالية استخدام مجموعات البيانات واسعة النطاق، والاعتماد على الأدوات المستمدة من التدابير الموضوعية للنشاط البدني، وتطبيق طريقة قوية مستنيرة وراثيا يمكنها تقدير الآثار السببية. ومع ذلك، فإن هذه الدراسة لديها العديد من الميزات التي تحد من الاستنتاجات التي يمكن استخلاصها. أولاً، يمتد قياس الأداء المعرفي إلى مجالات أداء متعددة، مما قلل من خصوصية الأداء المعرفي الذي تم تقييمه. هذه الميزة تحد من قدرتنا على تقييم الآثار السببية المفترضة بين الأداء المعرفي المحدد، مثل تثبيط الحركة، والنشاط البدني. ثانيًا، تم تصميم تحليل الرنين المغناطيسي لتوضيح تأثير التعرض مدى الحياة على نتيجة مدى الحياة (باستثناء الحالات الخاصة عندما يكون للعوامل الوراثية تأثيرات تعتمد على الوقت)، وبالتالي فهو غير مناسب لاستكشاف الجوانب الزمنية لهذه العلاقات السببية. ثالثًا، 2-تتطلب طرق MR النموذجية أن تكون تأثيرات SNP على التعريض متجانسة بين العينتين. وهنا، ولأن العينتين لدينا تختلفان في العمر، فإننا نعتمد على افتراض أن هذه التأثيرات الجينية لا تتغير باختلاف العمر. غالبًا ما يتبين أن هذا الافتراض صحيح، على الرغم من وجود استثناءات نادرة 61. لذلك لا يزال من الممكن أن تختلف المتغيرات الجينية المرتبطة بالنشاط البدني والوظيفة المعرفية عبر دورة الحياة. على سبيل المثال، قد تختلف المتغيرات الجينية المتعلقة بالتطور المعرفي والصيانة والتدهور بشدة. وبالمثل، فإن التباين الوراثي الذي يتنبأ بالمشاركة في النشاط البدني في بداية الحياة قد يختلف عن تلك التي تتنبأ بالمشاركة في مرحلة البلوغ أو في أواخر العمر. وفقًا لذلك، نظرًا لأن النطاق العمري بين العينة ليس متكافئًا (40 إلى 60 عامًا في البنك الحيوي في المملكة المتحدة مقابل 8 إلى 96 عامًا في اتحاد COGENT)، والأهم من ذلك، نظرًا لأن النشاط البدني تم تقييمه فقط في البنك الحيوي في المملكة المتحدة الذي يوفر في أضيق نطاق عمري، فإن الاختلافات المحتملة في المتغيرات الجينية اعتمادًا على عمر الفرد قد تكون متحيزة للنتائج الحالية. إن اختبار مدى تأثير العمر على المتغيرات الجينية المرتبطة بالنشاط البدني وسمات الأداء المعرفي أمر له ما يبرره في الدراسات المستقبلية. رابعًا، يمكن أن يكون LHC-MR محدودًا بسبب انخفاض وراثة السمات، مما قد يتسبب في تقديرات ثنائية النسق/غير موثوقة. خامسًا، يفترض LHC-MR وجود مُربك واحد (أو عدة عوامل ذات تأثيرات مماثلة)، ولكن يوجد قيود عند وجود مُربكات متعددة مع اتجاهات تأثير متشابهة ولكن متعارضة على السمات محل الاهتمام، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل الاكتشاف الخاطئ. سادسا، على الرغم من أن المعاملات المقدرة بـ LHC-MR لم تختلف إحصائيا عن المعاملات المقدرة بـ MR الكلاسيكي، فمن المهم الاعتراف بأنه لم يتمكن أي MR كلاسيكي من إيجاد ارتباط كبير بين النشاط البدني والوظيفة المعرفية. وبناء على ذلك، حتى لو كان بوسعنا أن نكون واثقين إلى حد ما في التقدير الذي توفره الأساليب المطورة حديثا، فإنه يبدو من المعقول أكثر اعتبار أن النتائج الحالية مؤقتة وتحتاج إلى تكرارها. أخيرًا، تجدر الإشارة إلى أن الأدوات الجينية تم تطويرها على مجموعة من السكان البيض من أصل أوروبي في المقام الأول، مما يحد من إمكانية تعميم النتائج.
الاستنتاج والآثار السياسية

توفر النتائج التي توصلنا إليها دعمًا أوليًا لعلاقة أحادية الاتجاه حيث تؤدي المستويات الأعلى من النشاط البدني المعتدل والقوي إلى تحسين الأداء المعرفي. تؤكد هذه النتائج على الدور الأساسي للنشاط البدني المعتدل والقوي في الحفاظ على الأداء المعرفي العام أو تحسينه. ولذلك، فإن السياسات والتدخلات الصحية التي تعزز النشاط البدني المعتدل والقوي تكون ذات صلة بتحسين الأداء المعرفي أو تأخير تراجعه.

توافر البيانات

مجموعات البيانات المستخدمة للتحليل متاحة بشكل مفتوح من نتائج Neale Lab GWAS على http://www.nealelab. is/uk-biobank ومن تنزيلات اتحاد رابطة العلوم الوراثية الاجتماعية على https://www.thess gac.org/data. تتوفر فقط مجموعة بيانات GWAS الجديدة التي تم إنشاؤها لكسور النشاط البدني بإذن من البنك الحيوي في المملكة المتحدة.

مراجع

1. شيفال، ب. وآخرون. العلاقة بين انخفاض الموارد المعرفية والنشاط البدني. الصحة النفسية. 39، 519-528 (2020).

2. شيفال، ب. وآخرون. تأثير الظروف الاجتماعية والاقتصادية في مرحلة مبكرة وحياة البالغين على الخمول البدني. ميد. الخيال العلمي. التمارين الرياضية. 50، 476-485 (2018).

3. DiPietro، L. النشاط البدني في الشيخوخة: التغيرات في الأنماط وعلاقتها بالصحة والوظيفة. جي جيرونتول. بيول. الخيال العلمي. ميد. الخيال العلمي. 56، 13-22 (2001).

4. ليفي، ر. التدهور المعرفي المرتبط بالشيخوخة. كثافة العمليات. طبيب نفسي. 6، 63-68 (1994).

5. سيباستياني، P. وآخرون. أنماط الشيخوخة المعرفية متعددة المجالات لدى المشاركين في دراسة الأسرة طويلة العمر. علم الأرض 42، 1335-1350 (2020).

6. بومغارت، م. وآخرون. ملخص الأدلة على عوامل الخطر القابلة للتعديل للتدهور المعرفي والخرف: منظور قائم على السكان. مرض الزهايمر. 11، 718-726 (2015).

7. Blondell، SJ، Hammersley-Mather، R. & Veerman، JL هل يمنع النشاط البدني التدهور المعرفي والخرف؟: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للدراسات الطولية. بي إم سي للصحة العامة 14، 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. النشاط البدني والمسارات في الوظيفة المعرفية: دراسة طولية باللغة الإنجليزية للشيخوخة. جيه وبائيمول. صحة المجتمع 72، 477-483 (2018).

9. مورغان، ع وآخرون. النشاط البدني في منتصف العمر والخرف في وقت لاحق من الحياة: نتائج من مجموعة محتملة من الرجال في كيرفيلي، جنوب ويلز والتحليل التلوي. J. مرض الزهايمر. 31، 569-580 (2012).

10. سوف، F. وآخرون. النشاط البدني وخطر التدهور المعرفي: التحليل التلوي للدراسات المستقبلية. جيه متدرب. ميد. 269، 107-117 (2011).

11. Angevaren، M.، Aufdemkampe، G.، Verhaar، H.، Aleman، A. & Vanhees، L. النشاط البدني وتعزيز اللياقة البدنية لتحسين الوظيفة الإدراكية لدى كبار السن دون ضعف إدراكي معروف. نظام قاعدة بيانات كوكرين. القس 3، CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF تأثيرات اللياقة على الوظيفة الإدراكية لدى كبار السن: دراسة تحليلية تلوية. نفسي. الخيال العلمي. 14، 125-130 (2003).

13. Daly، M.، McMinn، D. & Allan، JL علاقة ثنائية الاتجاه بين النشاط البدني والوظيفة التنفيذية لدى كبار السن. أمام. همم. علم الأعصاب. 8، 1044 (2015).

14. سابيا، س. وآخرون. النشاط البدني، والتدهور المعرفي، وخطر الإصابة بالخرف: 28-متابعة لمدة عام لدراسة أترابية Whitehall II. بريت. ميد. ج.357، j2709 (2017).

15. سنودن، م. وآخرون. تأثير التمرين على الأداء المعرفي لدى كبار السن الذين يعيشون في المجتمع: مراجعة تجارب التدخل والتوصيات الخاصة بممارسات وأبحاث الصحة العامة. ج. صباحا. جيرياتر. شركة نفط الجنوب. 59، 704-716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com